專利名稱：一種甾體5α-還原酶抑制劑長效注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長效注射制劑及其制備方法，尤其涉及一種留體5α-還原酶抑 制劑長效注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
人體內(nèi)的5 α -還原酶有I型與II型兩種同功酶，I型酶主要分布在頭皮毛囊中， II型酶主要存在于前列腺中。5α-還原酶可促使前列腺組織內(nèi)雙氫睪酮(DHT)含量升高， 引起良性前列腺增生癥、前列腺癌、男性禿發(fā)等疾病。男性一般在40歲后開始發(fā)生增生的 病理改變，國內(nèi)有關(guān)資料統(tǒng)計，50歲男性前列腺增生發(fā)病率超過50%，到80歲時可達90%。 前列腺增生主要癥狀有排尿困難、尿頻、排尿起始遲緩、尿線無力、尿間斷或滴浙等，更甚者 還可發(fā)生急性尿潴留、充盈性尿失禁。抑制5 α還原酶的活性可抑制或減輕良性前列腺增生、前列腺癌、男性禿發(fā)等癥 狀。根據(jù)抑制劑和所結(jié)合底物的不同，留體5 α-還原酶抑制劑可分為氮雜留體藥物(例如 非那雄胺、度他雄胺)、留體烯酸類藥物(例如依立雄胺，又稱愛普列特)。5α_還原酶抑制 劑還用于心血管疾病和皮膚病的治療中。目前上市留體5 α -還原酶抑制劑主要用于良性 前列腺增生，小劑量非那雄胺長期使用可用治療男性激素性禿發(fā)。一般以4 12個月為一 個療程，通常需要服用2 3個療程，長期口服給藥，對于行動不便、每日用藥多、健忘的老 年患者、吞咽困難患者或臥床患者來說，非常不方便，容易忘服或造成用藥出錯。而且，甾體 5 α -還原酶抑制劑理化性質(zhì)特殊，在水中幾乎不溶、口服給藥存在溶出率低、溶解速率慢、 對胃腸道PH敏感、個體吸收差異大的問題。江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司于1999年上市口服愛普列特片為例，口服普通 愛普列特片的消除半衰期(Tv20)為7.5小時，因此需要每日兩次、每次一片(5mg)，長 期服用。江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司處于臨床試驗階段的愛普列特緩釋片(專利號 200610041255. 8)，每日只需服用一次，有效地減少了服藥頻次。但愛普列特的一個治療療 程為4個月，至少服用3個療程，對于行動不便、每日用藥多、健忘的老年患者、吞咽困難患 者或臥床患者來說，非常不方便。而現(xiàn)有關(guān)于愛普列特研究和專利均為片劑、滴丸、微球或控釋微丸，尚未見有甾體 5 α-還原酶抑制劑長效注射劑的專利和文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有關(guān)于愛普列特研究和專利均為片劑、滴丸、微球或控釋微丸，尚未 見有留體5 α -還原酶抑制劑長效注射劑的專利和文獻報道的不足，提供一種數(shù)周或數(shù)月 仍保持有效血藥濃度的留體5 α -還原酶抑制劑長效注射制劑。該留體5 α -還原酶抑制劑 長效注射制劑包含作為藥物有效成分的留體5 α -還原酶抑制劑、藥學(xué)可接受的、生物可降 解控釋輔料和溶劑，制備成無菌、可注射、生物學(xué)相容性好、體內(nèi)可降解的注射劑型，用于治 療前列腺相關(guān)疾病、腫瘤、心血管疾病和皮膚病。根據(jù)用藥需求，可調(diào)整處方中的物料比例和工藝參數(shù)，制備符合目標緩釋要求的注射劑。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下一種留體5α-還原酶抑制劑長效注 射制劑的組合物包括油相，所述油相包括留體5 α -還原酶抑制劑、生物可降解控釋輔料和 油相溶劑，其中留體5α-還原酶抑制劑為 35w%，生物可降解控釋輔料為 50w%，余量為油相溶劑。本發(fā)明適用的留體5 α -還原酶抑制劑優(yōu)選氮雜留體類化合物和留體烯酸類化合 物，分別具有下列通式1)4-氮雜甾體化合物，基本結(jié)構(gòu)式為其中R1 = HjCH3或其它小的疏水基團；R2 =親脂性的取代基形成的C17酰胺結(jié)構(gòu) (NHR)，例如非那雄胺和度他雄胺2)6-氮雜甾-4-烯-3-酮類化合物，基本結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種留體5 α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物，其特征在于，所述組合物包括 油相，所述油相包括留體5α-還原酶抑制劑、生物可降解控釋輔料和油相溶劑，其中甾體 5α-還原酶抑制劑為2w% 35w%，生物可降解控釋輔料為5w% 50w%，余量為油相溶 劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的留體5α_還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物，其特征 在于，所述油相包括留體5α-還原酶抑制劑、生物可降解控釋輔料和油相溶劑，其中還包 括調(diào)節(jié)劑，所述油相中留體5α-還原酶抑制劑為 35w%，生物可降解控釋輔料為 5w% 50w%，調(diào)節(jié)劑為0. 8 w% IOw%，余量為油相溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體5α_還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物，其特 征在于，所述組合物還包括水相，所述油相和水相的重量比為1:1 1:5，所述水相中包括 藥學(xué)可用乳化劑和水相溶劑，其中乳化劑用量為水相溶劑重量的0. 