專利名稱：3，11b-順式-二氫丁苯那嗪在治療多發(fā)性硬化癥以及自身免疫性脊髓炎中的用途的制作方法
3，11 B-順式-二氫丁苯那嗪在治療多發(fā)性硬化癥以及自身 免疫性脊髓炎中的用途本發(fā)明涉及二氫丁苯那嗪在治療多發(fā)性硬化癥中的用途。
背景技術(shù)：
多發(fā)性硬化癥(MS)是一種致殘性的神經(jīng)病癥，其特征在于髓鞘(包圍著中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的神經(jīng)纖維的一個保護(hù)性脂肪層)的逐漸損壞。作為髓鞘損傷的結(jié)果，這些神經(jīng)纖維 不再能夠有效地傳導(dǎo)電信號并且這產(chǎn)生了多種癥狀，包括感覺的變化、視覺問題、肌無力、 抑郁、協(xié)調(diào)和言語的困難、嚴(yán)重疲勞、認(rèn)知缺損、平衡問題、過熱、疼痛、以及尿失禁和大便失 禁。在更嚴(yán)重的情況中，MS會導(dǎo)致行動不便和失能。通常MS被歸為一種自身免疫疾病，該疾病由個體的免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn) 生。多發(fā)性硬化癥可以被分成三種類型復(fù)發(fā)_緩解型MS、繼發(fā)進(jìn)行性MS以及原發(fā)進(jìn) 行性MS。在大約80%的MS患者中，MS開始為一種復(fù)發(fā)-緩解型病癥，這意味著存在著復(fù) 發(fā)期，在復(fù)發(fā)期癥狀突發(fā)(通常十分突然)，然后是緩解期，在緩解期癥狀改善。多次復(fù)發(fā)之 間的時間可能是高度不可預(yù)測的，并且多次復(fù)發(fā)之間可能通常經(jīng)過幾年。在復(fù)發(fā)-緩解型MS的起始期之后，患者可發(fā)展成繼發(fā)進(jìn)行性MS (它涉及神經(jīng)性失 能的逐漸累積)，沒有緩解，盡管降低了復(fù)發(fā)的頻率。大約一半患有復(fù)發(fā)_緩解型MS的人在 最初的10年中發(fā)展到繼發(fā)進(jìn)展階段。第三種類型的MS (原發(fā)性進(jìn)行性MS)折磨著大約10%的MS患者。對于這種類型 的MS，不存在緩解期并且這種疾病從開始就逐漸惡化。這造成了增進(jìn)性失能，并且能夠減少
壽命ο目前，對于多發(fā)性硬化癥尚無療法，但是多種不同類型的藥物被用來控制或處理 這些癥狀，它們中最受歡迎的是抗炎留體類，例如甲基潑尼松龍。類固醇類典型地用于治 療復(fù)發(fā)，但是不被認(rèn)為改變了該疾病的過程。很大程度上由于這些副作用，通常推薦一次 使用類固醇類不要超過三周并且每年不超過大約三個療程。由類固醇類所引起的副作用包 括胃部刺激，例如消化不良和胃灼熱、胃潰瘍、情緒變化或情緒波動、失眠、惡心、骨疏骨質(zhì) 疏松癥、白內(nèi)障、體重增加、腫脹和肥胖癥、痤瘡和糖尿病。類固醇類通常僅適合治療大約 10-20%的復(fù)發(fā)。非留體抗炎藥(NSAID)已經(jīng)被用來減輕或處理這些MS癥狀中的一些癥狀，但是它 們也不能影響該疾病的過程。此外，它們具有眾所周知的副作用，例如胃刺激并且能夠引起 胃出血和胃潰瘍。多種治療(包括β -干擾素和Copaxone)已經(jīng)被許可作為降低MS復(fù)發(fā)頻率并就失 能的進(jìn)展而言提供一種適度益處的“疾病改變”療法。然而，目前對于缺乏與現(xiàn)存藥物治療 相關(guān)聯(lián)的副作用的MS的替代性的、更有效的癥狀治療和疾病改變治療仍存在著一種需求。丁苯那嗪(化學(xué)名1，3，4，6，7，1113-六氫-9，10-二甲氧基_3-(2_甲基丙 基)-2H-苯并(a)喹嗪-2-酮)自從20世紀(jì)五十年代就已經(jīng)被用作一種藥用藥物。最初 作為一種抗精神病藥物進(jìn)行開發(fā)，丁苯那嗪目前用于運(yùn)動過度性運(yùn)動障礙的癥狀治療，如亨廷頓舞蹈病、偏側(cè)舞動癥、老年性舞蹈病、抽搐、遲發(fā)性運(yùn)動障礙以及圖雷特氏綜合征，參 見例如 Jankovic et al. , Am. J. Psychiatry. (1999) Aug ； 156 (8) 1279—81 禾口 Jankovic et al. , Neurology(1997)Feb ；48(2) :358_62。丁苯那嗪的主要藥理作用是通過抑制人類囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同種型2(hVMAT2) 來減少單胺(例如多巴胺、5-羥色胺、以及去甲腎上腺素)在神經(jīng)系統(tǒng)中的供應(yīng)。該藥物還 阻斷了突觸后的多巴胺受體。丁苯那嗪是治療多種運(yùn)動過度性運(yùn)動障礙的一種有效且安全的藥物，并且與典型 的安定藥相比沒有顯示出引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙。盡管如此，丁苯那嗪確實(shí)顯示出多種與劑 量相關(guān)的副作用，包括引起抑郁、帕金森氏綜合征、困倦、神經(jīng)質(zhì)或焦慮、失眠以及在稀有病 例中的抗精神病藥惡性綜合征。丁苯那嗪的中樞效應(yīng)很像利血平的中樞效應(yīng)，但是它與利血平的不同之處在于它 在VMATl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上缺乏活性。在VMATl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上缺乏活性意味著與利血平相比丁苯那 嗪具有更少的外周活性并且因此不產(chǎn)生與VMATl相關(guān)的副作用，如低血壓。丁苯那嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)如在以下

圖1中所示。圖1-丁苯那嗪的結(jié)構(gòu)該化合物在3和lib碳原子處具有手性中心，并且因此在理論上能夠以總計四個
同分異構(gòu)體形式而存在，如在圖2中所示。圖2-可能的丁苯那嗪同分異構(gòu)體在圖2中，使用由CahruIngold和Prelog所研究的“R和S”命名法(參見Jerry March等人的高等有機(jī)化學(xué)，第四版，John Wiley &Sons，New York，1992，109-114頁)定義 了每種同分異構(gòu)體的立體化學(xué)性。在這篇專利申請的圖2中以及其他地方，按碳原子的位 置編號的次序給出命名“R”或“S”。因此，例如RS是3R，IlbS的一種速記符號。類似地，當(dāng)三個手性中心存在時，如在以下所說明的二氫丁苯那嗪中，“R”或“S”的命名按碳原子2、3 和lib的次序列出。因此，2S，3R，IlbR同分異構(gòu)體被簡稱為SRR，諸如此類。可商購的丁苯那嗪是RR和SS同分異構(gòu)體的一種消旋混合物，并且似乎這些RR和 SS同分異構(gòu)體(在下文中被單獨(dú)地稱為或統(tǒng)稱為反式丁苯那嗪，因?yàn)樵?和lib位置上的 氫原子具有一個反式相對方向)是在熱力學(xué)方面最穩(wěn)定的同分異構(gòu)體。丁苯那嗪具有一些不良且可變的生物利用度。它被首過代謝廣泛地代謝，并且在 尿中典型地檢測到極少或沒有未被改變的丁苯那嗪。主要代謝產(chǎn)物是二氫丁苯那嗪(化學(xué) 名2-羥基-3-(2-甲基丙基)-1，3，4，6，7，1113-六氫-9，10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)，它 是通過丁苯那嗪中的2-酮基基團(tuán)的還原而形成的，并且被認(rèn)為是主要負(fù)責(zé)該藥物的活性 的(參見Mehvar et al. ,Drug Metab. Disp, 15, 250-255 (1987)和 J. Pharm. Sci.，76，No. 6， 461-465 (1987))，以及 Roberts et al.，Eur. J. Clin. Pharmacol.，29 :703_708 (1986)。之前已經(jīng)鑒定出四種二氫丁苯那嗪的同分異構(gòu)體，這些同分異構(gòu)體衍生自母體丁 苯那嗪的更為穩(wěn)定的RR和SS同分異構(gòu)體并且在3和lib位置上的氫原子之間具有一個反 式相對方向(參見 Kilbourn et al. ,Chirality,9 :59_62(1997)和 Brossi et al.，Helv. Chim. Acta. ,vol. XLI,No. 193，ppl793_1806 (1958))。這四個同分異構(gòu)體(在下文中被整體 稱為反式二氫丁苯那嗪)是指(+)_α-二氫丁苯那嗪、(-)-α-二氫丁苯那嗪、(+)-β_ 二 氫丁苯那嗪、以及(-)-β-二氫丁苯那嗪。