專利名稱：冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體與其載體巴布劑的 制備方法，屬于藥物新型外用制劑。
背景技術(shù)：
有資料表明，本世紀中葉可達4億左右，我國將成為世界上老齡人口
最多的國家，由此導致阿爾茨海默病(AD)患者急劇增多；多數(shù)阿爾茨海默
病(AD)患者由于記憶力減弱、智力降低常常忘記吃藥，或多吃藥吃錯藥， 這在一定程度上導致藥物療效的降低與毒性的增加，因此用于阿爾茨海默 病(AD)的高效透皮給藥制劑的研究與開發(fā)勢在必行、刻不容緩。目前在阿 爾茨海默病(AD)藥物市場上乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物加蘭他敏處于主導 地位，具有抑制膽堿酯酶活性和調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)活性的雙重 作用，多用于阿爾茨海默病(AD)、精神分裂癥的治療；新研究發(fā)現(xiàn)，該藥 還可抑制鉀離子通道，激活多巴胺受體，可通過抑制后超極化、干預代謝 等保護中樞神經(jīng)元。其不具有肝毒性，臨床應用較為安全，但長期應用易 出現(xiàn)其胃腸道等不良反應如惡心、嘔吐，導致部分患者無法連續(xù)用藥，也 阻礙了加蘭他敏臨床應用的進一步推廣，故加蘭他敏透皮給藥制劑的研究 意義重大。
中藥芳香開竅類藥物具有善于走竄、開竅醒神、醒腦復神之功效，用 于心竅被阻、清竅被蒙之神志不清之閉癥，這與現(xiàn)代醫(yī)學對于阿爾茨海默 病(AD)主要病變部位為大腦皮質(zhì)膽堿乙?；D(zhuǎn)移缺損而引起記憶與學習障
礙的認識如出一轍。本發(fā)明按照"君臣佐使"的理論，將加蘭他敏與中藥 芳香開竅醒神之冰片進行配伍形成"君使對藥"，用冰片作為加蘭他敏的"佐達病所的作用?，F(xiàn)代研究表明冰片本身具有 促進藥物透過皮膚與血腦屏障的作用，以提高加蘭他敏治療老年癡呆的療 效。
柔性脂質(zhì)體是指在脂質(zhì)體的雙分子層中加入柔軟劑而使脂質(zhì)體具有 優(yōu)越的柔性，與普通脂質(zhì)體比較包封率高、透皮性能高、穩(wěn)定性好，易于 穿過皮膚與黏膜，能顯著促進藥物的透皮吸收。傳統(tǒng)透皮給藥制劑如橡膠 膏、黑膏藥、貼劑等易引起皮膚過敏、刺激等嚴重不良反應。而新型水凝 膠型巴布劑由水溶性高分子材料制備而成具有載藥量高、含水量大、黏附 性好、可重復使用且與皮膚的生物相容性好等優(yōu)點，含水量大意味著巴布 劑自由體積大，擴散阻力小，因此是透皮給藥制劑的一個重要發(fā)展方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療老年癡呆的新型外用制劑即一種 冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的制備方法。本發(fā)明將乙酰膽堿酯 酶抑制劑加蘭他敏與透血腦屏障、透皮吸收促進劑冰片聯(lián)合制備成柔性脂 質(zhì)體，其中冰片包封于脂質(zhì)體的直至雙分子層中而加蘭他敏包封于脂質(zhì)體 內(nèi)水相中，然后以巴布劑為載體制備成透皮給藥制劑。
上述冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑它的藥物組成為加
蘭他敏0. 15% 0.25%，冰片O. 1 0. 2%組成。
上述冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體的組成為大豆卵磷脂2% 5%，膽 固醇0. 02 0. 05%%，丙二醇15% 30%，加蘭他敏0. 6%，冰片0. 3%，番茄 紅素0.08%，水加至100%。其中大豆卵磷脂與膽固醇為脂質(zhì)體膜材，丙二 醇為柔軟劑，番茄紅素為抗氧劑，加蘭他敏為治療成分，冰片為透血腦屏 吸收促進劑。上述冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體的制備工藝為稱取處方量的豆磷脂、 膽固醇、冰片、番茄紅素等膜材用適量無水乙醇溶解后，轉(zhuǎn)移運至茄形瓶
中；于55。C水浴減壓(-0.05MPa)蒸發(fā)除去乙醇，待無水乙醇抽盡后，繼 續(xù)旋轉(zhuǎn)5 10 min，得到脂質(zhì)干膜。將處方量的丙二醇加入到處方量的水 中，混合均勻得到混合液；取出約l/3的混合液(剩余混合液備用)將處 方量的加蘭他敏溶解于其中，攪拌均勻，得到內(nèi)水相，并置于55。C水浴中 預熱。將預熱的內(nèi)水相緩慢加入到脂質(zhì)干膜中，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)進行水合60min; 再將其高速勻質(zhì)15min;靜置15min，通過0. 22 um的微孔濾膜循環(huán)3次， 得到濃柔性脂質(zhì)體混懸液。將剩余的混合液緩慢加入濃柔性脂質(zhì)體混懸液 中，緩緩攪拌均勻，即得；4"C儲存，備用。
上述冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的組成為部分中和聚丙烯 酸鈉NP-700 3% 5%，部分中和的聚丙烯酸鈉NP-800 0. 5% 1. 5%，甘油 25% 45%，酒石酸0. 15 0. 5%，甘羥鋁0. 15 0. 5%，尼泊金乙酯與尼泊金 丙酯混合物(1: 1， w/w) 0. 15 0.25%，高嶺土2% 5%，冰片修飾的加蘭 他敏柔性脂質(zhì)體30% 45%，水加至100%。
