專利名稱：色烯類化合物、其制備方法和包含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的色烯類化合物、其制備方法和包含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
眾所周知投射于邊緣結(jié)構(gòu)的多巴胺能通路和額皮質(zhì)在情緒控制、獎賞現(xiàn)象、運(yùn)動 功能和認(rèn)知中起重要作用。D3多巴胺能受體以高濃度存在于這些皮質(zhì)和邊緣結(jié)構(gòu)諸如伏 隔核、蒼白球、丘腦和額皮質(zhì)中，而其密度在紋狀體中相對較低。因此，它們是精神藥物選 擇白勺——個標(biāo)革巴(Psychopharmacology, 1998,135,1-16 ；CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2006，5，25-43)。阻斷D2受體使得陽性癥狀得到改善，但還伴隨有僵住癥、認(rèn)知功能降低和可導(dǎo)致 抑郁的效應(yīng)(CNS Drug Discov. ,2006,1,271-88 ；Drug Discov. Today, 2005，10，917—25)。 盡管阻斷D3受體對陽性癥狀的影響尚未被明確地證明，但其對情緒有有利的影響、改善認(rèn) 知功能并對抗僵住癥(Th6rapie2008，63，187-229)。這些發(fā)現(xiàn)表明，通過對D3受體的優(yōu)先的拮抗劑活性和對D2受體的適當(dāng)?shù)霓卓箘?活性具有最佳特性的化合物能處于就精神分裂癥所有癥狀的最佳控制而言的理想的“治 療窗”中，同時其自身沒有錐體外系副作用(僵住癥)和高選擇性地阻斷每一種多巴胺 能受體所伴隨的其他的缺點(diǎn)(DrugDiscov. Today，2005，10，917-25 ；Therapie 2008,63, 187-229)。

發(fā)明內(nèi)容
基于這些發(fā)現(xiàn)和文獻(xiàn)中證明多種結(jié)論，應(yīng)理解相對于D2受體而言對D3受體的優(yōu) 選提供了在用作藥物時具有重要價值的本發(fā)明化合物，所述藥物用于治療精神分裂癥和 其他的精神病(Drug Discov. Today, 2005,10,917-25 ；Neurosci. Behav. Rev.，2001，25， 427-43)，和藥物濫用，其包括“再犯” (Brain Res. Rev.，2005，49，77-105 ;J. Med. Chem.， 2005，48，3664-79)例如，精神興奮藥可卡因和苯丙胺(Int. J. Neuropsychopharmacol.， 2007，10，167-81 ;J.Pharmacol.Exp.Ther.，2007，321，573-82)、尼古丁 (Neuropsychopharmacol. ,2003,28,1272-80 ；Int.J.Neuropsychopharmacol. ,2006,9, 585-602)、阿片類(Synapse, 2003，48，154-6 ；Psychopharmacology, 2004，175，127-33)和 酒精(Pharmacol. Biochem. Behav. ,2005,81,190-7 ；FASEB J.，2007，20，2223-33)。本發(fā) 明產(chǎn)物還能用于治療由應(yīng)激諸如焦慮狀態(tài)和毒物癮所引起的病癥(Psychopharmacology， 2004，176，57-65 ；Prog. Neurobiol.，2003，70，83-244)，用于治療單相和雙相抑郁狀 態(tài)(Eur.Neuropsychopharmaco1.，2008，18，271-7 ；Mol.Interv.，2008，8，230-41)，用 于治療沖動行為諸如強(qiáng)迫癥(Psychiatry Res.，2003，119，1-10 ；Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. ,2006,141Β, 409-13)禾口攻擊性(J. Neural. Transm.，2003， 110,561-72)，當(dāng)單獨(dú)施用或與多巴胺能激動劑或L-DOPA聯(lián)用時用于治療帕金森病 (Neurobiol. Dis.，2009，印刷中；Exp. Neurol.，2004，188，128-38)，用于治療特發(fā)性震顫(PNAS，2006，103，10753-8 ；Brain, 2007,130，1456-64)、記憶障礙以及與精神病學(xué)和神經(jīng)病 學(xué)上的疾病相關(guān)的其他認(rèn)知障礙諸如癡呆和阿爾茨海默病(PsyChOpharmacOlOgy，2005， 179，567-75 J. Neurochem.，2007，100，1047-61)、兒童或青少年中的發(fā)育障礙諸如自閉癥 系列障礙和注意缺陷多動癥(Biol. Psychiatry, 2008,65,625-30)，用于治療疼痛，例如 與阿片類相關(guān)的疼痛(Psychopharmacology, 1999,144, 239-47 ；Prog. Neurobiol.，2002， 66，355-474)，或還用于治療由例如細(xì)胞毒性劑和多巴胺能激動劑引起的惡心(J. Neural Transm.，1999，105，1045-61 ；Eur. J. Pharmacol.，1996，301，143-9)。本發(fā)明化合物還用于 治療早泄(J. Sex. Med. 2009，6，980-8 ；Br. J. Pharmacol. 2008，154，1150-9)，還用于腎臟保 護(hù)，例如與糖尿病相關(guān)的或與使用擾亂新陳代謝的抗精神病藥長期治療相關(guān)的腎臟保護(hù) (Lab.Investigation,2006,86, 262-74 ；Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. , 2005, 371，420-7)。除了是新化合物之外，本發(fā)明化合物具有的特別有價值的特性在于其強(qiáng)效地和優(yōu) 先地結(jié)合D3多巴胺能受體。