這四個反式二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)被 認(rèn)為是如圖3中所示。 圖3-已知的二氫丁苯那嗪的同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)Kilbourn 等人(參見 Eur. J. Pharmacol.，278 :249_252 (1995)和 Med. Chem. Res.， 5 113-126(1994))調(diào)查了單個放射線標(biāo)記的二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體在有意識的大鼠腦 部的特異性結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)在腦部區(qū)域中積累的(+)_α -["C] 二氫丁苯那嗪(2R，3R，IlbR) 同分異構(gòu)體與較高濃度的神經(jīng)膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)和囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(VMAT2)相 關(guān)聯(lián)。然而，實(shí)質(zhì)上無活性的(-)-a-["C] 二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體基本上均勻分布在 腦部，提示沒有發(fā)生與DAT和WMAT2的特異性結(jié)合。體內(nèi)研究與體外研究相關(guān)聯(lián)，表明 ⑴-a-[11C] 二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體展示出[3H]甲氧基丁苯那嗪的Ki比(-)-a-["C] 二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體的Ki高出大于2000倍。國際專利申請?zhí)朠CT/GB2005/000464 (公開號W02005/077946)披露了衍生自丁苯那嗪的不穩(wěn)定的RS和SR同分異構(gòu)體(在下文中被單獨(dú)地稱為或統(tǒng)稱為順式丁苯那嗪，因 為在3和lib位置上的氫原子具有一個順式相對方向)的藥用二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體的 制備和用途。
這四個順式二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體是
(a)具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪的2S，3S，IlbR同分異構(gòu)體
(b)具有式(Ib)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪的2R，3R，IlbS同分異構(gòu)體
(c)具有式(Ic)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪的2R，3S，IlbR同分異構(gòu)體
以及
(d)具有式(Id)
的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪的2S，3R，IlbS同分異構(gòu)體 我們的申請WO 2007/017643披露了 3，lib-順式-二氫丁苯二嗪作為抗炎劑的用 途，但沒有披露在治療多發(fā)性硬化癥中的用途。發(fā)明_既述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3，lib-順式-二氫丁苯那嗪的2S，3S，IlbR同分異構(gòu)體(以上的式(Ia))抑制了自身免疫性腦脊髓炎(一種確定模型的多發(fā)性硬化癥)的發(fā)展?；诘侥壳?為止所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在此考慮了具有式(Ia)的化合物對于治療人類多發(fā)性硬化癥將 是有用的。因此，在一個第一方面，本發(fā)明提供了一種在治療多發(fā)性硬化癥中使用的化合物， 其中該化合物是具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪 或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了一種在治療自身免疫性脊髓炎中使用的化合物，其中 該化合物是如在此所定義的具有式(Ia)的3，llb_順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上 可接受的鹽。在其他方面，本發(fā)明提供了 一種化合物用于制造一種治療多發(fā)性硬化癥的藥物的用途，該化合物是如在此 所定義的具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。 一種化合物用于制造治療一種自身免疫性脊髓炎的藥物的用途，該化合物是如 在此所定義的具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。 一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括給予一位需要它的患者一個有效治 療量的具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。 治療一種自身免疫性脊髓炎的方法，該方法包括給予一位需要它的患者一個有 效治療量的具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪可以在此出于方便被稱為“具有式 (Ia)的化合物”或“本發(fā)明的化合物”或“本發(fā)明的同分異構(gòu)體”或“同分異構(gòu)體B”。具有式(Ia)的化合物可以按照基本上純的形式來使用，例如以大于90%的同分 異構(gòu)體純度、典型地大于95 %并且更優(yōu)選地大于98 %。在本文中，術(shù)語“同分異構(gòu)體純度”是指具有式(Ia)的化合物的量相對于所有同 分異構(gòu)體形式的二氫丁苯那嗪的總量或總濃度。例如，如果在該組合物中存在的總的二氧 丁苯那嗪中有90%是具有式(Ia)的化合物，那么該同分異構(gòu)體純度是90%。在本發(fā)明中所使用的具有式(Ia)的3，llb_順式-二氫丁苯那嗪的化合物可以處 于一種組合物的形式，該組合物基本上不含3，lib-反式-二氫丁苯那嗪，優(yōu)選地包含小于 5%的3，1 Ib-反式-二氫丁苯那嗪，更優(yōu)選小于3%的3，1 Ib-反式-二氫丁苯那嗪，并且最 優(yōu)選小于1 %的3，lib-反式-二氫丁苯那嗪。如在此所使用的，術(shù)語“3，llb_順式_”意味著在二氫丁苯那嗪結(jié)構(gòu)的3和lib位 置上的氫原子是處于順式相對方向的。具有式(Ia)的3，llb_順式-二氫丁苯那嗪化合物可能以基本上對映異構(gòu)體純的形式或者作為與3，lib-順式_ 二氫丁苯那嗪的其他對映異構(gòu)體的混合物而存在。在本文中，術(shù)語“對映異構(gòu)體純度”和“對映異構(gòu)體純的”是指一種給定的3， lib-順式-二氫丁苯那嗪的對映異構(gòu)體的量，該量是相對于所有對映異構(gòu)體或同分異構(gòu)體 形式的二氫丁苯那嗪的總量或總濃度而存在的。例如，如果在該組合物中存在的總的二氫 丁苯那嗪中有90%是處于一種單一對映異構(gòu)體的形式，那么該對映異構(gòu)體純度是90%。舉例來說，在本發(fā)明的每個方面和實(shí)施方案中，具有式(Ia)的3，llb_順式-二 氫丁苯那嗪化合物可能以至少55% (例如，至少60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%, 95%,97%,98%,99%,99. 5%或100%)的對映異構(gòu)體純度而存在。最優(yōu)選地，具有式(Ia) 的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪化合物基本上不含其他的二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體。藥學(xué)上可接警的鹽類除非上下文另外要求，在本申請中提及的具有式(Ia)的3，lib-順式-二氫丁苯 那嗪化合物、或其同義名在其范圍內(nèi)不僅包括該化合物的游離堿還包括它的鹽類，并且特 別是酸加成鹽類。