專利名稱：非侵入性葡萄糖傳感器的制作方法
非侵入性葡萄糖傳感器
本發(fā)明涉及用于測(cè)定血液中分析物水平的儀器和方法，并且更具體地 涉及用于非侵入性測(cè)定血液葡萄糖水平的儀器和方法。
糖尿病是涉及調(diào)節(jié)糖血(即血液中葡萄糖濃度)的生物學(xué)機(jī)制失效的疾 病。為了在日間輔助調(diào)節(jié)血糖，并且為了減少可能對(duì)糖尿病患者發(fā)生的眾 多生理問(wèn)題-其中包括尤其在眼中作為視網(wǎng)膜病、眼色素層代謝性病變或白 內(nèi)障的并發(fā)性變性病變，必須盡可能經(jīng)常監(jiān)測(cè)血液葡萄糖水平。這種監(jiān)測(cè) 對(duì)于輔助確定何時(shí)需要并且以什么量注射胰島素是必不可少的。因而迫切 需要非侵入性葡萄糖傳感器以增加正確監(jiān)測(cè)患者的頻率，患者將不需要一 曰數(shù)次使用手指刺針，因?yàn)檫@種操作造成痛苦并且是潛在的感染源。
已經(jīng)提出非侵入性監(jiān)測(cè)血液葡萄糖的不同系統(tǒng)。所述系統(tǒng)通常依賴于 光譜技術(shù)，通?；谄咸烟窃诩t外/中紅外區(qū)域中的吸收，使用一個(gè)或多個(gè) 波長(zhǎng)來(lái)照射采樣組織(通常是存在大量血管并且沒(méi)有太多皮膚層的身體部 分如指尖或耳垂)。收集并分析反射光強(qiáng)度和/或透射光強(qiáng)度，并且基于吸光 度數(shù)據(jù)和所收集的光譜計(jì)算葡萄糖水平。這種基于近紅外光譜學(xué)的傳感器
在美國(guó)專利號(hào)4,655,225中描述，其中血液葡萄糖測(cè)定通過(guò)分析透射經(jīng)過(guò)手 指的紅外光而進(jìn)行。光源的范圍是1000-2500 nm，并且血液葡萄糖水平使 用兩種優(yōu)選的波長(zhǎng)測(cè)定。
然而，眾多的其它物質(zhì)在用于感知葡萄糖的波長(zhǎng)上具有強(qiáng)烈的光譜學(xué) 特性。這些分子如水、鹽或脂肪因而可能干擾葡萄糖水平的測(cè)量，因全部 物質(zhì)的重疊光譜帶而造成選擇性差。高度重疊的光譜需要使用多變量校正 數(shù)學(xué)和數(shù)據(jù)眾多的校正光譜，以相關(guān)的葡萄糖值來(lái)開發(fā)能夠提取淹沒(méi)于其 它信息中的相關(guān)性葡萄糖信息的模型。
此外，當(dāng)前非侵入性葡萄糖傳感器的精確度一般在1.6 mmol/L左右， 而優(yōu)選的精確度是lmmol/L級(jí)別。因此，需要改善的選擇性和敏感度用于 非侵入性葡萄糖測(cè)量。
本發(fā)明的目的因而是提供用于以可靠和精確的方式非侵入性地測(cè)定血液葡萄糖水平的儀器和方法。
本發(fā)明公開了用于測(cè)定血紅素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平的儀 器，該儀器包含用于測(cè)定血液產(chǎn)生的CO水平的血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝
置和用于根據(jù)所述的血液產(chǎn)生的CO水平而推斷所述HO活性和/或所述血 液葡萄糖水平的第一推斷裝置。
本發(fā)明提出通過(guò)血液CO測(cè)定而測(cè)定HO活性和/或血液葡萄糖水平。 正確的推斷可以產(chǎn)生HO活性的值和血液葡萄糖水平的值。
碳氧血紅蛋白是因一氧化碳(CO)與血紅蛋白相互作用而產(chǎn)生的穩(wěn)定化 合物。血紅蛋白對(duì)一氧化碳的親和力比其對(duì)氧的親和力高約240倍，這意 味CO競(jìng)爭(zhēng)性地與攜帶氧的血紅蛋白結(jié)合，使氧解離并剝奪組織的氧供應(yīng)。 因此，CO是有毒氣體，其大量吸入引起昏迷、頭痛、隨后衰弱(嚴(yán)重虛弱) 并最終窒息致死。
Hb-CO可以在肺中解離，釋放CO分子至呼氣中。
另外，CO也在人體中內(nèi)源性產(chǎn)生。CO的主要來(lái)源是酶促血紅素崩解 成膽綠素，這由血紅素加氧酶-l(HO-l)引起。該反應(yīng)有三種產(chǎn)物膽紅素、 CO及鐵蛋白，并且在血紅素崩解中產(chǎn)生的CO與血紅蛋白結(jié)合，形成碳氧 血紅蛋白。給定時(shí)間范圍內(nèi)在身體中內(nèi)源性產(chǎn)生的CO的量將稱作血液產(chǎn) 生的CO。
因此，呼氣中的co可以包括在血紅素崩解中產(chǎn)生的co，以及來(lái)自肺
內(nèi)Hb-CO解離的CO。
因而，在呼吸中測(cè)量到的CO量與血液Hb-CO水平直接關(guān)聯(lián)，其中血 液Hb-CO水平則是對(duì)吸收至血流內(nèi)的CO量的度量。因?yàn)檠篊O包含血 液產(chǎn)生的CO，并且由于血紅素崩解因血紅素加氧酶引起，故血液CO的量 可以與血液Hb-CO并且與HO活性關(guān)聯(lián)。
除此之外，已經(jīng)研究糖尿病對(duì)呼出的CO水平的影響(Paredi P， Biemacki W， Invernizzi G， Kharitonov SA， Barnes P， "￡x/2a/ai ca/-6ow
Z"6/ooJ"， Chest 116(4)， 1007-1011(1999))。發(fā)現(xiàn)呼吸中呼出的CO水平在 糖尿病患者中較高，并且可能在呼出的CO與血液葡萄糖水平之間產(chǎn)生關(guān)
6聯(lián)性。在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中，血液葡萄糖水平的增加(從3.9至 5.5 mmol/L)與呼出的CO的增加(從3.0至6.3 ppm)相關(guān)。
這種聯(lián)系可以由不同因素解釋，如血紅素加氧酶因葡萄糖而活化(R. Henningsson， P. Alm， P. Ekstroem， I. Lundquist， "i/ewe (^ygewose awd Car6oM Mowox/t/e:及e^M/ato7 Ao/es /s/ef i/oAvwowe 7 e/mse" ， Diabetes 48 ， 66-77(1999))和CO對(duì)胰島素分泌的正調(diào)節(jié)作用，因而急劇的CO水平增加 可能是應(yīng)答葡萄糖水平改變而被活化的反調(diào)節(jié)機(jī)制的部分。它也可以是在 應(yīng)答高血糖所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激下HO酶活化的反映。因此，HO酶的活化導(dǎo) 致由血紅素崩解產(chǎn)生的CO增加，并且因此導(dǎo)致呼出的CO的增加。