8w% ；所述乳化 劑為高分子非離子表面活性劑、酯類非離子表面活性劑、水溶性纖維素衍生物、聚酯類乳化 劑、單硬脂酸鋁、磷脂或者多元醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體5α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物，其特 征在于，所述留體5 α -還原酶抑制劑為氮雜留體類化合物或者留體烯酸類化合物；所述生 物可降解控釋輔料為聚乳酸及其衍生物、丙交酯-ε -己內(nèi)酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共 聚物、(L-丙交酯-D，L- L-丙交酯)共聚物、聚乳酸-羥基乙醇酸及其衍生物、聚乳酸-羥 基乙醇酸-聚乙二醇二段共聚物、聚乳酸-羥基乙醇酸-聚乙二醇一聚乳酸-羥基乙醇 酸三段共聚物、聚乳酸一聚乙二醇共聚物、聚乙二醇一聚酯共聚物、質(zhì)子酸及質(zhì)子酸鈉衍生 物、經(jīng)交聯(lián)處理的質(zhì)子酸鈉聚合物、多聚糖衍生物、乙酸異丁酸蔗糖酯、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體中 一種或任意幾種的混合物；所述油相溶劑為乙醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、檸檬酸三 乙酯、三乙酰甘油酯、丙二醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亞砜、苯甲醇、碳酸丙 烯酯和苯甲酸芐酯中一種或任意幾種的混合物；所述調(diào)節(jié)劑為小分子糖、無機鹽、有機酸、 弱堿和不飽和油脂中一種或任意幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的留體5α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物，其特征在 于，所述氮雜留體類化合物為4-氮雜留體化合物、6-氮雜留-4-烯-3-酮類化合物或者 19-去甲基-10-氮雜留體化合物。
6.一種留體5 α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物的制備方法，其特征在于，所述 制備方法包括以下步驟步驟10 將生物可降解控釋輔料溶解在油相溶劑中，得到生物可降解控釋輔料溶液；步驟20 將留體5 α -還原酶抑制劑或者留體5 α -還原酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑的混合物溶 解/混懸在生物可降解控釋輔料溶液中，直接制備成作為長效注射制劑的組合物的無菌注 射溶液/混懸液。
7.一種留體5 α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物的制備方法，其特征在于，所述 制備方法包括以下步驟步驟10 將生物可降解控釋輔料溶解在油相溶劑中，得到生物可降解控釋輔料溶液；步驟20 將留體5 α -還原酶抑制劑或者留體5 α -還原酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑的混合物溶 解/混懸在生物可降解控釋輔料溶液中，凍干，制備成作為長效注射制劑的組合物的無菌 制劑，注射前先用復(fù)溶/復(fù)懸溶液復(fù)溶或者復(fù)懸制備成無菌注射溶液/混懸液，所述復(fù)溶/復(fù)懸溶液為滅菌生理鹽水、林格液、平衡液、葡萄糖溶液、添加有補充成分的生理鹽水或者 添加有補充成分的葡萄糖水溶液。
8.一種留體5 α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物的制備方法，其特征在于，所述 制備方法包括以下步驟步驟10 將生物可降解控釋輔料溶解在油相溶劑中，得到生物可降解控釋輔料溶液； 步驟20 將留體5 α -還原酶抑制劑或者留體5 α -還原酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑的混合物溶 解/混懸在生物可降解控釋輔料溶液中制成油相；步驟30 將乳化劑加入水相溶劑中配制和油相不相容的水相； 步驟40 將油相和水相混合進行高速乳化后，凍干，整粒制備成長效注射制劑的組合 物，注射前先用復(fù)懸溶液復(fù)懸制備成無菌注射混懸液，所述復(fù)溶/復(fù)懸溶液為滅菌生理鹽 水、林格液、平衡液、葡萄糖溶液、添加有補充成分的生理鹽水或者添加有補充成分的葡萄 糖水溶液。
9.一種留體5 α -還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物的制備方法，其特征在于，所述 制備方法包括以下步驟步驟10 將生物可降解控釋輔料溶解在油相溶劑中，得到生物可降解控釋輔料溶液； 步驟20 將留體5 α -還原酶抑制劑或者留體5 α -還原酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑的混合物溶 解/混懸在生物可降解控釋輔料溶液中制成油相；步驟30 將乳化劑加入水相溶劑中配制和油相不相容的水相，所述長效注射制劑的組 合物包括步驟20的油相和步驟30的水相；步驟40 注射前將油相和水相混合，再進行高速乳化后直接制備成無菌注射混懸液。
10.一種留體5α-還原酶抑制劑長效注射制劑的組合物在治療前列腺相關(guān)疾病、腫 瘤、心血管疾病和皮膚病的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甾體5α-還原酶抑制劑長效注射制劑及其制備方法。所述甾體5α-還原酶抑制劑長效注射制劑包含作為藥物有效成分的甾體5α-還原酶抑制劑、藥學(xué)可接受的、生物可降解控釋輔料和溶劑。本發(fā)明長效注射劑可以免除長時間口服給藥帶來的不便或用藥差錯，將每日兩次或每日一次用藥改成數(shù)周一次或數(shù)月一次用藥，使人體內(nèi)血藥濃度能夠數(shù)周或數(shù)月維持在有效濃度范圍內(nèi)而不用頻繁用藥，順應(yīng)行動不便、每日用藥多、健忘的老年患者、吞咽困難患者或臥床患者的用藥需求。
文檔編號A61P13/08GK102133180SQ201110066860
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者黃芳 申請人:黃芳