形成這些酸加成鹽的具體酸類包括具有小于3. 5并且更通常小于3的pKa值的酸 類。例如，這些酸加成鹽可以從具有從+3. 5至-3. 5范圍內(nèi)的pKa的一種酸中形成。優(yōu)選的酸加成鹽類包括那些使用以下磺酸形成的鹽類，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸、以及萘磺酸。來自可以形成的酸加成鹽的一種具體的酸是甲磺酸。酸加成鹽類可以通過在此所說明的方法或多種常規(guī)的化學(xué)方法(例如在 Pharmaceutical Salts !Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth(Editor),ISBN 3-90639-026-8,Hardcover,388pages,August 2002中 所說明的方法)進(jìn)行制備。通常，此類鹽可以通過將游離堿形式的這種化合物與在水中或 在一種有機(jī)溶劑中、或者在這二者的混合物中的適當(dāng)?shù)膲A或酸進(jìn)行反應(yīng)來制備；通常，使用 了非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。這些鹽典型地是藥學(xué)上可接受的鹽類。然而，不是藥學(xué)上可接受的鹽類也可以作 為中間體形式來進(jìn)行制備，然后可以將它們轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽類。此類非藥學(xué)上可 接受的鹽形式也形成了本發(fā)明的部分。用于制備具有式(Ia)的化合物的方法 本發(fā)明的二氫丁苯那嗪可以通過一種方法來制備，該方法包括將具有式(II)的 一種化合物與適宜于在具有式(II)的化合物中使2，3-雙鍵水合的一種或多種試劑進(jìn)行反 應(yīng)、并且之后此處需要將所希望的二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體形式分開或分離。2，3_雙鍵的水合可以使用一種硼烷試劑如二硼烷或一種硼烷-醚(例如硼烷-四氫呋喃(THF))通過硼氫化作用來進(jìn)行，以給出一種中間體烷基硼烷加合物，之后跟隨這種 烷基硼烷加合物的氧化反應(yīng)以及在一種堿存在下的水解。硼氫化作用典型地是在一種干燥 極性非質(zhì)子性溶劑如醚(例如THF)中、通常在一個非升高的溫度下例如室溫下進(jìn)行。這種 硼烷-烯烴加合物典型地用一種氧化劑(如過氧化氫)在一種堿的存在下進(jìn)行氧化，這種 堿提供了氫氧化物離子的來源，如氫氧化銨或一種堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀或氫氧 化鈉。方法A的反應(yīng)的硼氫化-氧化-水解順序提供了二氫丁苯那嗪的同分異構(gòu)體，其中 在2位和3位上的氫原子具有一種反式相對方向。通過還原丁苯那嗪以給出一種二氫丁苯那嗪、之后跟隨該二氫丁苯那嗪的脫水可 以制備具有式(II)的化合物。這種丁苯那嗪的還原可以使用一種氫化鋁試劑(如氫化鋁 鋰)或一種硼氫化物試劑(如硼氫化鈉、硼氫化鉀)或一種硼氫化物衍生物(例如，一種烷 基硼氫化物，如三仲丁基硼氫化鋰)來實(shí)現(xiàn)?？商娲?，該還原步驟可以使用催化氫化反應(yīng) 來起效，例如在一種拉尼鎳或鉬氧化物催化劑上。用于進(jìn)行這種還原步驟的適合條件在以 下進(jìn)行更為詳細(xì)地說明或者能夠在US 2，843，591 (Hoffmann-La Roche)和Brossi et al.， Helv. Chim. Acta. , vol. XLI, No. 193，ppl793_1806 (1958)中發(fā)現(xiàn)。因?yàn)橛米髟撨€原反應(yīng)的起始原料的丁苯那嗪典型地是這些RR和SS同分異構(gòu)體的 一種混合物(即反式丁苯那嗪)，所以由該還原步驟所形成的二氫丁苯那嗪對于3-和lib 的位置將具有相同的反式構(gòu)型，并且將采用在以上圖3中所示的這些已知的二氫丁苯那嗪 同分異構(gòu)體中的一種或多種的形式。因此，該方法可能涉及采用已知的二氫丁苯那嗪同分 異構(gòu)體，將它們脫水以形成烯烴(II)，并且接著使用給出所要求的本發(fā)明的順式二氫丁苯 那嗪同分異構(gòu)體的條件來將該烯烴(II) “再水合”。將這種二氫丁苯那嗪脫水為烯烴(II)可以使用多種用于將醇類脫水形成烯烴的 標(biāo)準(zhǔn)條件來進(jìn)行，參見例如J.March(同一作者)第389-390頁以及其中的參考文獻(xiàn)。此類 條件的實(shí)例包括使用基于磷的脫水劑，例如鹵化磷或鹵氧化磷(例如POCl3和PCl5)。作為 直接脫水的替代，這種二氫丁苯那嗪的羥基基團(tuán)可以被轉(zhuǎn)化成一個離去基團(tuán)L(如鹵素(例 如氯或溴))，并且接著經(jīng)歷消除H-L的條件(例如，存在著一種堿)。將該羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為 一種鹵化物可以使用有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家所熟知的方法來實(shí)現(xiàn)，例如在一種三烷基膦或三芳基 膦的存在下(三苯基膦或三丁基膦)通過與四氯化碳或四溴化碳進(jìn)行反應(yīng)。用作該還原反應(yīng)的起始材料、以給出二氫丁苯那嗪的丁苯那嗪可以商購獲得或者 可以通過US 2, 830, 993 (Hoffmann-La Roche)中所說明的方法來合成。當(dāng)用于以上方法的起始材料是多種對映異構(gòu)體的混合物時，那么這些方法的產(chǎn)物 將典型地是成對的對映異構(gòu)體，例如可能與非對映異構(gòu)的雜質(zhì)在一起的消旋混合物。不想 要的非對映異構(gòu)體可以通過諸如色譜法(例如HPLC)的技術(shù)除去，并且單個的對映異構(gòu)體 可以通過有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家已知的各種方法進(jìn)行分離。例如，它們可以通過以下手段分離⑴手性色譜法(在一個手性支持物上的色譜法)；或者(ii)用一種任選地純的手性酸形成一種鹽，通過分步結(jié)晶將這兩種非對映異構(gòu)體 分離，并且接著將該二氫丁苯那嗪從這種鹽中釋放；或者(iii)用一種任選地純的手性衍生劑(例如酯化劑)形成一種衍生物(例如，一種 酯)，將得到的差向異構(gòu)體(例如通過色譜法)分離，并且接著將該衍生物轉(zhuǎn)化為該二氫丁
苯那嗪。
將從方法中獲得的對映異構(gòu)體對分離的一種方法(并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該方法是特別 有效的)是用一種任選地活性形式的Mosher氏酸(Mosher's acid)將該二氫丁苯那嗪(如
以下所示的R(+)同分異構(gòu)體、或它的一個活性形式)的羥基基團(tuán)酯化然后通過色譜法(例如HPLC)可以將得到的二氫丁苯那嗪的兩個對映異構(gòu)體的酯 分離，并且使用一種堿(例如，一種堿金屬氫氧化物(例如NaOH))在一種極性溶劑(如甲 醇)中將這些分離的酯水解以給出單個的二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體。作為在該過程中將對映異構(gòu)體的化合物用作起始材料并且接著隨后進(jìn)行對映異 構(gòu)體的分離的一種替代，該過程可以各自在單一對映異構(gòu)體起始材料上進(jìn)行，導(dǎo)致一種單 一對映異構(gòu)體占主導(dǎo)的產(chǎn)物。具有烯烴(II)的單一對映異構(gòu)體可以通過以下方式制備使 用三仲丁基硼氫化鋰使RR/SS 丁苯那嗪經(jīng)歷一個立體選擇性還原反應(yīng)以給出二氫丁苯那 嗪的SRR和RSS對映異構(gòu)體的混合物，分離這些對映異構(gòu)體(例如通過分步結(jié)晶)，并接著 使二氫丁苯那嗪的一種分離的單一對映異構(gòu)體脫水以主導(dǎo)地或?qū)ｉT地給出具有式(II)的 化合物的一種單一的對映異構(gòu)體。該方法更為詳細(xì)地展示于以下方案1中。方案1 方案1展示了具有2S，3S，IlbR和2R，3R，IlbS構(gòu)型的單個二氫丁苯那嗪同分異構(gòu) 體的制備，其中附連至2-和3-位的氫原子被安排在一個反式相對方向。方案1中反應(yīng)順序的起點(diǎn)是可商購的丁苯那嗪(IV)，它是丁苯那嗪的RR和SS旋 光異構(gòu)體的一種消旋混合物。