總而言之，血紅素加氧酶與CO之間的聯(lián)系可以由

圖1中所示(簡(jiǎn)化) 的模型解釋。
例如，首先存在血液葡萄糖值的小的改變。這活化了將血紅素分解成 膽紅素、CO和鐵蛋白的血紅素加氧酶(HO)(在圖1中的箭頭1)。
因此所形成的CO分子會(huì)迅速與血紅蛋白(Hb)結(jié)合以形成Hb-CO(在圖 1中的箭頭2)。血紅蛋白對(duì)一氧化碳的親和力比其對(duì)氧的親和力高約240 倍，這使該過(guò)程極為迅速。預(yù)期全部CO會(huì)迅速與Hb-CO結(jié)合，此后當(dāng) Hb-CO于肺內(nèi)解離時(shí)，CO被緩慢釋放并呼出(在圖1中的箭頭3)。
然而，可能部分CO可以在與Hb-CO結(jié)合之前從肺中逃逸(在圖1中的 箭頭4)。
因而，從CO中毒研究中獲知呼出的呼吸中血液Hb-CO水平與CO水 平之間的第一關(guān)聯(lián)性，而糖尿病研究已經(jīng)證實(shí)第二關(guān)聯(lián)性在呼氣中的所述 CO水平與血液葡萄糖水平之間存在。本發(fā)明提出利用前面提及的這兩種聯(lián) 系，并且這種組合產(chǎn)生從所述的血液Hb-CO水平和呼吸CO水平中對(duì)HO 活性的新型推斷法。HO表現(xiàn)抗炎、抗凋亡和抗增殖功能，并且它的有益作 用現(xiàn)在已經(jīng)在如動(dòng)脈粥樣硬化和前-子癇的多種疾病中描述監(jiān)測(cè)HO活性 是輔助理解該酶借以產(chǎn)生保護(hù)作用的機(jī)制的一種途徑。
此外，這種組合還產(chǎn)生允許連續(xù)性監(jiān)測(cè)的對(duì)血液葡萄糖水平的有利測(cè) 定。血液葡萄糖水平必須盡可能地經(jīng)常進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便輔助調(diào)節(jié)日間的糖 血并且為了減少可能對(duì)糖尿病患者發(fā)生的眾多生理問(wèn)題-其中包括尤其在 眼中作為視網(wǎng)膜病、眼色素層代謝性病變或白內(nèi)障的并發(fā)性變性病變。這種監(jiān)測(cè)對(duì)于輔助確定何時(shí)需要并且以什么量注射胰島素是必不可少的。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，可以從血液產(chǎn)生的CO水平中推斷HO 活性和/或血液葡萄糖水平，其中產(chǎn)生如此假設(shè)，即僅已經(jīng)在身體內(nèi)于給定 時(shí)間范圍內(nèi)產(chǎn)生并且已經(jīng)在肺內(nèi)逃逸的CO可以與葡萄糖關(guān)聯(lián)，而來(lái)自 Hb-CO解離的CO代表了測(cè)量結(jié)果中的背景信號(hào)。
實(shí)際上，Hb-CO具有極緩慢的半壽期，這意味CO僅會(huì)緩慢地在呼氣 中釋放。Hb-CO可以代表其中環(huán)境CO水平相異因此血液CO水平相異的 一般環(huán)境如城市或鄉(xiāng)村，以及代表任何CO改變作用的平均值。
因此，通過(guò)提供血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置和推斷裝置，可以測(cè)定HO 活性和葡萄糖水平。在這種方法中，假設(shè)全部或幾乎相同份額來(lái)自血紅素 崩解的CO在肺內(nèi)直接釋放，不與血紅蛋白結(jié)合，并且可以與血紅素加氧 酶活性和葡萄糖關(guān)聯(lián)。
根據(jù)本發(fā)明的具體方面，所述的血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置包含用于感 知呼吸中呼吸CO水平的呼吸CO感知裝置、用于感知血液碳氧血紅蛋白 (Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝置和用于根據(jù)所述Hb-CO水平和所述呼出 CO水平而推斷所述血液產(chǎn)生的CO水平的血液產(chǎn)生的CO水平推斷裝置。
實(shí)際上，總呼吸CO包含所述的血液產(chǎn)生的CO和與血紅蛋白結(jié)合而 形成Hb-CO的所述CO。因此，通過(guò)提供呼吸CO感知裝置，可以測(cè)定呼 吸中的呼吸CO水平。類似地，通過(guò)提供Hb-CO感知裝置，可以測(cè)定血液 碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平。所述的血液產(chǎn)生的CO隨后可以推斷為Hb-CO 水平的函數(shù)和呼吸水平的函數(shù)。
因此，所述的血液產(chǎn)生的CO水平推斷裝置可以還包括用于根據(jù)所述 血液Hb-CO水平而計(jì)算出計(jì)算的CO水平的CO計(jì)算裝置。將呼氣測(cè)量的 CO的量轉(zhuǎn)化成血液Hb-CO水平("碳氧血紅蛋白水平"， http:〃www.indsci.com/docs/Gas Carboxy Intrinsic.pdf)的關(guān)系式是眾所周知 的，尤其當(dāng)研究CO中毒時(shí)。通過(guò)提供適于計(jì)算CO水平的計(jì)算裝置，可 以從感知的血液Hb-CO水平中推導(dǎo)CO水平。從血液Hb-CO推斷的這種 CO水平將稱作計(jì)算的CO水平。
例如，所述呼吸CO感知裝置適于測(cè)量吸入的CO水平和呼出的CO水 平。實(shí)際上，呼出的CO的量如前所述取決于Hb-CO的量并取決于血液產(chǎn)生的CO的量。另外，已經(jīng)吸入的CO也可以至少部分地又呼出。因此， 通過(guò)提供適于測(cè)量吸入的CO水平和呼出的CO水平的CO感知裝置，可以
考慮對(duì)co呼出水平的全部貢獻(xiàn)因素，并且測(cè)量可以更精確。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述呼吸c(diǎn)o感知裝置是光學(xué)氣體傳感器。該傳
感器可以使用例如直接吸收光譜學(xué)、光聲光譜學(xué)、光腔衰蕩光譜學(xué)或光腔
泄露光譜學(xué)(cavity leak-out spectroscopy)。
因此，所述的血液產(chǎn)生的CO水平是所述呼出的CO水平、所述吸入 的CO水平及所述計(jì)算的CO水平的函數(shù)。
本發(fā)明還公開用于測(cè)定血紅素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平的儀 器，該儀器包含用于感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝 置和用于根據(jù)所述Hb-CO水平而推斷所述HO活性和/或所述血液葡萄糖水 平的第二推斷裝置。
