專利名稱：硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物、其制備及應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可抑制白血病、卵巢癌和肝癌的衍生物，具體涉及一種硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，以及其制備和應用。
背景技術：
在各類疾病中，癌癥對人類生命的威脅最大，是導致病人死亡的頭號殺手。在各類癌癥中，白血病、卵巢癌及肝癌是發(fā)病率很高的三大常見惡性腫瘤，因此，設計研發(fā)能夠有效地抑制白血病、卵巢癌及肝癌細胞增殖，使其迅速凋亡的藥物非常有意義。白血病是當今世界上死亡率最高的疾病之一，對人類的健康造成了嚴重的威害， 我國白血病的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。慢性白血病，是臨床上起病及發(fā)展相對緩慢的白血病，分為慢性髓細胞性白血病和慢性淋巴細胞白血病。慢性髓細胞性白血病，簡稱慢粒(Chronic Myelognous Leukemia，CML)，慢性髓細胞性白血病中的細胞系K562，因為其自身凋亡的抵抗力比其他細胞系強，因此在白血病的治療過程中，抑制K562細胞的增殖是非常重要的手段。由于現(xiàn)有技術沒有理想的高效抑制K562細胞增殖的藥物，慢性髓細胞性白血病難以治愈。因此發(fā)明一種具有高效抑制白血病K562細胞增殖活性的新藥先導化合物是十分必要的。卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計，卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。卵巢癌嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命。卵巢癌H0-8910 細胞系其自身抵抗凋亡的能力在卵巢癌的所有細胞系中是比較強的，能否有效抑制卵巢癌 H0-8910細胞增殖是現(xiàn)代醫(yī)藥學領域衡量卵巢癌治療效果的重要標志，為此尋找出能有效抑制卵巢癌H0-8910細胞增殖活性的藥物已成為藥物創(chuàng)制和研發(fā)領域中研究的熱點之一。原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，雖然全球的肝癌發(fā)病率在各種腫瘤中位列第8位，其死亡率卻排在第4位。我國由于HBV肝炎和相關肝炎后肝硬化病人眾多， 致使肝癌的發(fā)病率和病死率明顯高于世界平均水平，全球50%以上的肝癌發(fā)生在中國。肝癌中的細胞系SMMC-7721，其抵抗凋亡的能力比其他肝癌細胞系強，因此發(fā)明一種具有高效抑制肝癌SMMC-7721細胞增殖活性的新化合物對治愈肝癌是十分必要的。但是，尚未有可以同時有效抑制以上幾種疾病的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種可以同時抑制白血病K562、卵巢癌 H0-8910和肝癌SMMC-7721細胞增殖的化合物。本發(fā)明另一個要解決的技術問題是提供該化合物的制備方法。本發(fā)明的技術方案是式(I)所示的硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物，
權利要求
1.式(I)所示的硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物，
2.權利要求1所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)將式(a)所示取代胺與丙烯酸甲酯經(jīng)過Michael加成反應制成式(b)所示的N， N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺；
3.根據(jù)權利要求2所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于 步驟(1)所述反應中的溶劑為低級醇。
4.根據(jù)權利要求3所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于 所述低級醇為甲醇。
5.根據(jù)權利要求2所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于 步驟(2)所述醇鈉選自甲醇鈉或乙醇鈉中的一種。
6.根據(jù)權利要求2所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于 步驟(2)所述醇鈉為甲醇鈉。
7.根據(jù)權利要求2所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于 步驟(3)所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8.根據(jù)權利要求7所述硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物的制備方法，其特征在于 所述堿為8-15%質(zhì)量濃度的氫氧化鈉。
9.權利要求1所述化合物在抑制白血病K562、卵巢癌H0-8910和肝癌SMMC-7721細胞增殖活性中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種有效抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910和肝癌SMMC-7721細胞增殖的硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物以及該化合物的制備方法。該方法是將取代胺(a)與丙烯酸甲酯經(jīng)過Michael加成反應制成N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺(b)，(b)進一步在醇鈉作用下發(fā)生Dieckmann縮合和酸作用下水解脫羧得到N-取代哌啶-4-酮(d)，(d)與芳香醛進行兩分子脫水反應得到N-取代芐基-3，5-雙芐叉基-哌啶-4-酮(e)，(e)再進一步反應制得硫代四氫吡啶并二氫嘧啶酮化合物。本發(fā)明的方法簡單，效率高，制得的化合物對以上幾種疾病細胞具有顯著的抑制作用。
文檔編號A61K31/519GK102382111SQ201110261538
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月6日 優(yōu)先權日2011年9月6日
發(fā)明者丁麗, 孫傳文, 薛思佳 申請人:上海師范大學