上述冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的制備工藝為稱取處方量 的NP-700、 NP-800、甘羥鋁、高嶺土等成分，將其混合均勻，再加入到處 方量的甘油中，攪拌均勻得到甘油相(A相)；稱取處方量的酒石酸溶于水 中，得到水相(B相)；然后將B相一次性加入到A相中，緩慢低速攪拌5 10min;再加入處方量的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，再緩慢低速攪拌 5 10min，得到冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的備用膏體。然后 將備用膏體涂布于醫(yī)用無紡布上，經(jīng)過切割、切割、放置交聯(lián)、包裝等制 備而成本 明的巴布劑。敏與透血腦屏障吸收促進劑冰片聯(lián)合應 用，以柔性脂質(zhì)體的形式加入到水溶性高分子骨架材料中制備成巴布劑， 其黏性好、不殘留且與皮膚的生物相容性好、不刺激、不過敏，使用方便， 釋藥時間長。
具體實施例方式
實施例l:冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體制備
① 稱取豆磷脂3.0g、膽固醇0.2 g、冰片0.3 g、番茄紅素0.08 g，加入 20ml無水乙醇溶解完全后轉(zhuǎn)移運至茄形瓶中。
② 于55。C水浴減壓(-0.05MPa)蒸發(fā)除去乙醇，待無水乙醇抽盡后，繼續(xù) 旋轉(zhuǎn)8 min，得到脂質(zhì)干膜。
③ 稱取20g丙二醇加入75. 9g水中，混合均勻得到混合液；取出30 g混 合液(剩余的45.9g混合液備用)將0.6 g加蘭他敏溶解于其中，攪拌 均勻，得到內(nèi)水相，并置于55。C水浴中預熱。
④ 將預熱的內(nèi)水相緩慢加入形成脂質(zhì)干膜的茄形瓶中，內(nèi)水相加完后，于 55°〇繼續(xù)旋轉(zhuǎn)進行水合60min，得到脂質(zhì)混懸液。
⑤ 再將脂質(zhì)混懸液用高速勻質(zhì)機，15000轉(zhuǎn)/分，勻質(zhì)15min;靜置15min， '通過0.22 um的微孔濾膜循環(huán)3次，得到濃柔性脂質(zhì)體混懸液；將剩余 的站.9g混合液緩慢加入濃柔性脂質(zhì)體混懸液中，緩緩攪拌均勻，即得; 4。C儲存，備用。
實施例2:柔性脂質(zhì)體制備巴布劑的制備
①稱取NP-700 3.5g、 NP-800 0. 6g、尼泊金乙酯與尼泊金丙酯混合物 0.2g，甘羥鋁0.2g、高嶺土 2.5g，將其充分混合均勻；再加入到35g的甘油中，攪拌均勻得到甘油相(A相)。
② 稱取酒石酸0.2g，加入到18g水中，攪拌均勻得到水相(B相)。
③ 將B相一次性加入到A相中，緩慢低速攪拌5 10min，得到黏稠的膏體。
⑤ 稱取40g冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，加入到③中的膏體中再緩慢 低速攪拌煉合10min，得到冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的備 用膏體。
⑥ 然后將備用膏體以1.5mm的厚度，均勻涂布于醫(yī)用無紡布上，覆蓋隔離 層；切割成7. 0craX8. 0 cm的巴布貼，在溫度35。C、濕度55%的凈化條 件下放置24h使膏體充分交聯(lián)，然后包裝而成本發(fā)明的巴布劑。
對冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的檢測報告如下
1. 冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體
粒徑為200 300nm，表面電位為-56. 6mv，對加蘭他敏的包封率為92. 1%。
2. 柔性脂質(zhì)體巴布劑
依照2005版《中國藥典》(一部附錄II貼膏劑)的規(guī)定。
① 外觀本發(fā)明的巴布貼其膏料涂布均勻，膏面應光潔，色澤一致，無脫 膏現(xiàn)象；背襯面潔凈、無漏膏。
② 含膏量含膏量為》7.5 g/100cm2。
③ 賦性性無流淌現(xiàn)象。
黏附性初黏力為能黏住18號鋼球。持黏力為200g砝碼懸掛2小時
不發(fā)生位移。
⑤ 重量差異《±5%。
⑥ 刺激性與致敏性按照GBT16886[1].10-2005醫(yī)療器械生物學評價第10部分-刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗的規(guī)定，本發(fā)明的冰片修飾的加蘭他
敏柔性脂質(zhì)體巴布劑無刺激和無致敏性。
3.本發(fā)明的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑經(jīng)離體小鼠皮膚體外 透皮實驗表明本發(fā)明的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體在8. 0h內(nèi)的加蘭 他敏累積滲透量是加蘭他敏水溶液4. 5倍。