對(duì)血液葡萄糖水平和/或HO活性的測(cè)定可以通過(guò)分析物水平測(cè)定而進(jìn) 行，所述的分析物是碳氧血紅蛋白(Hb-CO)。正確的推斷可以產(chǎn)生血液葡萄 糖水平和/或HO活性的值。
再次參考圖1解釋血紅素加氧酶與一氧化碳之間的聯(lián)系。血液葡萄糖 水平的小的改變活化血紅素加氧酶，因而引起血紅素崩解。所形成的CO 分子會(huì)部分地與血紅蛋白結(jié)合，形成Hb-CO，其中Hb-CO在肺內(nèi)崩解而釋 放CO。從CO中毒研究中獲知呼氣中血液Hb-CO水平與CO水平之間的 關(guān)聯(lián)性，而糖尿病研究已經(jīng)證實(shí)第二關(guān)聯(lián)性在呼氣中的所述CO水平與血 液葡萄糖水平之間存在。本發(fā)明的第二優(yōu)選的實(shí)施方案提出利用這些聯(lián)系， 并且這種組合以極為有利的方式產(chǎn)生從所述血液Hb-CO水平中對(duì)HO活性 和血液葡萄糖水平的新型推斷法。
因此，通過(guò)提供包含Hb-CO感知裝置和葡萄糖水平推斷裝置的儀器， 可以在第一步驟中感知血液Hb-CO水平，從而基于所述感知的血液Hb-CO 水平而測(cè)定血液葡萄糖水平和/或HO活性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的第二推斷裝置包含用于根據(jù)所述Hb-CO水 平而計(jì)算一氧化碳水平的CO水平計(jì)算裝置。此外，所述的第二推斷裝置 還包括用于根據(jù)所述計(jì)算的CO水平而計(jì)算所述血液葡萄糖水平的葡萄糖 水平計(jì)算裝置。
9通過(guò)提供在呼出的CO與Hb-CO之間的第一推斷法，CO水平可以通 過(guò)所述的CO水平計(jì)算裝置而計(jì)算，并且以相似的方式，葡萄糖水平計(jì)算 裝置可以使用呼出的CO與血液葡萄糖水平之間的推斷法而計(jì)算所述的血 液葡萄糖水平。
此外，本發(fā)明的儀器可以包含用于在根據(jù)所述CO水平而計(jì)算所述葡 萄糖水平中包括環(huán)境CO水平的CO水平校正裝置。
實(shí)際上，根據(jù)一般環(huán)境，環(huán)境CO水平可以不同，因此影響血液CO 水平。例如，血液CO水平可以在城市中比鄉(xiāng)村中更高，或可能取決于污
染程度，并取決于其它外界因素。由于對(duì)血液葡萄糖水平的推斷依賴于從
Hb-CO水平中對(duì)CO水平的單一推斷，所述推斷的血液葡萄糖水平可以因 所述環(huán)境CO水平而漂移。因而，將必需考慮環(huán)境CO水平以確保血液葡
萄糖水平的推斷產(chǎn)生正確值。
在示例性實(shí)施方案中，所述的CO水平校正裝置可以包含用于感知環(huán) 境CO水平的CO感知裝置和用于對(duì)應(yīng)答于所述環(huán)境CO水平的Hb-CO水 平進(jìn)行建模的建模裝置。因此，通過(guò)提供用于計(jì)算因環(huán)境CO水平改變所 致的Hb-CO水平改變的建模裝置，并且可能取決于其它參數(shù)，如心率、呼
吸率和其它參數(shù)，可以改善葡萄糖水平測(cè)定的精確度，或可以增加校正之 間的時(shí)間。
最優(yōu)選地，所述的Hb-CO感知裝置是非侵入性的。已經(jīng)開發(fā)了眾多侵 入性和非侵入性血紅蛋白傳感器(包括血紅蛋白復(fù)合物如碳氧血紅蛋白、氧
血紅蛋白、脫氧血紅蛋白)，尤其旨在檢測(cè)co中毒。通過(guò)優(yōu)選地使用非侵
入性Hb-CO感知裝置，有可能提供需要在白天極多次感知血液葡萄糖水平 的非侵入性血液葡萄糖感知儀器，不必忍受侵入性葡萄糖檢測(cè)器的不便性。
本發(fā)明的儀器可以還包含用于校正由推斷而獲得的所述HO活性和/或 所述血液葡萄糖水平的校正裝置。
實(shí)際上，當(dāng)HO活性和/或血液葡萄糖水平根據(jù)對(duì)Hb-CO的直接測(cè)量而 測(cè)定時(shí)，該測(cè)量可以受不同參數(shù)影響，如血液Hb-CO水平可以受眾多參數(shù) 和生理功能(其中有哮喘、高血壓、膿毒癥或前-子癇)影響(D. Morse， A.M.K. Choi， "http://ewe 77ze ^Emerg/wg Afo/ecw/e " //as爿rn'vefiP，， Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 27， 8-16(2002))。推斷的葡萄糖水平可以因當(dāng)前Hb-CO水平而漂移。因而，本發(fā)明的儀器優(yōu)選地包含葡萄糖水平校正裝置 以便校正Hb-CO與葡萄糖之間的聯(lián)系和HO活性。
當(dāng)根據(jù)血液產(chǎn)生的CO水平測(cè)定血液葡萄糖水平時(shí)，不同類型的一氧 化碳得以感知并計(jì)算，因此可能在推斷期間造成偏離真實(shí)血液葡萄糖水平。 因此，并且使用不同推斷法時(shí)往往如此，可能必需校正以改善血液葡萄糖 水平測(cè)量的精確度。因?yàn)镠O活性可以與所述血液產(chǎn)生的CO的量直接關(guān) 聯(lián)，故校正的確可以是所需的。
所述的校正裝置可以包含至少一種用于感知參比葡萄糖水平的參比葡 萄糖感知裝置，和/或用于比較在不同測(cè)量時(shí)間上獲得的所述血液葡萄糖水 平和/或所述HO活性的值的比較裝置。
構(gòu)思了不同類型的校正。 一種選擇是使用參比葡萄糖感知裝置以感知 參比葡萄糖水平。在這種情況下，校正裝置可以適于感知參比葡萄糖水平 并將所述推斷的葡萄糖水平調(diào)節(jié)至所述的參比葡萄糖水平。
另一種選則可能依賴比較裝置，所述比較裝置用于比較在不同測(cè)量時(shí) 間獲得的所述血液葡萄糖水平和/或所述HO活性的值。
取決于用戶需要并取決于檢測(cè)何種對(duì)象(血紅素加氧酶活性和/或血液 葡萄糖水平)，校正裝置可以包含前面所提及校正選項(xiàng)的兩者之一或兩者。
所述的葡萄糖水平校正裝置可以修改以便感知參比葡萄糖水平并且基 于規(guī)律吋間，可能基于每日而將所述推斷的葡萄糖水平調(diào)節(jié)至所述的參比 葡萄糖水平。
實(shí)際上，并且尤其當(dāng)根據(jù)感知的血液Hb-CO而直接測(cè)定血液葡萄糖水 平時(shí)，不同參數(shù)可以影響這種測(cè)量，因?yàn)檠篐b-CO水平可能受眾多參數(shù) 和生理功能影響。這些影響血液Hb-CO水平的其它生理功能一般導(dǎo)致 Hb-CO水平隨時(shí)間緩慢改變。因而，在某個(gè)時(shí)間量后，考慮對(duì)葡萄糖測(cè)量 結(jié)果再校正。這種校正將優(yōu)選地基于規(guī)律時(shí)間(例如每日一次)而進(jìn)行。