在RR和SS同分異構(gòu)體的每一個中，在3-和lib-位置上的 氫原子被安排在一個反式相對方向。作為使用該可商購的化合物的一種替代，丁苯那嗪可 以根據(jù)美國專利號2，830，993 (具體參見實(shí)例11)中所說明的操作合成。RR和SS 丁苯那嗪的消旋混合物是使用硼氫化物還原劑三仲丁基硼氫化鋰 ("L-Selectride“)進(jìn)行還原的，以給出已知的二氫丁苯那嗪的2S，3R，1 IbR和2R，3S，llbS 同分異構(gòu)體(V)的一種混合物，其中出于簡潔目的僅示出了 2S，3R，llbR同分異構(gòu)體。通過 使用更多立體要求的L-Selectride作為硼氫化物還原劑而不是硼氫化鈉，二氫丁苯那嗪 的RRR和SSS同分異構(gòu)體的形成被減小或抑制。將這些二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體(V)與一種脫水劑(如五氯化磷)在一種非極性 溶劑(如一種氯化烴，例如氯仿或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)以形成這種不飽和 化合物(II)作為一對對映異構(gòu)體，在該方案中僅示出這對對映異構(gòu)體的R對映異構(gòu)體。脫 水反應(yīng)典型地在低于室溫的溫度下進(jìn)行，例如在大約0_5°C。然后使這種不飽和化合物(II)經(jīng)歷一個立體選擇性再水合作用以產(chǎn)生這種二氫 丁苯那嗪(VI)及其鏡像或?qū)τ丑w(未示出)，其中在3-和lib-位上的氫原子被安排在一 個順式相對方向并且在2-和3-位上的氫原子被安排在一個反式相對方向。這種立體選擇 性再水合作用是使用在四氫呋喃(THF)中的硼烷-THF通過一個硼氫化作用操作來實(shí)現(xiàn)，以 形成一種中間體硼烷絡(luò)合物(未示出)，然后該絡(luò)合物在一種堿(如氫氧化鈉)的存在下被 過氧化氫氧化。然后，可以進(jìn)行一個初始純化步驟(例如通過HPLC)以給出這種再水合反應(yīng)順 序的產(chǎn)物(V)，為2S，3S，IlbR和2R，3R，IlbS同分異構(gòu)體的一種混合物，其中只有2S，3S， IlbR同分異構(gòu)體在該方案中示出。為了分離這些同分異構(gòu)體，在草酰氯和二甲基氨基吡啶 (DMAP)的存在下在二氯甲烷中用R (+) Mosher氏酸(Mosher ’ sac id)處理該混合物以給出 一對非對映異構(gòu)體的酯(VII)(其中僅顯示一種非對映異構(gòu)體)，然后可以使用HPLC分離將 其分離。然后，可以使用一種堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)將單個的酯水解以給出一種 單一的同分異構(gòu)體(VI)。在方案1所示步驟順序的一個變體中，在還原RR/SS 丁苯那嗪之后，可以將得到的 二氫丁苯那嗪(V)的對映異構(gòu)體的混合物分離以給出單個的對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^以下方 式進(jìn)行分離使用一種手性酸(如，(+)或(_)樟腦磺酸)形成一種鹽，通過分步結(jié)晶將得 到的非對映異構(gòu)體分離以給出一種單一對映異構(gòu)體的鹽，并且接著講這種游離堿從該鹽中 釋放?？梢詫⒎蛛x的二氫丁苯那嗪對映異構(gòu)體脫水以給出烯烴(II)的一種單一對映異 構(gòu)體。然后，該烯烴(II)隨后的再水合作用將主導(dǎo)地或?qū)ｉT地給出順式-二氫-丁苯那嗪 (VI)的一種單一對映異構(gòu)體。這種變化的一個優(yōu)點(diǎn)是它不涉及Mosher氏酸酯的形成并且 因此避免了典型地用來分離Mosher氏酸酯的色譜分離。生物學(xué)特性和治療用途已經(jīng)在多發(fā)性硬化癥的一個實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中測試了具有式(Ia)的化合物，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該化合物給出了與用類固醇治療所提供的保護(hù)水平相類似的 保護(hù)水平?；谶@個證據(jù)，在此考慮了具有式(Ia)的化合物在人類多發(fā)性硬化癥的治療中 將是有用的。如在此所用的，術(shù)語“治療”和“療法”在多發(fā)性硬化癥的背景下包括以下各項(xiàng)中 的任何一個或多個■停止疾病的進(jìn)展；■減緩疾病的進(jìn)展；■改變疾病的進(jìn)展；■提供癥狀緩解，例如通過消除或降低一個或多個癥狀的嚴(yán)重性；■延長緩解期；■防止復(fù)發(fā)；■降低復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性；并且■防止或減緩從復(fù)發(fā)_緩解型MS的一個起始期到繼發(fā)進(jìn)行性MS的進(jìn)展。根據(jù)本發(fā)明的可以被消除或降低嚴(yán)重性的多發(fā)性硬化癥的癥狀包括選自任何一 個或處于任何組合的多個癥狀，它們選自■在一個或多個肢端中的無力和/或麻木；■這些肢端的麻刺感；■在軀干或四肢周圍緊帶樣的感覺；■一個或多個肢端的震顫；■單或雙腿的拖曳或控制不良；■痙攣性或共濟(jì)失調(diào)性下肢輕癱；■一個或多個肢端的麻痹；■活動過強(qiáng)的腱反射；■腹壁反射的消失；■萊爾米特氏征；■球后視神經(jīng)炎或視神經(jīng)炎；■走路不穩(wěn)；■平衡問題，■肌肉疲勞增加；■腦干的癥狀(復(fù)視、眩暈、嘔吐)；■排尿障礙；■偏癱；■三叉神經(jīng)痛；■其他疼痛綜合征；■眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)；■小腦型共濟(jì)失調(diào)；■夏科氏三征；復(fù)視；■雙側(cè)核間性眼肌麻痹；■面部肌肉的肌纖維抽搐或麻痹；
■耳聾；■耳鳴；■非定型幻聽(unformed auditory hallucinations)(因?yàn)樯婕暗蕉佭B接)；■暫時性面部感覺缺失或三叉神經(jīng)痛；■小便和/或大便失禁■膀胱功能障礙欣快感；■抑郁；■疲勞；■癡呆；■腰背鈍性酸痛；■在一個肢體中的銳痛、灼痛、定位不清的疼痛；■神經(jīng)缺陷的突然發(fā)作；■發(fā)音困難和共濟(jì)失調(diào)；■在一個肢體中的陣發(fā)性疼痛和感覺遲鈍；■閃光；■陣發(fā)性瘙癢；■強(qiáng)直性癲癇發(fā)作；■感覺的變化；■視覺問題；■肌無力；■協(xié)調(diào)和言語的困難；■認(rèn)知缺損；■過熱；以及■行動不便和失能。該化合物可以在緩解期的過程中在預(yù)防意義上進(jìn)行使用以便防止或降低復(fù)發(fā)的 可能性或嚴(yán)重性，或者它可以用來治療遭受復(fù)發(fā)的患者。優(yōu)選地，它在預(yù)防意義上進(jìn)行使用。通常將具有式(Ia)的化合物給予一位需要這種給予的受試者，例如人類患者。該化合物典型地將以治療上或預(yù)防上有用并且通常是非毒性的量進(jìn)行給藥。然 而，在某些情況中，給予本發(fā)明的一種二氫丁苯那嗪化合物的益處可以超過任何毒性作用 或副作用的缺點(diǎn)，在這種情況下可以認(rèn)為以與一定毒性程度相關(guān)聯(lián)的量給予化合物是希望 的。該化合物的一個典型的日劑量可以達(dá)每天lOOOmg，例如在每千克體重0.01毫克 至10毫克的范圍內(nèi)，更通常地在每千克體重0. 025毫克至5毫克的范圍內(nèi)，例如達(dá)到每千 克體重3毫克、并且更典型地每千克體重0. 15毫克至5毫克，盡管當(dāng)需要時可以給予更高 或更低的劑量。通過舉例，最初的起始劑量12. 5mg可以每天給藥2至3次。每3至5天能夠以每 天12. 5mg來增大該劑量，直至達(dá)到如由醫(yī)生所確定的個體的最大耐受且有效的劑量。最 終，所給予的化合物的數(shù)量將與所治療的疾病或生理?xiàng)l件的性質(zhì)、以及治療益處、以及由一
