專利名稱：三氮唑苯胺類化合物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一類新型酪氨酸激酶抑制劑三氮唑苯胺類化合物的制備方法和在制備治療腫瘤藥物中的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查顯示，惡性腫瘤已經(jīng)成為我國(guó)無論是城市還是農(nóng)村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐漸上升，隨之惡性腫瘤的治療已經(jīng)成為熱議話題。近50多年來，世界各國(guó)特別是工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80-85%。在多種抗腫瘤藥物中，酪氨酸激酶抑制劑是發(fā)展比較迅速的抗腫瘤藥物之一。人類表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一類具有酪氨酸激酶活性的受體家族，EGFR家族受體抑制齊U，是治療NSCLC的通路抑制劑之一。針對(duì)EGFR受體的靶向藥物，逐漸成為治療NSCLC的熱點(diǎn)。藥物通過與EGFR結(jié)合形成輕微可逆的無活性結(jié)構(gòu)，抑制兩個(gè)受體的酪氨酸激酶磷酸化(雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制作用)，從而阻斷了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，從而抑制細(xì)胞分化、增值、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。當(dāng)前已經(jīng)有西妥昔單抗、帕尼單抗、埃洛替尼、卡拉替尼、吉非替尼、PKI16等數(shù)個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)上市。與傳統(tǒng)藥物相比，這類藥物能夠有更好的選擇性，副作用小。但是這些藥物也相應(yīng)都存在一些缺點(diǎn)，如西妥昔單抗有引起肌痛、關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞減少等毒性；吉非替尼除了有皮疹嘔吐等毒副作用外，其對(duì)患者人群有選擇性，對(duì)吸煙的女性和老年人比較有效；PKI16使可逆性轉(zhuǎn)氨酶上升、皮疹等。因此，在治療NSCLC方面還需開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎，活性強(qiáng)，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型的酪氨酸激酶抑制劑2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物其制備方法及其應(yīng)用。在本發(fā)明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各種光學(xué)異構(gòu)體，各種晶型，藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，水合物或溶劑合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作為主要活性成分的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，具有通式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R1選自:甲氧乙氧基，R2選自:甲氧乙氧基，R3選自:3_乙炔基苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R1選自:甲氧乙氧基，R2選自:二甲基氨基甲氧基，R3選自:3_氟苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R1選自:甲氧乙氧基，R2選自:二甲氧基氨基甲氧基，R3選自:3-乙炔基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R1選自:甲氧乙氧基，R2選自:甲氧乙氧基，R3選自:甲氧基苯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物為通式(I)的甲磺酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽或鹽酸鹽。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物或溶劑合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備酪氨酸激酶抑制劑，或者用于制備抑制酪氨酸激酶活性的藥物或用于制備治療、預(yù)防以及緩解與酪氨酸激酶活性過高相關(guān)的疾病的藥物。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的與酪氨酸激酶活性過高相關(guān)的疾病選自腫瘤。
10.一種體外非治療性的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟:將所述的腫瘤細(xì)胞與權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物 的接觸，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物的制備和用途，具體地提供了2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，具有下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，該類化合物是很好的酪氨酸酶抑制劑，能夠很好的抑制肺癌細(xì)胞A549、H358、PC9、HT-29的存活和生長(zhǎng)。R1選自H，C1-4烷氧基；R2選自下列結(jié)構(gòu)單元R3選自下列結(jié)構(gòu)
文檔編號(hào)A61K31/4192GK103172579SQ20111043073
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者饒子和, 陳悅, 楊誠(chéng), 白翠改, 張偉, 潘成文, 孟凡菲, 王頌 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院