另一方面，當(dāng)根據(jù)血液產(chǎn)生的CO水平測(cè)定血液葡萄糖水平時(shí)，也可 能需要校正，因?yàn)樽鞒鲞@樣的假設(shè)，即總是相同份額的產(chǎn)生的CO會(huì)從肺 中直接逃逸。該份額可能例如根據(jù)一般環(huán)境而變化，其中環(huán)境CO影響血 液Hb-CO的水平，并隨后影響血紅蛋白的水平。然而，還應(yīng)當(dāng)指出在這種 情況下將血液Hb-CO視作對(duì)血液CO的背景測(cè)量結(jié)果。
ii在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的參比葡萄糖感知裝置是手指針刺型葡萄糖 傳感器，其顯示參比所需要的明確的精確度和性能。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述的比較裝置適于開展至少一種下列比較
所述HO活性的值、所述血液產(chǎn)生的CO與所述呼吸CO的比值、所述血液 產(chǎn)生的CO與所述計(jì)算的CO的比值、不同測(cè)量時(shí)間上獲得的所述值及比 值。
實(shí)際上，為了監(jiān)測(cè)潛在疾病如糖尿病，比較裝置可以用作以參比測(cè)量 結(jié)果監(jiān)測(cè)不同參數(shù)隨時(shí)間發(fā)展的裝置，其中所述的參比測(cè)量結(jié)果可以用另 一種傳感器或用相同傳感器在不同時(shí)間上產(chǎn)生。
所述的Hb-CO感知裝置可適于提供至少0.5 %Hb-CO的感知精確度。 實(shí)際上，對(duì)以上所提及的推斷數(shù)據(jù)的分析表明1.6mmol/L血液葡萄糖水平 的改變對(duì)應(yīng)3.3 111呼出的CO的改變，這又與約0.53Q/QHb-CO對(duì)應(yīng)。因 而，非侵入性Hb-CO檢測(cè)器將需要具有優(yōu)于大約0.5%的精確度。優(yōu)選的 葡萄糖精確度是1 mmol/L，這對(duì)應(yīng)于0.3。/。的Hb-CO精確度。應(yīng)當(dāng)指出不 需要測(cè)量血液Hb-CO水平的精密絕對(duì)值，因?yàn)檠浩咸烟堑臏y(cè)定得到校正， 不過(guò)測(cè)量的可重復(fù)性是很重要的。
基于吸收并基于Hb-CO的光譜學(xué)特性，可以使用眾多不同的非侵入性 碳氧血紅蛋白傳感器。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的Hb-CO感知裝置可以包含 用于以多個(gè)波長(zhǎng)照射采樣組織的照射裝置、用于收集透射光和/或反射光的 收集裝置和用于計(jì)算與透射、發(fā)射和/或反射光強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的Hb-CO水平的 Hb-CO計(jì)算裝置。
構(gòu)思了與基于吸光度數(shù)據(jù)的血氧定量法相似的技術(shù)。血氧定量法是用 來(lái)測(cè)量血紅蛋白水平的技術(shù)，該技術(shù)測(cè)量在動(dòng)脈床因收縮期容量增加而擴(kuò) 張時(shí)的脈動(dòng)流期間增加的吸光度。通常，血氧計(jì)測(cè)量在不同波長(zhǎng)上經(jīng)過(guò)采 樣組織的光透射。由于不同的血紅蛋白復(fù)合物(氧化血紅蛋白、還原血紅蛋 白和碳氧血紅蛋白)并不具有相同的吸收光譜，它們的濃度可以在不同波長(zhǎng) 上從相對(duì)吸收中測(cè)定。
備選地，所述的Hb-CO感知裝置可以包含用于以多個(gè)波長(zhǎng)照射采樣 組織的照射裝置、用于收集透射光和/或反射光的收集裝置、用于根據(jù)來(lái)自所述多個(gè)波長(zhǎng)的光譜帶而分離透射光/反射光的分光裝置和用于根據(jù)分離
的透射光強(qiáng)度和/或反射光強(qiáng)度而計(jì)算所述Hb-CO水平的Hb-CO計(jì)算裝置。 因此，構(gòu)思了光譜測(cè)量技術(shù)及干涉測(cè)量技術(shù)，其中Hb-CO水平可以由 信號(hào)光強(qiáng)度測(cè)定。感知技術(shù)可以包括Raman光譜學(xué)、光聲光譜學(xué)、直接吸 收光譜學(xué)、熒光光譜學(xué)、光學(xué)相干層析技術(shù)、熱發(fā)射光譜學(xué)和漫反射光譜 學(xué)。當(dāng)使用干涉測(cè)量法(如在光學(xué)相干層析技術(shù)中)時(shí)，將光源分成至少2 束，即參比束和探測(cè)束，探測(cè)束通常在采樣組織上受到反射。在經(jīng)過(guò)不同 路徑行進(jìn)后，探測(cè)束和參比束再匯合，并且可以獲得具有依賴于采樣組織 特性及組成的特征的干涉。優(yōu)選的儀器可以使用Michdson或Mach-Zender 干涉儀來(lái)測(cè)量來(lái)自組織的光反射。
當(dāng)使用不同的激發(fā)波長(zhǎng)和/或信號(hào)波長(zhǎng)時(shí)，獲得滿意的結(jié)果，改善了測(cè) 量精確度。
所述的多個(gè)波長(zhǎng)是在約450 nm-約1900 nm范圍內(nèi)，在此范圍中碳氧血 紅蛋白具有最強(qiáng)烈的吸收。所述多個(gè)波長(zhǎng)可以包含任何數(shù)目的波長(zhǎng)，優(yōu)選 至少3種或更多種波長(zhǎng)以改善可靠性和精確度。
所述的照射裝置可以包含光源，其中有發(fā)光二極管、激光、鹵素光源 或任何其它光源。考慮了帶寬及相干性不同的光源，尤其白色光源、寬帶 或單色光源。在后一種情況下，多路復(fù)用裝置還可以進(jìn)行連接以提供對(duì)組 織的單一照射光束。此外，所述的照射裝置還可以包含用于聚焦光線并引 導(dǎo)光線至采樣組織的成像光學(xué)儀器，包括一個(gè)或多個(gè)透鏡、導(dǎo)光裝置、反 射器或聚焦裝置。
合適的收集裝置和分光裝置可以包含具有在所述多個(gè)波長(zhǎng)范圍內(nèi)的檢 測(cè)窗的檢測(cè)器，如光電二極管或雪崩光電二極管、積分球、光度計(jì)，或任 何合適的光電子學(xué)部件、波長(zhǎng)選擇儀器、光譜分析儀、分光計(jì)，其分辨率 可以在所述多個(gè)波長(zhǎng)所定義的整個(gè)范圍內(nèi)是幾納米。優(yōu)選地，檢測(cè)器在波 長(zhǎng)范圍內(nèi)具有均勻的敏感度。