15個給定劑量方案所產(chǎn)生的副作用的存在與否相匹配，并且將由醫(yī)生進(jìn)行判斷。具有式(Ia)的化合物或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽可以被用作唯一的治療劑， 或者它可以與其他治療劑(如類固醇或干擾素)相結(jié)合來使用。在本發(fā)明的一個總體實(shí)施方案中，具有式(Ia)的化合物或它的藥學(xué)上可接受的 鹽被用作唯一的治療劑。藥物配方具有式(Ia)的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽典型地是以一種藥物組合物的形 式給予的。這些藥物組合物可以處于適宜于口服、腸胃外、局部的、鼻內(nèi)的、支氣管內(nèi)的、眼 的、耳的、直腸的、陰道內(nèi)的、或經(jīng)皮的給藥的任何形式。當(dāng)這些組合物旨在用于腸胃外給藥 時，可以將它們配制成用于靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、皮下的給藥或者通過注射、輸注或 其他遞送手段直接遞送到一個靶器官或靶組織。適宜于口服給藥的藥物劑型包括片劑、膠囊、膠囊形片劑、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶 液、噴霧劑、粉末、顆粒、酏劑和懸浮液、舌下片劑、噴霧劑、糯米紙囊劑(wafer)、或者貼劑和 口腔貼劑。包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以根據(jù)已知的技術(shù)進(jìn)行配制，參見例如， Remington’ s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，USA。因此，片劑組合物可以包含一個單位劑量的活性化合物連同一種惰性稀釋劑或載 體如一種糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇；和/或一種非糖衍生的稀釋劑，如 碳酸鈉、磷酸鈣、滑石、碳酸鈣，或者一種纖維素或其衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、以及淀粉(如玉米淀粉)。片劑還可以包含多種標(biāo)準(zhǔn)成分，如結(jié)合劑以及 造粒劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如可膨脹的交聯(lián)的聚合物，如交聯(lián)的羧甲基纖維 素)、潤滑劑(例如硬脂酸酯)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩 沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽的緩沖液)、以及泡騰劑(例如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽的混合 物)。此類賦形劑是眾所周知的，并且不需要在這里詳細(xì)討論。膠囊配制品可以是硬明膠膠囊或軟明膠膠囊種類，并且可以包含處于固體、半固 體或液體形式的活性成分?？梢詮膭游锩髂z或其合成的、或植物衍生的等效物來形成明膠膠囊。這些固體劑型(例如片劑、膠囊劑等等)可以是包被的或未包被的，但是典型地具 有一種包衣，例如一種保護(hù)膜包衣(例如，蠟或清漆)或一種控制釋放包衣?？梢詫⑦@種包 衣(例如，一種EudragitTM型聚合物)設(shè)計成在胃腸道內(nèi)的一個所希望的位置上釋放這種 活性成分。因此，可以對這種包衣進(jìn)行選擇以便在胃腸道內(nèi)的某些PH條件下降解，由此在 胃中或在回腸或十二指腸中選擇性釋放這種化合物。代替一種包衣或除了一種包衣之外，這種藥物能夠存在于包含一種釋放控制劑 (例如，一種釋放延遲劑)的一種固體基質(zhì)中，該釋放控制劑可適合于在胃腸道內(nèi)在變化的 酸度或堿度的條件下選擇性釋放該化合物?？商娲?，該基質(zhì)材料或釋放延緩包衣可以采 用一種可侵蝕的聚合物(例如，一種馬來酸酐聚合物)的形式，當(dāng)該劑型通過胃腸道時該聚 合物基本上被連續(xù)侵蝕。用于局部使用的組合物包括軟膏、乳劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液滴以及插入劑(insert)(例如，眼內(nèi)插入劑)。此類組合物可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行配制。用于腸胃外給藥的組合物典型地是作為無菌的水性溶液或油性溶液或精細(xì)的懸 浮液而存在，或者可以處于精細(xì)分散的無菌粉末形式來提供用于臨時性與滅菌水一起配制 用于注射。用于直腸或陰道內(nèi)給藥的配制品的實(shí)例包括陰道栓劑或栓劑，它們可以(例如) 從包含該活性化合物的一種可塑形的或蠟質(zhì)的材料形成。用于通過吸入給藥的組合物可以采用可吸入的粉末組合物或液體或粉末噴霧劑 的形式，并且能夠使用粉末吸入裝置或氣溶膠分配裝置以標(biāo)準(zhǔn)的形式進(jìn)行給藥。此類裝置 是眾所周知的。對于通過吸入給藥，這些粉末狀的配制品典型地包括該活性化合物連同一 種惰性固體粉末狀稀釋劑，如乳糖。本發(fā)明的化合物將普遍地存在于單位劑型中，并且照這樣將典型地包含足夠的化 合物以提供一個所希望水平的生物活性。例如，一種旨在用于口服給藥的配制品可以包含 從2毫克至200毫克的活性成分，更通常從10毫克至100毫克，例如12. 5毫克、25毫克、以 及50毫克。該活性化合物將以足夠達(dá)到所希望的治療效果的量來給予需要它的患者，例如人 類或動物患者。鍾以下非限制性的實(shí)例展示了本發(fā)明的化合物的合成以及特性。實(shí)例1二氫丁苯那嗪的2S，3S，IbR和2R，3R，IlbS同分異構(gòu)體的制備1A. RR/SS 丁苯那嗪 的還原將在四氫呋喃中的IM L-Selectride (135ml, 135mmo 1,2. 87 當(dāng)量)在 0°C在 30 分鐘內(nèi)緩慢地加入到在乙醇(75ml)和四氫呋喃(75ml)中的丁苯那嗪RR/SS消旋體(15g， 47mmol)的一種攪拌溶液中。在加入完成之后，在0°C將該混合物攪拌30分鐘，并接著允許
其加溫至室溫。將該混合物倒至所添加的碎冰(300g)和水(IOOml)上。用乙醚(2x200ml)萃取 該溶液，并且將這些合并的醚萃取物用水(IOOml)洗滌并且在無水碳酸鉀上進(jìn)行部分地干 燥。使用無水硫酸鎂完成干燥，并且在過濾之后，在減壓下除去溶劑(避光，浴溫<20°C)以給出一種淡黃色固體。用石油醚(30-40°C )使該固體漿化并且過濾以給出一種白色粉狀固體(12g， 80% )。IB.經(jīng)還原的丁苯那嗪的脫水 在0°C將五氯化磷(32. 8g，157. 5mmol,2. 5當(dāng)量)在30分鐘內(nèi)分部分地加到來自 實(shí)例IA的、在二氯甲烷(200ml)中的經(jīng)還原的丁苯那嗪產(chǎn)物(20g，62. 7mmol)的一種攪拌 溶液中。在加入完成之后，將該反應(yīng)混合物在0°C再攪拌30分鐘，并將該溶液緩慢地倒入含 有碎冰(0°C)的2M水性碳酸鈉溶液中。一旦這種起初的酸性氣體釋放停止，使用固體碳酸 鈉將該混合物堿化(大約PH12)。使用乙酸乙酯(800ml)萃取這種堿性溶液，并且將這些合并的有機(jī)萃取物在無水 硫酸鎂上干燥。在過濾之后，在減壓下除去溶劑以給出一種棕色的油，通過柱色譜法(硅 膠、乙酸乙酯)將這種油純化以給出半純的烯烴，為一種黃色固體(10. 87g,58%)01C.來自實(shí)例IB的耜制搖烴的水合 在室溫下將來自實(shí)例IB的在干燥THF (52ml)中的粗制烯烴(10. 87g，36. llmmol) 的溶液使用以一種逐滴的方式加入的IM硼烷-THF(155. 6ml, 155. 6mmol,4. 30當(dāng)量)進(jìn)行 處理。將該反應(yīng)攪拌2小時，加入水(20ml)并且用30%的水性氫氧化鈉溶液將該溶液堿化 到 pH 12。將水性的30%過氧化氫溶液(30ml)加到這種攪拌的堿性反應(yīng)混合物中，并且將 該溶液加熱回流1小時，之后允許其冷卻。加入水(100ml)，并且用乙酸乙酯(3x250ml)萃取該混合物。將這些有機(jī)萃取物合并并且在無水硫酸鎂上干燥，并且在過濾之后在減壓下 除去溶劑以給出一種黃色的油(9g)。使用制備型HPLC (柱Lichrospher Si60，5 μ m，250x21. 20mm，流動相己烷乙 醇二氯甲烷(85 15 5) ；UV 254nm，流速=IOmlmirT1)(每次注射350mg)純化該油，之 后跟隨在真空下濃縮感興趣的部分。然后，將該產(chǎn)物油溶解在乙醚中并且在真空下再濃縮 一次以給出以上所示的二氫丁苯那嗪消旋體，為一種黃色泡沫(5. 76g,50% )。ID. Mosher氏酯衍牛物的制備 將R-⑴-α -甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(5g，21. 35mmol)、草酰氯(2. 02ml)、以 及DMF(0. 16ml)加到無水二氯甲烷(50ml)中，并且將該溶液在室溫下攪拌45分鐘。