專利名稱：采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于肝素鈉的生產(chǎn)領(lǐng)域，具體涉及一種在肝素鈉粗品精制過(guò)程中去除有機(jī)殘留的方法。
背景技術(shù)：
肝素鈉是粘多糖硫酸酯類抗凝血藥。肝素鈉是由豬或牛的腸粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，屬粘多糖類物質(zhì)。近年來(lái)研究證明肝素鈉還有降血脂作用。肝素是世界上迄今為止已知的分子結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的化合物，短期內(nèi)無(wú)法人工化學(xué)合成，目前只有來(lái)源于豬小腸粘膜的肝素能夠用于臨床治療。肝素原料藥的原料是肝素粗品， 其提取只能源自健康生豬的小腸粘膜，由于含有大量雜質(zhì)蛋白、雜質(zhì)核酸、微生物等雜質(zhì)， 需經(jīng)過(guò)物理和化學(xué)提取分離過(guò)程，定向獲取天然結(jié)構(gòu)基團(tuán)完整的肝素，從而制成肝素原料藥?，F(xiàn)有技術(shù)中，肝素鈉多采用酶解提取-樹(shù)脂吸附-精制的工藝，精制過(guò)程是除去肝素鈉粗品中的各種雜質(zhì)，得到肝素鈉精品。在精制過(guò)程的末段一般會(huì)采用高濃度乙醇進(jìn)行沉淀，最后干燥沉淀物，得到肝素鈉精品?，F(xiàn)有干燥方式有以下幾種直接加熱或紅外干燥、 噴霧干燥和凍干等，但現(xiàn)有方式存在能耗大、成本高、占地面積大、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，且傳統(tǒng)方法難以讓肝素鈉中乙醇的含量符合新藥典中規(guī)定的低于0. 5wt. %的標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有精制工藝中肝素鈉精品的有機(jī)殘留(特別是乙醇?xì)埩?超標(biāo)的問(wèn)題，提供一種采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法。本方法在沉淀和干燥過(guò)程中，建立并維持乙醇和水分的合理比例，來(lái)達(dá)到減少產(chǎn)品中乙醇含量的目的。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到—種采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其包括如下步驟(1)將肝素鈉粗品精制過(guò)程中除菌過(guò)濾后得到的乙醇沉淀物濕固體，先加入濃度為90 99%的乙醇中進(jìn)行脫水處理；(2)然后將上步處理后的沉淀物采用濃度為80 90%的乙醇重復(fù)進(jìn)行脫水處理 1 4次(優(yōu)選2 3次)；(3)再在30 75°C以及相對(duì)真空度彡-0. 09MPa下對(duì)沉淀物進(jìn)行真空干燥20小時(shí)以上，得到肝素鈉精品；其中真空干燥的前5 10小時(shí)以內(nèi)溫度不超過(guò)50°C。其中每次脫水處理過(guò)程中，乙醇的體積用量為濕固體質(zhì)量的0. 6 4倍，優(yōu)選為 0. 7 1 倍(L/Kg)。本發(fā)明的脫水處理過(guò)程為攪拌濕固體至細(xì)小顆粒狀，然后靜置脫水2小時(shí)以上， 再分離出沉淀物。其中攪拌的時(shí)間優(yōu)選采用20 30分鐘。用濃度為80 90%的乙醇進(jìn)行脫水進(jìn)處理時(shí)，靜置脫水時(shí)間優(yōu)選4小時(shí)以上。在真空干燥前，還可以先對(duì)沉淀物進(jìn)行離心脫水處理。其離心脫水的時(shí)間優(yōu)選為5 10分鐘。真空干燥過(guò)程中，其溫度優(yōu)選為45 75°C ；真空干燥時(shí)間可以在30小時(shí)以上，也可達(dá)到40小時(shí)以上。其中真空干燥過(guò)程中優(yōu)選前10小時(shí)以內(nèi)溫度不超過(guò)50°C。一種較佳的真空干燥步驟是先在45°C下真空干燥5 10小時(shí)(特別是10小時(shí))，再在60°C下真空干燥8 12小時(shí)(特別是10小時(shí))，最后在75°C下真空干燥15 25小時(shí)(特別是 20 24小時(shí))。在干燥過(guò)程中，傳統(tǒng)的方法難以讓肝素鈉中的乙醇含量低于0. 5%。研究發(fā)現(xiàn)，只有保持乙醇和水的含量在合理比例，才能同步除去肝素產(chǎn)品中乙醇和水，一旦乙醇和水的比例失衡，水分會(huì)加速流失，進(jìn)而產(chǎn)品中乙醇?xì)埩艟蜁?huì)超標(biāo)。本發(fā)明通過(guò)調(diào)整技術(shù)手段，盡力建立并維持乙醇和水分的合理比例，來(lái)達(dá)到減少產(chǎn)品中乙醇的含量如在沉淀脫水步驟中，不使用純乙醇，而使用相對(duì)低濃度的乙醇，使得殘留在肝素鈉中的水分相對(duì)較多，乙醇相對(duì)較少，在干燥過(guò)程中有利于加快乙醇的蒸發(fā)；在干燥中，逐漸升溫，并在此過(guò)程中通過(guò)控制條件使產(chǎn)品中始終維持乙醇和水的合理比例。