此外，所述的收集裝置也可以包括用于去復(fù)用在不同波長(zhǎng)上光線的去 復(fù)用裝置、用于放大已感知信號(hào)的放大裝置、在波長(zhǎng)范圍內(nèi)具有均勻或明 確應(yīng)答的濾波裝置。
計(jì)算裝置包含本領(lǐng)域眾所周知的濾波、信號(hào)處理裝置和技術(shù)。此外，應(yīng)當(dāng)指出可以使用獨(dú)立光學(xué)器件(free optics)或集成光學(xué)器件 (integrated optics)，例如光纖。
一般地，采樣組織是血液豐富的組織，如手指或耳垂。
另一種特別關(guān)注的組織是視網(wǎng)膜，因?yàn)闇y(cè)量視網(wǎng)膜中的Hb-CO水平可 以給出因糖尿病所致視網(wǎng)膜損害的風(fēng)險(xiǎn)的提示或給出篩選糖尿病的提示。 本發(fā)明的視網(wǎng)膜葡萄糖傳感器可以使用反射光譜技術(shù)。當(dāng)在眼中測(cè)量時(shí)， 必須考慮眼的透明度。然而，Hb-CO在人眼的透明度范圍內(nèi)即400-900 nm 范圍內(nèi)存在強(qiáng)烈的光譜學(xué)特征。
因此，本發(fā)明還提出用于測(cè)定血紅素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平 的方法，包括測(cè)定血液產(chǎn)生的CO水平并根據(jù)所述的血液產(chǎn)生的CO水平 而推斷所述血紅素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水平的步驟。
推斷所述血紅素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水平的步驟包括下列步 驟感知呼吸中呼吸CO水平、感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平和根據(jù) 所述Hb-CO水平及所述呼吸CO水平而推斷所述的HO活性和/或所述的血 液產(chǎn)生的CO。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在推斷所述血紅素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水 平的步驟中，感知呼吸CO水平的步驟包含感知呼出的CO水平和吸入的 CO水平，推斷所述血液產(chǎn)生的CO水平的步驟包括根據(jù)所述Hb-CO水平 而計(jì)算一氧化碳(CO)水平的步驟，并且其中所述的血液產(chǎn)生的CO是所述 計(jì)算的CO水平、所述呼出的CO水平、所述吸入的CO水平的函數(shù)。
本發(fā)明還提供用于非侵入性地測(cè)定HO活性和/或血液葡萄糖水平的方 法，包括步驟感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平并根據(jù)所述Hb-CO水 平而推斷所述的HO活性和/或所述的葡萄糖水平。
推斷所述HO活性和/或所述葡萄糖水平的步驟包括步驟根據(jù)所述 Hb-CO水平而計(jì)算一氧化碳(CO)水平和根據(jù)所述計(jì)算的CO水平而計(jì)算所 述的葡萄糖水平。
本發(fā)明的方法可以還包括校正由推斷法獲得的所述葡萄糖水平和/或 所述HO活性的步驟。感知血液Hb-CO的步驟可以是非侵入性的。
最后，本發(fā)明提供用于根據(jù)權(quán)利要求22-24、 27-28任一項(xiàng)，使用權(quán)利 要求l-6、 12-21任一項(xiàng)所述的儀器，和/或根據(jù)權(quán)利要求25-28任一項(xiàng)，使用權(quán)利要求7-21任一項(xiàng)所述的儀器而非侵入性測(cè)定血紅素加氧酶活性和/ 或血液葡萄糖水平的方法。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)將從下文對(duì)僅作為舉例的優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)
明中并參考附圖而變得顯而易見(jiàn)，其中
圖1是解釋對(duì)本發(fā)明有用的在血紅素加氧酶與一氧化碳之間聯(lián)系的示 意圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明第一優(yōu)選實(shí)施方案，用于測(cè)定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。
圖3是根據(jù)本發(fā)明第二優(yōu)選實(shí)施方案，用于測(cè)定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。
圖4是根據(jù)本發(fā)明適合在用于測(cè)定HO活性和/或血液葡萄糖水平的儀 器中使用的碳氧血紅蛋白傳感器的示意圖。
圖5是在本發(fā)明備選實(shí)施方案中用于測(cè)定HO活性和/或血液葡萄糖水 平的儀器中的另一種碳氧血紅蛋白傳感器的視圖。
在圖中，相同的附圖標(biāo)記指相似的部件。
圖2是根據(jù)本發(fā)明第一優(yōu)選實(shí)施方案，用于測(cè)定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。
該儀器包含血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置，由此測(cè)定血液產(chǎn)生的CO，所述 的血液產(chǎn)生的CO定義為在給定時(shí)間范圍(例如因患者體內(nèi)的血紅素崩解) 所產(chǎn)生的CO的量，并且推斷裝置80用于根據(jù)所述的血液產(chǎn)生的CO而推 斷HO活性和/或血液葡萄糖水平。
所述的血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置包含呼吸CO感知裝置50、 Hb-CO感 知裝置10、血液產(chǎn)生的CO推斷裝置60。
呼吸CO感知裝置50可適于測(cè)量患者的吸氣和呼氣。優(yōu)選地，呼吸 CO感知裝置50裝有氣管52，其中患者的至少部分呼吸流經(jīng)所述氣管。當(dāng) 患者吸氣時(shí)，氣體遠(yuǎn)離呼吸CO感知裝置50，并且當(dāng)患者呼氣時(shí)，氣體向 呼吸CO感知裝置50行進(jìn)。以這種方式，可以測(cè)量吸氣和呼氣中的CO濃 度。
呼吸CO感知裝置50可以是使用例如直接吸收光譜學(xué)、光聲光譜學(xué)、 腔衰蕩光譜學(xué)或光腔泄露光譜學(xué)(CALOS)的光學(xué)氣體傳感器。