將該 溶液在減壓條件下濃縮，并且將殘余物在無水二氯甲烷(50ml)中再吸收一次。使用一個冰 水浴冷卻得到的溶液并且加入二甲基氨基吡啶(3. 83g，31. 34mmol)，之后加入處于實(shí)例IC 的固體產(chǎn)物(5g，15. 6mmol)的無水二氯甲烷中的一種預(yù)先干燥溶液(經(jīng)4入的篩)。在室 溫下攪拌45分鐘之后，加入水(234ml)并且用醚(2x200ml)萃取該混合物。將該醚萃取物 在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，通過一層硅膠并且用醚洗脫該產(chǎn)物。在減壓條件下濃縮收集到的醚洗脫液以給出一種油，使用柱色譜法(硅膠，己 烷醚(10 1))純化該油。在減壓條件下所收集的感興趣的柱部分的揮發(fā)以及溶劑的去 除給出了一種固體，使用柱色譜法(硅膠，己烷乙酸乙酯(1 1))進(jìn)一步純化該固體以 給出三種主要成分，它們部分地被分辨成Mosher氏酯峰1和峰2。三種成分的制備型HPLC (柱2 χ Lichrospher Si60, 5 μ m, 250χ 21. 20mm，流動 相己烷異丙醇(97 3) ；UV 254nm，流速JOmlmirT1)(以300mg上樣)之后跟隨在真空 下感興趣的部分的濃縮給出了純的Mosher氏酯衍生物峰1(3. 89g，46. 5% )峰2(2. 78g，33% )將對應(yīng)于這兩個峰的部分經(jīng)歷水解以釋放被鑒定和表征為同分異構(gòu)體A和同分 異構(gòu)體B的單個的二氫丁苯那嗪同分異構(gòu)體。同分異構(gòu)體A和同分異構(gòu)體B各自被認(rèn)為具 有以下結(jié)構(gòu)之一
19 同分異構(gòu)體B同分異構(gòu)體A更具體地說，同分異構(gòu)體B被認(rèn)為具有以如以下實(shí)例4中所說明的X射線晶體學(xué) 實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的2S、3S、llbR絕對構(gòu)型。IE.峰1的水解以給出同分異構(gòu)體A將20%的水性氫氧化鈉溶液(87. 5ml)加到在甲醇(260ml)中的Mosher氏酯峰 1 (3. 89g，7. 27mmol)中，并且將該混合物攪拌并加熱回流150分鐘。在冷卻到室溫之后加入 水(200ml)，并且用醚(600ml)萃取該溶液，在無水硫酸鎂上干燥，并且在過濾之后在減壓 條件下進(jìn)行濃縮。使用乙酸乙酯(200ml)溶解殘余物，用水(2x50ml)洗滌溶液，將有機(jī)相在無水硫 酸鎂上干燥，并且在過濾之后在減壓條件下進(jìn)行濃縮以給出一種黃色泡沫。通過柱色譜法 (硅膠，乙酸乙酯己烷(1 1)至乙酸乙酯的梯度洗脫)純化這種材料。將感興趣的部分 合并并且在減壓下除去溶劑。在醚中吸收殘余物并且在減壓下再次除去該溶劑以給出同分 異構(gòu)體A，為一種灰白色泡沫(1. lg,47% )0同分異構(gòu)體A被認(rèn)為具有2R，3R，IlbS構(gòu)型(沒有確定絕對立體化學(xué)性)，通過 1H-NMR,、13C-NMR、IR、質(zhì)譜法、手性HPLC以及ORD進(jìn)行表征。在表1中列出了同分異構(gòu)體A 的IR、NMR以及MS數(shù)據(jù)，并且在表3中列出了手性HPLC和ORD數(shù)據(jù)。IF.峰2的水解以給出同分異構(gòu)體B將20%的水性氫氧化鈉溶液(62. 5ml)加到在甲醇(185ml)中的Mosher氏酯峰 2(2. 78g，5. 19mmol)中，并且將該混合物攪拌并加熱回流150分鐘。在冷卻到室溫之后加入 水(142ml)，并且用醚(440ml)萃取該溶液，在無水硫酸鎂上干燥，并且在過濾之后在減壓 條件下進(jìn)行濃縮。使用乙酸乙酯(200ml)溶解殘余物，用水(2x50ml)洗滌溶液，將有機(jī)相在無水硫 酸鎂上干燥，并且在過濾之后在減壓條件下進(jìn)行濃縮。將石油醚(30-40°C)加到該殘余物 中并且將溶液在真空下再一次濃縮以給出同分異構(gòu)體B，為一種白色泡沫(1.34g，81%)。
同分異構(gòu)體B被認(rèn)為具有2S，3S，1 IbR構(gòu)型，通過1H-NMRj3C-NMI^ IR、質(zhì)譜法，手性 HPLC、0RD以及X射線晶體學(xué)進(jìn)行表征。在表1中列出了同分異構(gòu)體B的IR、NMR以及MS數(shù) 據(jù)，并且在表2中列出了手性HPLC和ORD數(shù)據(jù)。在實(shí)例3中列出了 X射線晶體學(xué)的數(shù)據(jù)。在表1中，使用KBr壓片法確定了紅外光譜。使用一臺VarianGemini NMR核磁 共振波譜儀(200MHz.)在氘化的氯仿中對溶液進(jìn)行1H NMR波譜測定。使用一臺Varian Gemini NMR核磁共振波譜儀(50MHz.)在氘化的氯仿中對溶液進(jìn)行13C NMR共振光譜。使用 一臺Micromass Platform II (ES+條件)波譜儀獲得了質(zhì)譜。在表2中，使用一臺Optical Activity PolAAr 2001儀器在24°C在甲醇溶液中獲得了旋光色散的數(shù)字。使用一臺帶有 UV檢測的HP1050HPLC色譜儀進(jìn)行了 HPLC保留時間的測量。表1-分光鏡數(shù)據(jù)
表2-餼譜分析和ORD的數(shù)據(jù) 將在四氫呋喃中的IM L- Selectride (52ml,52mmol, 1. 1當(dāng)量)在30分鐘內(nèi)緩 慢地加入到在四氫呋喃(56ml)中的丁苯那嗪消旋體(15g，47mm0l)的一種冷卻的(冰浴)、 攪拌的溶液中。在加入完成之后，允許該混合物加溫至室溫并且再攪拌六小時。TLC分析 (硅膠，乙酸乙酯)顯示僅剩余非常少量的起始材料。將該混合物倒在碎冰(112g)、水(56ml)以及冰乙酸(12. 2g)的一個攪拌的混合 物上。將得到的黃色溶液用醚(2x50ml)洗滌并且通過緩慢加入固體碳酸鈉(大約13g)進(jìn) 行堿化。將石油醚(30-40°C ) (56ml)在攪拌下加到該混合物中，并且通過過濾收集粗制的 β-DHTBZ，為一種白色固體。將這種粗制固體溶解在二氯甲烷(大約150ml)，并且將得到的溶液用水(40ml)洗 滌，使用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮至大約40ml。形成了一種白色固體的粘稠懸浮 液。加入石油醚(30_4(TC) (56ml)，并且將該懸浮液在實(shí)驗(yàn)室溫度下攪拌十五分鐘。通過 過濾收集產(chǎn)物并且使用石油醚(30-40°C) (40至60ml)在過濾器中進(jìn)行洗滌直至雪白，之后 在室溫下風(fēng)干以產(chǎn)生i3-DHTBZ(10. lg，67% )，為一種白色固體。TLC分析(硅膠，乙酸乙 酯)僅顯示出一個成分。2B.消旋的β-DHTBZ的樟腦磺酸鹽的制備和分步結(jié)晶在加熱條件下將實(shí)例3Α的產(chǎn)物和1當(dāng)量的(S)_(+)_樟腦-10-磺酸溶解在最小 量的甲醇中。允許得到的溶液冷卻，并且接著緩慢地用醚稀釋直至得到的固體沉淀完全形 成。通過過濾收集得到的白色結(jié)晶的固體并且在干燥之前用醚進(jìn)行洗滌。將這種樟腦磺酸鹽(IOg)溶解在熱的無水乙醇(170ml)和甲醇(30ml)的一個混 合物中。攪拌得到的溶液并且允許其冷卻。在兩小時后，通過過濾收集形成的沉淀，為一種 白色的結(jié)晶固體(2. 9g)。在具有過量飽和的水性碳酸鈉和二氯甲烷的一個分液漏斗中搖動 該結(jié)晶材料的一個樣品。分離有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并且在減壓下濃縮。使用 石油醚(30-40°C )研磨殘余物，并且再一次濃縮有機(jī)溶液。該鹽的手性HPLC分析(使用一個Chirex⑶-VAL和(R) -NEA 250x4. 6mm柱、以及己烷乙醇(98 2)，流速為lml/分) 顯示這種分離的0-DHTBZ在一種對映異構(gòu)體中富集(允許誤差，大約80%)。將富集的樟腦磺酸鹽(14g)溶解在熱的無水乙醇(140ml)中，并且加入丙_2_醇 (420ml)。攪拌得到的溶液，并且在一分鐘之內(nèi)開始形成一種沉淀。允許該混合物冷卻到室 溫并且攪拌一小時。通過過濾收集所形成的沉淀，用醚洗滌并且干燥以給出一種白色結(jié)晶 固體(12g)。在具有過量飽和的水性碳酸鈉和二氯甲烷的一個分液漏斗中搖動該結(jié)晶材 料。分離有機(jī)相，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并且在減壓下濃縮。