專利名稱：蒽醌多吡啶配體及釕-蒽醌配合物的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在乏氧細(xì)胞的抗癌藥物和熒光成像探針?lè)矫娴膽?yīng)用，具體涉及一類新的蒽醌配體及蒽醌釕配合物的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
實(shí)體瘤乏氧一直是困擾醫(yī)學(xué)家的一個(gè)難題。因?yàn)榘┙M織中的缺氧細(xì)胞會(huì)抗拒放療和化療從而導(dǎo)致治療失敗。針對(duì)缺氧腫瘤細(xì)胞這一特點(diǎn)發(fā)展了很多方法來(lái)實(shí)現(xiàn)特異性殺傷，其中生物還原劑類藥物就是一類能夠利用細(xì)胞內(nèi)氧環(huán)境來(lái)特異殺傷缺氧腫瘤細(xì)胞的藥物。這類藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)還原活化以后能夠產(chǎn)生活性氧基團(tuán)或烷化基團(tuán)，進(jìn)而對(duì)胞內(nèi)生物大分子如DNA和蛋白質(zhì)產(chǎn)生損傷，從而殺傷癌細(xì)胞，其中具有醌類結(jié)構(gòu)的藥物是目前國(guó)際上，尤其在美國(guó)應(yīng)用最多的一類抗癌藥物CW. Cancer Ther. 2006, 5, 962-968; Cancercell 2004, 6, 33-37)。醌類化合物經(jīng)一電子還原生成半醌陰離子或二電子還原形成氫醌 陰離子片段。這些陰離子可使DNA氧化斷裂，殺死腫瘤細(xì)胞{CancerTreat Rev. 2004,30, 437-449)。如天然產(chǎn)物絲裂霉素C、喹啉醌、鏈黑菌素及蒽醌和阿霉素等都是當(dāng)前在臨床使用的抗腫瘤藥物，部分含天然產(chǎn)物的醌結(jié)構(gòu)的化合物如吲哚醌E09、蒽醌AQ4N及苯醌RH-l(fe/7cer research 2000, 60, 6384-6390)在體內(nèi)和體外腫瘤細(xì)胞中都表現(xiàn)出高的細(xì)胞毒活性，這些化合物目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。因此，研究合成以腫瘤乏氧為作用靶點(diǎn)的藥物具有非常大的價(jià)值意義。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)金屬配合物具有以下優(yōu)良的優(yōu)點(diǎn)U Am. Chem. Soc. 2004, 126,14129-14135):一方面，與有機(jī)化合物相比，金屬配離子本身帶電荷，可增加化合物的溶解性，從某種程度上講進(jìn)入腫瘤體內(nèi)更加容易。另一方面，憑借著其優(yōu)良的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，用于熒光成像方面具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，釕多吡啶配合物在細(xì)胞熒光成像方面得到廣泛的研究。部分釕多吡啶配合物在水溶液中沒(méi)有熒光，但進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，熒光大大增強(qiáng)，具有明顯的熒光染料作用。這種具有熒光染料作用的釕配合物具有背景熒光低、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、水溶性強(qiáng)、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，可直接用于細(xì)胞染料的研究(J.1norg. Biochem. 2010，104,217-220)。釕蒽醌類化合物是一類新型的生物還原型乏氧細(xì)胞抗癌藥物和特異性熒光探針，首先蒽醌在體內(nèi)還原產(chǎn)物對(duì)乏氧細(xì)胞具有殺傷力，對(duì)乏氧細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。其次，在體外水溶液中是不發(fā)射熒光，但進(jìn)入乏氧細(xì)胞(1% O2)體內(nèi)作用后，蒽醌被細(xì)胞內(nèi)還原酶還原，熒光大大增強(qiáng)，具有明顯的靶向乏氧細(xì)胞熒光成像作用。本專利介紹了具有良好還原性能的蒽醌配體的釕多吡啶配合物對(duì)乏氧細(xì)胞生長(zhǎng)具有很好的抑制活性，并且在乏氧細(xì)胞體內(nèi)經(jīng)還原產(chǎn)生明顯的熒光，具有良好的靶向厭氧細(xì)胞熒光成像作用。是一種具有價(jià)值意義的以腫瘤乏氧為作用靶點(diǎn)的藥物和熒光探針。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于以下幾項(xiàng)提供一類蒽醌配體及蒽醌釕多吡啶配合物，以及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的