15該儀器還包含Hb-CO感知裝置10，其適于測(cè)量血液Hb-CO水平，并 且優(yōu)選地是使用吸收和/或光譜技術(shù)的非侵入性傳感器。Hb-CO感知裝置的 優(yōu)選實(shí)施方案將參考圖4和5而更詳細(xì)地描法。
來(lái)自呼吸CO感知裝置50和Hb-CO感知裝置10的數(shù)據(jù)由血液產(chǎn)生的 CO推斷裝置60處理。首先，CO計(jì)算裝置62根據(jù)所述Hb-CO水平，使用 在CO與Hb-CO水平之間眾所周知的推斷法而計(jì)算CO水平。隨后，所述 的血液產(chǎn)生的CO水平使用吸入的CO水平值、呼出的CO水平值和計(jì)算的 CO水平值加以測(cè)定。
由所述的血液產(chǎn)生的CO水平，可以計(jì)算HO活性和血液葡萄糖水平。
當(dāng)然，所述的血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置、CO計(jì)算裝置62和推斷裝置 60、 80也裝有全部必需的電子學(xué)、信號(hào)處理及計(jì)算工具。
對(duì)HO活性和/或葡萄糖的感知可以無(wú)損進(jìn)行并且往往必需如此，因?yàn)?Hb-CO感知裝置10是非侵入性的。所述的推斷裝置80優(yōu)選地包含顯示器 和用于存儲(chǔ)所述葡萄糖水平數(shù)據(jù)和HO活性數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)器。這種特征可以 用于監(jiān)測(cè)疾病，例如觀察患者的狀況是否改善或惡化。
該儀器還包含校正裝置31。所述的校正裝置31包括參比葡萄糖感知 裝置35，如作為可靠且精確的葡萄糖傳感器的手指針刺傳感器。血液葡萄 糖水平用手指針剌傳感器35基于規(guī)律時(shí)間、尤其每日一次進(jìn)行測(cè)量作為參 比葡萄糖水平。這個(gè)參比葡萄糖水平又與所述推斷的葡萄糖值比較。因此， 向所述的校正裝置31提供電子學(xué)、軟件和信號(hào)處理裝置，以至于實(shí)行前面 所提及的比較并且在推斷法中調(diào)節(jié)并賦予所述推斷的葡萄糖水平至所述的 參比葡萄糖水平。這種操作可以每日進(jìn)行一次，并且所述的校正裝置31也 可以包括這樣的特征，如與需要校正時(shí)閃光以警告用戶的LED在一起的報(bào) 警器。
此外，所述的校正裝置31可以裝有比較裝置32，旨在作為監(jiān)測(cè)不同參 數(shù)隨時(shí)間發(fā)展的裝置，用參比測(cè)量結(jié)果在不同時(shí)間上獲得的不同參數(shù)值之 間進(jìn)行比較，其中所述的參比測(cè)量結(jié)果可以用另一種傳感器或用相同傳感 器在不同時(shí)間上產(chǎn)生。優(yōu)選地，所述的比較裝置適于開展至少一種下列比 較所述HO活性的值、所述血液產(chǎn)生的CO與所述呼吸CO的比值、所述 血液產(chǎn)生的CO與所述計(jì)算的CO的比值，不同測(cè)量時(shí)間上獲得的所述值及比值。
一種可能的比值是血液產(chǎn)生的CO與呼吸CO或計(jì)算的CO之間的比 值，因?yàn)樵撝诞a(chǎn)生了當(dāng)前產(chǎn)生的CO與較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生的CO之間的比 值。因此，這個(gè)比值可以指示CO產(chǎn)生的改變，因而指示HO活性的改變。
因此，圖2的儀器可以如下文使用。當(dāng)用戶開始使用該儀器時(shí)，實(shí)行 第一葡萄糖校正，包括用所述的手指針刺傳感器測(cè)量參比葡萄糖水平并基 于血液產(chǎn)生的CO測(cè)量結(jié)果而測(cè)定第一推斷的葡萄糖水平值和/或HO活性 值。將這兩個(gè)值比較并且將所述推斷的葡萄糖值調(diào)節(jié)至所述的參考值。稍 后，當(dāng)用戶需要進(jìn)行新的葡萄糖水平測(cè)定時(shí)，該用戶不需要開展葡萄糖水 平校正。
此外，在給定時(shí)間段期間，例如白天，后續(xù)每個(gè)HO活性和/或葡萄糖 測(cè)定包含基于血液Hb-CO水平、呼出的CO水平和吸入的CO水平的感知 值的血液產(chǎn)生的CO水平測(cè)定，隨后推斷旨在采用全部必需計(jì)算步驟以及 任選還用校正而測(cè)定葡萄糖水平值和/或HO活性。
圖3是根據(jù)本發(fā)明第二優(yōu)選實(shí)施方案，用于測(cè)定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。該儀器包含非侵入性Hb-CO感知裝置10、葡 萄糖推斷裝置20和葡萄糖水平校正裝置30。
Hb-CO感知裝置10適于測(cè)量血液Hb-CO水平，并且優(yōu)選地是使用吸 收和/或光譜技術(shù)的非侵入性傳感器。Hb-CO感知裝置的優(yōu)選實(shí)施方案將參 考圖4和5而更詳細(xì)地描述。
葡萄糖水平推斷裝置20包含CO水平計(jì)算裝置25和葡萄糖水平計(jì)算 裝置28。電子學(xué)、信號(hào)處理及計(jì)算裝置裝有CO水平計(jì)算裝置25，其適于 根據(jù)所述Hb-CO水平，使用血液Hb-CO與呼出的CO之間眾所周知的聯(lián) 系而計(jì)算CO水平值。類似地，所述的葡萄糖水平計(jì)算裝置28也裝有全部 必需的電子學(xué)、信號(hào)處理及計(jì)算裝置以使用前面所提及在呼出的CO與血 液葡萄糖水平之間的聯(lián)系而計(jì)算所述的葡萄糖水平。
對(duì)葡萄糖的感知可以無(wú)損進(jìn)行并且往往必需如此，因?yàn)镠b-CO感知裝 置是非侵入性的。所述的葡萄糖水平推斷裝置20優(yōu)選地包含顯示器和用于 存儲(chǔ)所述葡萄糖水平數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)器。這種特征可以用于及時(shí)監(jiān)測(cè)血液葡萄 糖值。該儀器還包含葡萄糖水平校正裝置30，需要校正的原因在于Hb-CO水 平也受其它生理因素(如哮喘)影響，其一般導(dǎo)致Hb-CO水平隨時(shí)間緩慢改 變。