使用石油醚(30-40°C) 研磨殘余物并且再一次濃縮有機(jī)溶液以產(chǎn)生(在真空中干燥后)(+)-0_DHTBZ(6.6g， 0RD+107. 8° )。這種分離的對映異構(gòu)體具有允許誤差(e. e.) > 97%。2C.同分異構(gòu)體B的制備在十分鐘內(nèi)將在二氯甲烷(55ml)中的五氯化磷(4. 5g, 21. 6mmol, 1. 05當(dāng)量)的 一個溶液穩(wěn)定地加到在二氯甲烷(90ml)中的實(shí)例3B的產(chǎn)物(6.6g，20.6mmol)的一種攪拌 的、冷卻的(冰水浴)溶液中。當(dāng)加入完成時，將得到的黃色溶液再攪拌十分鐘，之后倒在 水(90ml)和碎冰(90g)中的碳酸鈉(15g)的一種快速攪拌的混合物上。將該混合物再攪 拌10分鐘并且將其轉(zhuǎn)移至一個分液漏斗中。一旦將這些相分離，棕色的二氯甲烷層被去除，在無水硫酸鎂上干燥、過濾并且在 減壓下濃縮以給出粗制烯烴中間體，為一種棕色的油(大約6.7g)。TLC分析(硅膠，乙酸 乙酯)表明在粗制產(chǎn)物中沒有(+)-0_DHTBZ剩余。將該粗制烯烴在無水四氫呋喃(40ml)中吸收(干燥的氮?dú)鈿夥?，并且在攪拌下 在十五分鐘內(nèi)加入在THF中的硼烷的一種溶液(1M溶液，2. 5當(dāng)量，52ml)。然后，將該反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌兩小時。TLC分析(硅膠，乙酸乙酯)表明在該反應(yīng)混合物中沒有烯烴 中間體剩余。將在水(10ml)中的氫氧化鈉(3.7g)的一個溶液加到正在攪拌的反應(yīng)混合物中， 之后跟隨過氧化氫的一種水溶液(50%，大約7ml)并且將所形成的這兩相混合物在回流下 攪拌一小時。此時，有機(jī)相的TLC分析(硅膠，乙酸乙酯)顯示了一種產(chǎn)物的外觀，該產(chǎn)物 具有如對于同分異構(gòu)體B所預(yù)期的Rf。還看見了一種特征性的非極性成分。允許該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且將其倒入一個分液漏斗中。將上面的有機(jī)層除 去并且在減壓條件下將其濃縮以除去大部分的THF。將殘余物在醚(穩(wěn)定化的(BHT)，75ml) 中吸收，用水(40ml)洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并且在減壓條件下濃縮以給出一種 淺黃色的油(8. lg)。使用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯己烷(80 20)，提高到100%乙酸乙酯)來純化 這種黃色的油，并且將所希望的柱部分收集、合并并且在減壓下濃縮以給出一種淺色的油， 用醚(穩(wěn)定的，18ml)對該油進(jìn)行處理并且在減壓下將該油濃縮以給出同分異構(gòu)體B，為一 種淺黃色固體泡沫(2. 2g)。使用在實(shí)例2B中所列出的條件的手性HPLC證實(shí)已經(jīng)產(chǎn)生了處于大于97%的對映 異構(gòu)體過量(允許誤差)形式的同分異構(gòu)體B。使用一臺Bellingham Stanley ADP220偏振計測量了旋光性，并且給出了 +123. 5° 的[aD]。
2D.同分異構(gòu)體Bd的甲磺酸鹽的制備通過將來自實(shí)例3C的1當(dāng)量同分異構(gòu)體B與1當(dāng)量甲磺酸的混合物溶解在最小 量的乙醇中并且接著加入乙醚來制備同分異構(gòu)體B的甲磺酸鹽。通過過濾收集所形成的得 到的白色沉淀，并且將其在真空中干燥以給出大約85%的產(chǎn)量以及大約96%的純度(通過 HPLC)的甲磺酸鹽。實(shí)例3對同分異構(gòu)體B的X射線結(jié)晶學(xué)研究制備了同分異構(gòu)體B的(S)_(+)_樟腦-10-磺酸鹽，并且使一種單晶體在以下條 件下經(jīng)歷X射線結(jié)晶學(xué)研究衍射儀N0niuS KappaCCD區(qū)域檢測器(t/i掃描和0J掃描來填充不對稱的單 位)。晶胞確定DirAx (Duisenberg, A. J. M. (1992) J. Appl. Cryst. 25,92-96.):Collect (Collect :Dat￡i collection software, R. Hooft, Nonius B. V, 1998)數(shù)據(jù)還原和晶胞精修D(zhuǎn)emo(Z. Otwinowski & W. Minor，Methods in Enzymology(1997)Vol. 276 :MacromolecularCrystallography, part A, pp.307-326 ； C.ff. Carter, Jr&R. M. Sweet, Eds. ,Academic Press)。吸收校正Sheldrick，G. M. SADABS-Bruker Nonius區(qū)域檢測器換算和吸收校 正-V2. \0結(jié)構(gòu)求解SHELXS97(G.M. Sheldrick，Acta Cryst. (1990) A46467-473)。結(jié)構(gòu)精 修SHELXL97 (G. M. Sheldrick (1997)，Universityof Gottingen, Germany)圖形Cameron-—種分子圖形包(D. M. ffatkin,L. Pearce andC. K. Prout, Chemical Crystallography Laboratory, University ofOxford,1993)特殊的細(xì)節(jié)除了位于不同映射并且使用多個限制來精修的NH和0H的氫原子之 外，所有的氫原子都被放置在理想化的位置上并且使用一種騎模型(riding model)來精 修。手性NI = R, CI2 = S, CI3 = S, CI5 = R, C21 = S, C24 = R這些研究的結(jié)果在以下的表A、B、C、D、以及E中列出。在這些表中，標(biāo)簽RUS0350是指同分異構(gòu)體B。表 A 表B.原子坐標(biāo)[x 104]、等效的各向同性位移參數(shù)[A2X103]以及位點(diǎn)占據(jù)因素。 ueq被定義為正交uij張量的跡線的三分之一。
表D.各向異性位移參數(shù)[A2x103]。各向異性位移因子指數(shù)采取以下形式=-2^12[ h2a*2U"+. . . +2hka*b*U12]。
表E.氫的坐標(biāo)[x 104]和各向同性位
(Ia) 實(shí)例4^mmtm^^m^^^^mmmm^ (εαε) 型中n有式(ia)白勺 化合物的效應(yīng)研究將年齡在5到8周齡之間的10只Biozzi小鼠多個組在脅腹用在完全氟氏佐劑 (CFA)中的小鼠脊髓均漿(SCH)進(jìn)行攻擊以誘導(dǎo)EAE。根據(jù)以下計劃表給出處理。處理(每組η = 8)
組A-運(yùn)載體對照組B-RU350 30mg/kg從第_1天至第10天通過灌胃法(oralgavage)每日一次組C-RU35010mg/kg從第_1天至第10天通過灌胃法每日兩次組D-陽性對照藥物制備了在PBS中的SCH的20mg/ml溶液，并且將其以等體積與CFA混合。將該混合 物在一臺Branson 1200超聲發(fā)生器中超聲處理15分鐘，并且接著將其均勻化三分鐘。通 過在尾巴的底部進(jìn)行皮下注射每只小鼠給予在100μ 1中的Img的量。此外，在第0天通過 腹膜內(nèi)(ip)注射給予小鼠在0.5ml中的200ng百日咳毒素，并且在48小時后再次給予。根據(jù)以上概述從第-1天至第10天處理小鼠。通過將15mg化合物(儲存在_20°C ) 溶解在無菌蒸餾水中來每日制備具有式(Ia)的化合物(即RUS350)以給出6mg/ml溶液。 通過灌胃法給予組B的小鼠100μ 1的劑量(等效于每20g小鼠30mg/kg)。對于組C小鼠， 將Iml的6mg/kg儲備液在無菌蒸餾水中以1 3進(jìn)一步稀釋，并且口服給予一個100 μ 1 的劑量每日兩次(等效于每20g小鼠2xl0mg/kg)。對于組A中的小鼠將蒸餾水充當(dāng)運(yùn)載體 對照。在第3-7天以及第10-12天給予組D小鼠一個5mg/kg劑量的地塞米松(每20g小 鼠給予在100 μ 1中的100 μ g)。根據(jù)內(nèi)務(wù)部守則(Home Office regulation)對瀕死的動物實(shí)施安樂死，并且在誘 導(dǎo)后第28天對所有剩余的動物實(shí)施安樂死。在終止時，將腦和脊髓從所有動物中取出并且 進(jìn)行固定用于組織病理學(xué)檢查。在EAE誘導(dǎo)之前(第0天)將小鼠稱重，并且接著從第5天起每日進(jìn)行直至終止。 從第5天起監(jiān)測臨床疾病并且根據(jù)以下系統(tǒng)打分0 正常0.5重量損失，沒有臨床癥狀1 尾巴的遲緩性麻痹1. 5翻正反射的損傷2 單一后肢麻痹3 兩側(cè)后肢麻痹4 后肢和前肢麻痹5 瀕死結(jié)果在圖1和圖2中顯示。這些結(jié)果表明未處理的動物形成了與重量損失相關(guān)聯(lián)的嚴(yán)重的EAE，并且用類固 醇處理顯著地抑制了這種影響。具有式(Ia)的測試化合物也對該疾病具有一種深刻的作 用。通過每日給予一個單一 30mg/kg劑量的這種測試化合物給出了一種適度的保護(hù)。然而， 10mg/kg的2x每日劑量給出了一種非常高水平的保護(hù)，這種保護(hù)類似于由類固醇所給出的 保護(hù)。因此，該數(shù)據(jù)表明具有式(Ia)的化合物在治療人類MS中潛在性地用作對類固醇 的一種替代。實(shí)例 5藥物組合物⑴片劑配制品-I