本方法所制備的肝素鈉精品，在保證肝素鈉質(zhì)量的基礎(chǔ)上，使乙醇的含量低于 0.5襯％，更可進(jìn)一步達(dá)到0. 以下。本法還具有使用的能耗低、成本低、在潔凈區(qū)中占用的面積小、產(chǎn)品批量容易擴(kuò)大、性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:1、取肝素鈉粗品(酶解-樹(shù)脂吸附法)精制過(guò)程中除菌過(guò)濾后得到的乙醇沉淀物濕固體約100公斤。2、將肝素鈉沉淀物加入80 100L左右99%乙醇，攪拌沉淀物20 30分鐘至濕固體細(xì)小顆粒狀后，靜置脫水> 2小時(shí)。將肝素鈉沉淀上層廢乙醇抽入乙醇回收罐。3、將沉淀物加入80 100L左右85%乙醇，攪拌沉淀20 30分鐘至濕固體細(xì)小顆粒狀后，靜置脫水>4小時(shí)。將肝素鈉沉淀上層廢乙醇抽入乙醇回收罐。重復(fù)本步驟3 次。4、將肝素鈉沉淀離心5-10分鐘脫水，均勻分裝入28個(gè)不銹鋼盤中，每層4盤，自上而下放入真空干燥箱干燥(頂層不放)，真空表壓< -0. 09MPa，在下述溫度及時(shí)間下進(jìn)行干燥，制備肝素鈉精品。
權(quán)利要求
1.一種采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將肝素鈉粗品精制過(guò)程中除菌過(guò)濾后得到的乙醇沉淀物濕固體，先加入濃度為 90 99%的乙醇中進(jìn)行脫水處理；(2)然后將上步處理后的沉淀物采用濃度為80 90%的乙醇重復(fù)進(jìn)行脫水處理1 4次；(3)再在30 75。C以及相對(duì)真空度彡-0.09MPa下對(duì)沉淀物進(jìn)行真空干燥20小時(shí)以上，得到肝素鈉精品；其中真空干燥的前5 10小時(shí)以內(nèi)溫度不超過(guò)50°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 每次脫水處理過(guò)程中，乙醇的體積用量為濕固體質(zhì)量的0. 6 4倍(L/Kg)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 每次脫水處理過(guò)程中，乙醇的體積用量為濕固體質(zhì)量的0. 7 1倍(L/Kg)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 所述脫水處理過(guò)程為攪拌濕固體至細(xì)小顆粒狀，然后靜置脫水2小時(shí)以上，再分離出沉淀物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 所述攪拌的時(shí)間為20 30分鐘；采用濃度為80 90%的乙醇進(jìn)行脫水進(jìn)處理時(shí)，靜置脫水4小時(shí)以上。
6 根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 在所述真空干燥前，還對(duì)沉淀物進(jìn)行離心脫水處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 所述離心脫水的時(shí)間為5 10分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 所述真空干燥溫度為45 75°C ；真空干燥時(shí)間在40小時(shí)以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 所述真空干燥的前10小時(shí)以內(nèi)溫度不超過(guò)50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其特征在于 所述肝素鈉精品中乙醇的含量低于0.5%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法，其為先將肝素鈉粗品精制過(guò)程中除菌過(guò)濾后得到的乙醇沉淀物濕固體，先加入濃度為90～99％的乙醇中進(jìn)行脫水處理；然后將上步處理后的沉淀物采用濃度為80～90％的乙醇重復(fù)進(jìn)行脫水處理1～4次；再在30～75℃以及相對(duì)真空度≤-0.09MPa下對(duì)沉淀物進(jìn)行真空干燥20小時(shí)以上，得到肝素鈉精品；其中真空干燥的前5～10小時(shí)以內(nèi)溫度不超過(guò)50℃。該法所制備的肝素鈉精品，在保證肝素鈉質(zhì)量的基礎(chǔ)上，使乙醇的含量低于0.5％，更可進(jìn)一步達(dá)到0.1％以下。本法還具有使用的能耗低、成本低、在潔凈區(qū)中占用的面積小、產(chǎn)品批量容易擴(kuò)大、性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102153676SQ20111005201
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月4日
發(fā)明者唐詠群 申請(qǐng)人:南京健友生物化學(xué)制藥有限公司