所述的葡萄糖水平校正裝置30包括參比葡萄糖感知裝置35，如作為可 靠且精確的葡萄糖傳感器的手指針刺傳感器，和調(diào)節(jié)裝置38。血液葡萄糖 水平用手指針刺傳感器35基于規(guī)律時(shí)間、尤其每日一次加以測(cè)量作為參比 葡萄糖水平。這種參比葡萄糖水平又與經(jīng)過(guò)Hb-CO測(cè)量隨后經(jīng)推斷而獲得 的所述推斷的葡萄糖值比較。因此，所述的調(diào)節(jié)裝置38裝有電子學(xué)、軟件 和信號(hào)處理裝置，以至于實(shí)行前面所提及的比較并且在推斷法中調(diào)節(jié)并賦 予所述推斷的葡萄糖水平至所述的參比葡萄糖水平。這種操作可以每日進(jìn) 行一次，并且所述的調(diào)節(jié)裝置38也可以包括這樣的特征，如與需要校正時(shí) 閃光以警告用戶的LED在一起的報(bào)警器。還構(gòu)思不感知Hb-CO是可能的， 只要沒(méi)有進(jìn)行校正。
此外，因?yàn)榄h(huán)境CO水平可以影響血液CO水平，并且因此影響葡萄 糖水平測(cè)定，該儀器也可以裝有CO水平校正裝置40，用于在根據(jù)所述CO 水平而計(jì)算所述葡萄糖水平中包括環(huán)境CO水平。所述的CO水平校正裝 置40由CO感知裝置45(如本領(lǐng)域內(nèi)通常已知的氣體檢測(cè)器)連同用于對(duì)應(yīng) 答所述環(huán)境CO水平的Hb-CO水平進(jìn)行建模的建模裝置48構(gòu)成。建模裝 置可以包括模型以評(píng)估因環(huán)境CO水平改變所致的Hb-CO水平改變?？赡?其它參數(shù)，如心率、呼吸率和其它也可以加以考慮。再次，所述的建模裝 置48裝有全部必需電子學(xué)和信號(hào)處理裝置。
因此，圖3的儀器可以如下文使用。當(dāng)用戶開始使用該儀器時(shí)，實(shí)行 第一葡萄糖校正，包括用所述的手指針刺傳感器測(cè)量參比葡萄糖水平，并 基于Hb-CO水平測(cè)量結(jié)果而測(cè)定第一推斷的葡萄糖水平值。將這兩個(gè)值比 較，并且將所述推斷的葡萄糖值調(diào)節(jié)至所述的參考值。稍后，當(dāng)用戶需要 進(jìn)行新的葡萄糖水平測(cè)定時(shí)，該用戶在指定的時(shí)間段(例如一天)不需要開展 葡萄糖水平校正。另一種校正也可以包括通過(guò)簡(jiǎn)單氣體檢測(cè)器測(cè)量并且在 用于測(cè)定對(duì)環(huán)境CO變化應(yīng)答的Hb-CO水平變化中包括的環(huán)境CO水平。 可以在每個(gè)葡萄糖水平測(cè)定中包括這種校正。
此外，在給定時(shí)間段期間，例如一天，后續(xù)每個(gè)葡萄糖測(cè)定包含血液
18Hb-CO水平測(cè)定、隨后推斷旨在采用全部必需計(jì)算步驟以及任選還用校正 而測(cè)定葡萄糖水平值。當(dāng)給定時(shí)間范圍期滿時(shí)，用戶可以受到警告以實(shí)行 新的葡萄糖校正。
在圖4中描述了用于測(cè)量組織樣品中血液Hb-CO并且因此測(cè)量血液葡 萄糖水平的優(yōu)選Hb-CO感知裝置，所述的Hb-CO感知裝置依賴與脈沖血 氧定量法相同的原理，采用額外的波長(zhǎng)。
Hb-CO感知裝置10包含指向組織床例如耳垂104的光源101。光源 101可以是范圍400-1900nm的寬帶光源，在所述的范圍內(nèi)碳氧血紅蛋白具 有強(qiáng)烈的吸收特性，所述光源優(yōu)選地在給定范圍內(nèi)是均勻的。
優(yōu)選地，使用一種或多種單色光源，如激光二極管，優(yōu)選地具有相同 的帶寬，具有它們的驅(qū)動(dòng)電子學(xué)?？梢詫?shí)行和添加不同的測(cè)量。另一種選 擇是使用不同單色光源連同復(fù)用器并進(jìn)行單一測(cè)量。
來(lái)自光源的光束穿過(guò)包含用于聚焦光線的一個(gè)或多個(gè)透鏡的成像光學(xué) 儀器103。光束隨后聚焦到耳垂104上。當(dāng)穿過(guò)耳垂104時(shí)，光線被吸收， 并且在第一線性逼近中，吸光度由比爾-朗伯定律給出，其中在給定波長(zhǎng)上 的吸光度由下式給出
Ay =S e卜Ci.li
其中ei是成分i在波長(zhǎng)X上的吸收率，Ci是成分i的濃度并且1是光路 長(zhǎng)度。
在動(dòng)脈床因收縮期容量增加而擴(kuò)張時(shí)的脈動(dòng)流期間增加的吸光度是對(duì) 血紅蛋白成分吸收的度量，尤其可以從吸光度數(shù)據(jù)中獲得血液Hb-CO水平。
優(yōu)選的波長(zhǎng)對(duì)應(yīng)于不同血紅蛋白成分的峰值吸收，例如530.6 nm和 583 nm。整體精確度可以通過(guò)使用幾個(gè)波長(zhǎng)而改善。然而，應(yīng)當(dāng)指出波長(zhǎng) 不需要處于峰值，與之相反，即當(dāng)CO水平漂移時(shí)，信號(hào)之間的差異是最 重要的參數(shù)。在示例性實(shí)施方案中當(dāng)僅使用三種波長(zhǎng)時(shí)，波長(zhǎng)可以是630 nm、 720證禾口 900 nm。
透射光指向檢測(cè)器106。檢測(cè)器106優(yōu)選地在用于感知Hb-CO的波長(zhǎng) 范圍即400-1900 nm內(nèi)具有均勻的敏感度。在信號(hào)處理后，使用計(jì)算裝置 1008以本領(lǐng)域眾所周知的濾波器和信號(hào)處理工具從檢測(cè)的信號(hào)中測(cè)定 Hb-CO水平。在圖5中描述了用于測(cè)量采樣組織中血液Hb-CO并且因此測(cè)量血液葡萄糖水平的備選Hb-CO感知裝置，所述的Hb-CO感知裝置依賴 于反射光譜學(xué)。優(yōu)選的目的區(qū)域是視網(wǎng)膜，因?yàn)闇y(cè)量視網(wǎng)膜中的Hb-CO水 平可以給出因糖尿病所致視網(wǎng)膜損害的風(fēng)險(xiǎn)的提示或可以用來(lái)篩選糖尿 病。
Hb-CO感知裝置10包含指向眼204的光源201 。
當(dāng)在眼中測(cè)量時(shí)，必須考慮眼的透明度。然而，Hb-CO在人眼的透明 度范圍內(nèi)即在400-900 nm范圍內(nèi)存在強(qiáng)烈的光譜學(xué)特征。因而，光源101 可以是寬帶光源，至少在范圍400-900nm內(nèi)，優(yōu)選地在給定的范圍內(nèi)是均 勻的。來(lái)自光源的光束穿過(guò)包含用于聚焦光線的一個(gè)或多個(gè)透鏡的成像光 學(xué)儀器103。光束隨后指向眼204并聚焦到視網(wǎng)膜205上。當(dāng)然，重要的 是光源201的強(qiáng)度低到足以確保不對(duì)視網(wǎng)膜205造成損傷。
從視網(wǎng)膜反射的光線再次指向光源201。然而，分光鏡202送出反射光 至檢測(cè)器206。檢測(cè)器206優(yōu)選地在用于感知視網(wǎng)膜中Hb-CO的波長(zhǎng)范圍 即400-900 nm內(nèi)具有均勻的敏感度，并且包括用于測(cè)量反射光吸收光譜的 分光計(jì)或光學(xué)波長(zhǎng)分析器。當(dāng)需要時(shí)，可以添加光電子學(xué)或電學(xué)放大器以 放大檢測(cè)到的信號(hào)。