更具體地，本發(fā)明涉及式(I )化合物、其位置異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體、其非對映異 構(gòu)體，還涉及其與可藥用酸或堿的加成鹽其中> R3表示氫原子或者直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基，> R4 表示 氫原子， 直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基或3，4_ 二氧代環(huán)丁烯基，其各自任 選地被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素；直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷 基；直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基羰基；羧基；輕基；氰基；硝基；未被取代的或者被一個或 多個直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一個或兩個直 鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基所取代的氨基，·-COR5 基團(tuán)，·-SO2R5 基團(tuán)，>R5表示直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基， 其各自任選地被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素；直鏈的或支鏈的
權(quán)利要求
式(Ⅰ)化合物、其位置異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽其中R1和R2一起形成以下的含碳鏈其中R3表示氫原子或者直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基，R4表示●氫原子，●直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基、芳基、雜芳基或3，4 二氧代環(huán)丁烯基，其各自任選地被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素；直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基；直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基羰基；羧基；羥基；氰基；硝基；未被取代的或者被一個或多個直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一個或兩個直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基所取代的氨基，● COR5基團(tuán)，● SO2R5基團(tuán)，R5表示直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基、(C3 C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素；直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基；直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基羰基；羧基；羥基；氰基；硝基；未被取代的或者被一個或多個直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一個或兩個直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基所取代的氨基，或者，R3和R4與連接它們的氮原子一起形成5 至8 元環(huán)，由此定義的環(huán)任選地被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素；直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基；羥基；氧代；和未被取代的或者被一個或兩個直鏈的或支鏈的(C1 C6)烷基所取代的氨基。FSA00000202715100011.tif,FSA00000202715100012.tif,FSA00000202715100013.tif,FSA00000202715100014.tif,FSA00000202715100015.tif,FSA00000202715100021.tif
2.依據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于R3基團(tuán)表示氫原子或甲基。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物，其特征在于R4基團(tuán)表示氫原子或 者直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基。
4.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物，其特征在于R4基團(tuán)表示-COR5基 團(tuán)，其中R5如權(quán)利要求1中所定義。
5.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物，其特征在于R4基團(tuán)表示-SO2R5基 團(tuán)，其中R5如權(quán)利要求1中所定義。
6.依據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5的式(I)化合物，其特征在于R5基團(tuán)表示直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷基。
7.依據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5的式(I)化合物，其特征在于R5基團(tuán)表示任選地被取代 的(C3-C8)環(huán)烷基。
8.依據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5的式(I)化合物，其特征在于R5基團(tuán)表示任選地被取代的芳基。
9.依據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5的式(I)化合物，其特征在于R5基團(tuán)表示任選地被取代 的雜芳基。
10.依據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于R3和R4與連接它們的氮原子一起 形成5-元環(huán)，由此形成的環(huán)任選地被取代。