通過將50mg 二氫丁苯那嗪與作為稀釋劑的197mg乳糖(BP)、以及作為一種潤滑劑 的3mg硬脂酸鎂混合并且用已知的方式進(jìn)行壓制以形成一種片劑，制備了包含本發(fā)明的一 種二氫丁苯那嗪的一種片劑組合物。(ii)片劑配制品-II通過將該化合物(25mg)與氧化鐵、乳糖、硬脂酸鎂、淀粉玉米白(starch maize white)以及滑石混合并且用已知的方式進(jìn)行壓制以形成一種片劑，制備了包含本發(fā)明的一 種二氫丁苯那嗪的一種片劑組合物。(iii)膠囊配制品通過將IOOmg的本發(fā)明的二氫丁苯那嗪與IOOmg乳糖相混合并且將得到的混合物 填充到標(biāo)準(zhǔn)的不透明的硬膠囊中，制備了 一種膠囊配制品。等效物應(yīng)當(dāng)容易明白，可以對以上所說明的本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行多種改變和變更 而不背離本發(fā)明之下的原則。所有這些改變和變更均旨在被本申請涵蓋。
權(quán)利要求
在治療多發(fā)性硬化癥中使用的一種化合物，其中該化合物是具有下式(Ia)的3，11b 順式 二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。FPA00001118737000011.tif
2.在治療一種自身免疫性脊髓炎中使用的一種化合物，其中該化合物是如在權(quán)利要求 1中所定義的一種具有式(la)的3，lib-順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的Trrt. o
3.如在權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的定義來使用的一種化合物，其中該3，lib-順 式_ 二氫丁苯那嗪是處于一種酸加成鹽的形式。
4.如在權(quán)利要求3中的定義來使用的一種化合物，其中該酸加成鹽是一種甲磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述來使用的一種化合物，其中該具有式(la)的 3，lib-順式-二氫丁苯那嗪或它的藥學(xué)上可接受的鹽具有一種大于90%的同分異構(gòu)體純 度。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述來使用的一種化合物，其中該具有式(la)的3，llb-順式-二 氫丁苯那嗪或它的藥學(xué)上可接受的鹽具有一種大于98%的同分異構(gòu)體純度。
7.如在權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所定義的一種化合物用于制造治療多發(fā)性硬化癥的 一種藥物的用途。
8.如在權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所定義的一種化合物用于制造治療一種自身免疫性 脊髓炎的一種藥物的用途。
9.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括給予一位需要它的患者一個有效治療量 的如在權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所定義的一種化合物。
10.一種自身免疫性脊髓炎的治療方法，該方法包括給予一位需要它的患者一個有效 治療量的如在權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所定義的一種化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的使用的一種化合物、用途或方法，其中該治 療是由以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)組成或者包括以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)〇停止該疾病的進(jìn)展； 〇減緩該疾病的進(jìn)展； 〇改變該疾病的進(jìn)展；〇提供癥狀緩解，例如，通過消除或降低一種或多種癥狀的嚴(yán)重性； 〇延長緩解期； 〇防止復(fù)發(fā)；〇降低復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性；并且〇防止或減緩從復(fù)發(fā)_緩解型MS的一個起始期到繼發(fā)進(jìn)行性MS的進(jìn)展。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的使用的一種化合物、用途或方法，其中該治療由以下各項(xiàng)組成或包括任何一個或處于任何組合的多個癥狀的嚴(yán)重性的消除、改善或降 低，該一個或多個癥狀是選自〇在一個或多個肢端中的無力和/或麻木； 〇這些肢端的麻刺感； 〇在軀干或四肢周圍緊帶樣的感覺； 〇一個或多個肢端的震顫； 〇單或雙腿的拖曳或控制不良； 〇痙攣性或共濟(jì)失調(diào)性下肢輕癱； 〇一個或多個肢端的麻痹； 〇活動過強(qiáng)的腱反射； 〇腹壁反射的消失； 〇萊爾米特氏征； 〇球后視神經(jīng)炎或視神經(jīng)炎； 〇走路不穩(wěn)； O平衡問題； 〇肌肉疲勞增加；〇腦干的癥狀(復(fù)視、眩暈、嘔吐)； 〇排尿障礙； 〇偏癱； 〇三叉神經(jīng)痛； 〇其他疼痛綜合征； 〇眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)； 〇小腦型共濟(jì)失調(diào)； 〇夏科氏三征；復(fù)視； 〇雙側(cè)核間性眼肌麻痹； 〇面部肌肉的肌纖維抽搐或麻痹； 〇耳聾； 〇耳鳴；〇非定型幻聽(因?yàn)樯婕暗蕉佭B接)； 〇暫時性面部感覺缺失或三叉神經(jīng)痛； 〇小便和/或大便失禁 〇膀胱功能障礙欣快感； 〇抑郁； 〇疲勞； 〇癡呆；〇腰背鈍性酸痛；〇在一個肢體中的銳痛、灼痛、定位不清的疼痛； 〇神經(jīng)缺陷的突然發(fā)作； 〇發(fā)音困難和共濟(jì)失調(diào)；〇在一個肢體中的陣發(fā)性疼痛和感覺遲鈍； 〇閃光； 〇陣發(fā)性瘙癢； 〇強(qiáng)直性癲癇發(fā)作； 〇感覺的變化； 〇視覺問題； O肌無力；〇協(xié)調(diào)和言語的困難； 〇認(rèn)知缺損； 〇過熱；以及 〇行動不便和失能。
13.據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的使用的一種化合物、用途或方法，其中該治療 是一種預(yù)防性治療。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的使用的一種化合物、用途或方法，其中該預(yù)防性治療包括 在緩解期過程中給予該化合物以防止或降低復(fù)發(fā)的可能性或嚴(yán)重性。
全文摘要
本發(fā)明提供了在治療多發(fā)性硬化癥中所使用的一種化合物，其中該化合物是一種具有下式(Ia)的3，11b-順式-二氫丁苯那嗪或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61K31/4745GK101932323SQ200880113715
公開日2010年12月29日 申請日期2008年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者安德魯·約翰·達(dá)菲爾德 申請人:拜維爾實(shí)驗(yàn)室國際(巴巴多斯)有限公司