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權(quán)利要求
1.冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑，由冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體與適宜的水溶性高分子材料組成，其特征在于它的藥物組成是由加蘭他敏0.15％～0.25％，冰片0.1～0.2％組成。以水溶性高分子材料為主要基質(zhì)材料，加入冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，經(jīng)過攪拌、煉合、涂布、切割、放置交聯(lián)、包裝等制成的用于治療老年癡呆的外用制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，其特征在于冰片修飾的加蘭 他敏柔性脂質(zhì)體的組成為大豆卵磷脂2% 5%,膽固醇0. 02 0. 05%%，丙二醇15% 30%,加 蘭他敏0.6%，冰片0.3%，番茄紅素0.08%，水加至100%。其中大豆卵磷脂與膽固醇為脂質(zhì) 體膜材，丙二醇為柔軟劑，番茄紅素為抗氧劑，加蘭他敏為治療成分，冰片為透血腦屏吸收 促進劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于稱 取處方量的豆磷脂、膽固醇、冰片、番茄紅素等膜材用適量無水乙醇溶解后，轉(zhuǎn)移運至莉形 瓶中；于55。C水浴減壓(-0.05MPa)蒸發(fā)除去乙醇，待無水乙醇抽盡后，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)5 10min， 得到脂質(zhì)干膜。將處方量的丙二醇加入到處方量的水中，混合均勻得到混合液；取出約1/3 的混合液(剩余混合液備用)將處方量的加蘭他敏溶解于其中，攪拌均勻，得到內(nèi)水相，并 置于55匸水浴中預熱。將預熱的內(nèi)水相緩慢加入到脂質(zhì)干膜中，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)進行水合60min; 再將其高速勻質(zhì)15min;靜置15min,通過0. 22 um的微孔濾膜循環(huán)3次，得到濃柔性脂質(zhì)體 混懸液。將剩余的混合液緩慢加入濃柔性脂質(zhì)體混懸液中，緩緩攪拌均勻，即得；4'C儲存， 備用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑，其特征在于柔性脂質(zhì) 體巴布劑的組成為部分中和的聚丙烯酸鈉NP-700 3% 5%，部分中和的聚丙烯酸鈉NP-8000. 5% 1.5%，甘油25% 45%，酒石酸0. 15 0. 5%,甘羥鋁0. 15 0. 5%，尼泊金乙酯與尼泊 金丙酯混合物(1: 1， w/w) 0. 15 0.25%,高嶺土2% 5%，冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體 30% 45%，水加至100%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的制備方法，其特征在 于其制備工藝為稱取處方量的NP-700、 NP-800、甘羥鋁、高嶺土等成分，將其混合均勻， 再加入到處方量的甘油中，攪拌均勻得到甘油相(A相)；稱取處方量的酒石酸溶于水中，得 到水相(B相)；然后將B相一次性加入到A相中，緩慢低速攪拌5 10min;再加入處方量的 冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，再緩慢低速攪拌5 10min，得到冰片修飾的加蘭他敏柔性 脂質(zhì)體巴布劑的備用膏體。然后將備用膏體涂布于醫(yī)用無紡布上，經(jīng)過切割、切割、放置交 聯(lián)、包裝等制備而成本發(fā)明的巴布劑。
全文摘要
本發(fā)明為冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體巴布劑的制備方法，其涉及柔性脂質(zhì)體及其載體巴布劑的制備方法，屬于藥物新型外用制劑；解決長期用藥出現(xiàn)的胃腸道不良反應與肝腎損傷而無法連續(xù)用藥以及老年癡呆癥患者用藥不便。主要用于老年癡呆癥與精神分裂癥的治療。本發(fā)明所涉及的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，其通過加入冰片而促進藥物透過血腦屏障而提高藥效；制備成柔性脂質(zhì)體巴布劑能提高藥物的透皮速率和使用的方便性，并達到緩釋效果。本發(fā)明所涉及的冰片修飾的加蘭他敏柔性脂質(zhì)體，其處方中加入番茄紅素作為天然抗氧劑以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；制備工藝通過二次加入內(nèi)水相的方式提高了脂質(zhì)體對水溶性藥物的包封率和載藥量。
文檔編號A61K9/70GK101637463SQ200910027879
公開日2010年2月3日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月18日
發(fā)明者周建平, 李偉澤, 霍美蓉 申請人:中國藥科大學