11.依據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物是 (3aS，9bR)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基)乙基]_1，2，3，3a，4，9b_六氫色烯并[3， 4-c]吡咯-8-甲腈； (3#，沘1 )-2-{2-[反式-4-(甲基氨基)環(huán)己基]乙基}-l，2，3，3a，4，9b-六氫-色 烯并[3,4-c]吡咯-8-甲腈； (3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-( 二甲基氨基)環(huán)己基]乙基}_1，2，3，3a，4，9b_ 六氫 色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)乙酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)-2，2_ 二甲基丙酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)-N-甲基乙酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)-3，3_ 二氟環(huán)丁烷甲酰胺； 順式-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-l，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)-3_羥基環(huán)丁烷甲酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)-N-甲基環(huán)丁烷甲酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)苯甲酰胺； 4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-l，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c] 口比 咯-2(3H)_基]乙基}環(huán)己基)苯甲酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡 咯-2 (3H)-基]乙基}環(huán)己基)-4-氟苯磺酰胺； 4-氯-N-(反式-4- {2-[ (3aS，9bR) -8-氰基 _1，3a，4，9b-四氫色烯并[3,4-c]吡咯-2 (3H)-基]乙基}環(huán)己基)苯磺酰胺； N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4_c]吡 咯-2 (3H)-基]乙基}環(huán)己基)-3-吡啶磺酰胺； (3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基]乙基}_1，2，3，3a，4， 9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈。
12.用于制備依據(jù)權(quán)利要求1的式(I )化合物的方法，其特征在于使用式(II )化合 物作為原料
13.藥物組合物，其包含單獨(dú)的作為活性成分的依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化 合物或者與一種或多種惰性的、無毒性且可藥用的賦形劑或載體組合的作為活性成分的依 據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防精神分裂癥和其他的精神病、 藥物濫用、由應(yīng)激諸如焦慮狀態(tài)和毒物癮所引起的病癥，用于治療單相和雙相抑郁狀態(tài)、沖 動行為諸如強(qiáng)迫癥和攻擊性，用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、記憶障礙以及與精神病學(xué)和 神經(jīng)病學(xué)上的疾病相關(guān)的其他認(rèn)知障礙諸如癡呆和阿爾茨海默病、兒童或青少年中的發(fā)育 障礙，用于治療疼痛、惡心、早泄，還用于腎臟保護(hù)。
15.依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥 物用于治療或預(yù)防精神分裂癥和其他的精神病、藥物濫用、由應(yīng)激諸如焦慮狀態(tài)和毒物癮 所引起的病癥，用于治療單相和雙相抑郁狀態(tài)、沖動行為諸如強(qiáng)迫癥和攻擊性，用于治療帕 金森病、特發(fā)性震顫、記憶障礙以及與精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)上的疾病相關(guān)的其他認(rèn)知障礙 諸如癡呆和阿爾茨海默病、兒童或青少年中的發(fā)育障礙，用于治療疼痛、惡心、早泄，還用于 腎臟保護(hù)。
16.依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的式(I)化合物，其用于治療或預(yù)防精神分裂 癥和其他的精神病、藥物濫用、由應(yīng)激諸如焦慮狀態(tài)和毒物癮所引起的病癥，用于治療單相 和雙相抑郁狀態(tài)、沖動行為諸如強(qiáng)迫癥和攻擊性，用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、記憶障 礙以及與精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)上的疾病相關(guān)的其他認(rèn)知障礙諸如癡呆和阿爾茨海默病、兒 童或青少年中的發(fā)育障礙，用于治療疼痛、惡心、早泄，還用于腎臟保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及色烯類化合物、其制備方法和包含其的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1和R2一起形成以下的含碳鏈其中R3表示氫原子或烷基，R4表示氫原子或烷基、芳基、雜芳基、3，4-二氧代環(huán)丁烯基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、苯甲?；⒎蓟酋；螂s芳基磺酰基，其各自任選地被取代，或者R3和R4與連接它們的氮原子一起形成5-至8-元環(huán)，由此形成的環(huán)任選地被取代。
文檔編號A61P29/00GK101962384SQ201010234759
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者A·德基尼, B·西默蒂埃, G·德南特伊, M·米蘭 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室