發(fā)明提供了一種蒽醌多吡啶配體，其特征在于結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.蒽醌多吡啶配體，其特征在于結(jié)構(gòu)式如式I所示
2.如權(quán)利要求1所述的蒽醌多吡啶配體的制備方法，其特征在于由1，10-鄰菲羅啉二酮、2-甲醛基-9，10-蒽醌、苯胺類化合物和醋酸銨反應(yīng)制得；所述的苯胺類化合物為苯胺、對(duì)甲基苯胺或?qū)κ宥』桨贰?br> 3.如權(quán)利要求2所述的蒽醌多吡啶配體的制備方法，其特征在于 當(dāng)R=H時(shí)取1，10-鄰菲羅啉二酮，2-甲醛基-9，10-蒽醌，苯胺，醋酸銨于冰醋酸加熱回流反應(yīng)，獲得的混合物為黃色澄清液，冷卻至室溫；將反應(yīng)混合物倒入盛有甲醇溶液中，產(chǎn)生黃色沉淀，過(guò)濾得到蒽醌多吡啶配； R=CH3時(shí)取1，10-鄰菲羅啉二酮，2-甲醛基-9，10-蒽醌，對(duì)甲基苯胺，醋酸銨于冰醋酸加熱回流反應(yīng)，獲得的混合物為亮黃色澄清液，冷卻至室溫；將反應(yīng)混合物倒入盛有甲醇溶液中，產(chǎn)生橙黃色沉淀，過(guò)濾得到蒽醌多吡啶配； 當(dāng)R=C(CH3)3時(shí)取1，10-鄰菲羅啉二酮，2-甲醛基-9，10-蒽醌，對(duì)叔丁基苯胺，醋酸銨于冰醋酸加熱回流反應(yīng)，獲得的混合物為深黃色澄清液，冷卻至室溫；將反應(yīng)混合物倒入盛有甲醇溶液中，產(chǎn)生橙黃色沉淀，過(guò)濾得蒽醌多吡啶配。
4.如權(quán)利要求3所述的蒽醌多吡啶配體的制備方法，其特征在于所述的加熱回流反應(yīng)時(shí)間為20-24 h0
5.蒽醌釕多吡啶配合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如式II所示
6.如權(quán)利要求5所述的蒽醌釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于由cis-[Ru(bpy)2C12] · 2H20和如權(quán)利要求1所述的蒽醌多卩比唳配體反應(yīng)制得。
7.如權(quán)利要求5所述的蒽醌釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于取cis-[Ru(bpy)2Cl2] · 2H20和權(quán)利要求1所述的蒽醌多吡啶配體，于乙二醇反應(yīng)，氬氣保護(hù)，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入飽和NaClO4水溶液，析出紅色固體。
8.如權(quán)利要求7所述的蒽醌釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于析出的紅色固體進(jìn)一步抽濾干燥得到粗產(chǎn)品，再經(jīng)過(guò)氧化鋁柱色譜分離提純，用甲苯/乙腈混合溶液洗脫，洗脫液真空旋干，得到蒽醌釕多吡啶配合物；所述的回流反應(yīng)為6-8h，所述的混合溶液為V(甲苯)V(乙腈)=1:2。
9.權(quán)利要求6所述蒽醌釕多吡啶配合物在乏氧細(xì)胞殺傷和乏氧細(xì)胞熒光成像中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明介紹了蒽醌多吡啶配體合成及蒽醌釕多吡啶配合物的合成方法與運(yùn)用，發(fā)現(xiàn)蒽醌釕多吡啶配合物對(duì)乏氧細(xì)胞生長(zhǎng)具有很好的抑制活性，并且在乏氧細(xì)胞體內(nèi)經(jīng)還原產(chǎn)生明顯的熒光，因此，這類化合物是一類新型的生物還原型乏氧細(xì)胞抗癌藥物和特異性熒光探針，是一類具有應(yīng)用價(jià)值的以腫瘤乏氧為作用靶點(diǎn)的藥物和熒光探針。
文檔編號(hào)A61K49/00GK103012401SQ20121047799
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月22日
發(fā)明者巢暉, 張平玉, 計(jì)亮年 申請(qǐng)人:中山大學(xué)