Hb-CO水平隨后通過(guò)使用包括濾波器和信號(hào)處理裝置的計(jì)算裝置208 而測(cè)定。
應(yīng)當(dāng)指出光源101、 201可以是寬帶光源或依賴于一組單色光源，如激 光二極管，優(yōu)選地具有相同的帶寬，具有它們的驅(qū)動(dòng)電子學(xué)?？梢詫?shí)行和 添加不同的測(cè)量。另一種選擇是使用不同單色光源連同復(fù)用器和進(jìn)行單一 測(cè)量，如對(duì)寬帶光源是這樣。還可以使用可調(diào)節(jié)光源。當(dāng)考慮寬帶光源時(shí)， 可以使用分光計(jì)裝置以便在幾個(gè)波長(zhǎng)上測(cè)量光強(qiáng)度。
因此，公開了這樣的儀器和方法，其用于測(cè)定HO活性并基于測(cè)定血 液分析物水平連同推斷裝置而與血液葡萄糖水平關(guān)聯(lián)以便獲得實(shí)際HO活 性以及實(shí)際血液葡萄糖水平，其中還優(yōu)選地包括校正裝置。在極為有利的 方式中，所述儀器可以以非侵入性方式實(shí)現(xiàn)，具有改善的精確度和可重復(fù) 性。
權(quán)利要求
1.用于測(cè)定血液葡萄糖水平的儀器，所述儀器包含用于測(cè)定血液產(chǎn)生的CO水平的血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置，和用于根據(jù)所述的血液產(chǎn)生的CO水平而推斷所述血液葡萄糖水平的第一推斷裝置(80)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器，所述的血液產(chǎn)生的CO測(cè)定裝置包含 用于感知呼吸中呼出的CO水平的呼吸CO感知裝置(50)， 用于感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝置(IO)，和 用于根據(jù)所述Hb-CO水平和所述呼出的CO水平而推斷所述血液產(chǎn)生的CO水平的血液產(chǎn)生的CO水平推斷裝置(60)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的儀器，所述的血液產(chǎn)生的CO水平推斷裝置(60) 還包含用于由所述的血液Hb-CO水平計(jì)算出計(jì)算的CO水平的CO計(jì)算裝 置(62)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的儀器，所述呼吸CO感知裝置(62)適于測(cè)量吸 入的CO水平和呼出的CO水平。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的儀器，所述的血液產(chǎn)生的CO水平是所述呼 出的CO水平、所述吸入的CO水平及所述計(jì)算的CO水平的函數(shù)。
6. 用于測(cè)定血液葡萄糖水平的儀器，所述儀器包含 用于感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝置(IO)，和 用于基于所述Hb-CO水平而推斷所述的血液葡萄糖水平的第二推斷裝置(20)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的儀器，所述的第二推斷裝置包含 用于根據(jù)所述Hb-CO水平而計(jì)算一氧化碳(CO)水平的CO水平計(jì)算裝置。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的儀器，所述的第二推斷裝置還包含用于根據(jù) 所述計(jì)算的CO水平而計(jì)算所述血液葡萄糖水平的葡萄糖水平計(jì)算裝置。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的儀器，還包含CO水平校正裝置，用于在根 據(jù)所述計(jì)算的CO水平而計(jì)算所述葡萄糖水平中包括環(huán)境CO水平。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的儀器，所述的CO水平校正裝置包含用于感知環(huán)境co水平的co感知裝置，和用于對(duì)應(yīng)答于所述環(huán)境CO水平的Hb-CO水平進(jìn)行建模的建模裝置。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的儀器，所述的Hb-CO感知裝置包含 用于以多個(gè)波長(zhǎng)照射身體一部分的照射裝置， 用于收集透射光和/或反射光的收集裝置，和 用于計(jì)算應(yīng)答于透射、發(fā)射和/或反射光強(qiáng)度的Hb-CO水平的Hb-CO計(jì)算裝置。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的儀器，用于感知所述Hb-CO水平的所述 Hb-CO感知裝置還包含用于以多個(gè)波長(zhǎng)照射身體一部分的照射裝置， 用于收集透射光和/或反射光的收集裝置，用于根據(jù)來(lái)自所述多個(gè)波長(zhǎng)中的光譜帶而分離透射光和/或反射光 的分光裝置，和用于根據(jù)分離的透射光強(qiáng)度/反射光強(qiáng)度而計(jì)算所述Hb-CO水平的 Hb-CO計(jì)算裝置。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的儀器，所述的多個(gè)波長(zhǎng)在約450 nm-約950 nm范圍內(nèi)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器，還包含用于校正由推斷獲得的所述血 液葡萄糖水平和/或所述HO活性的校正裝置，所述的校正裝置包含用于感 知參比葡萄糖水平的參比葡萄糖感知裝置，和用于比較在不同測(cè)量時(shí)間獲 得的所述血液葡萄糖水平值的比較裝置。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的儀器，所述的比較裝置適于進(jìn)行至少一種下 列的比較所述血液產(chǎn)生的CO與所述呼出的CO的比值、所述血液產(chǎn)生 的CO與所述計(jì)算的CO的比值，所述的比值在不同測(cè)量時(shí)間獲得。
16. 用于非侵入性地測(cè)定血液葡萄糖水平的方法，包括步驟 測(cè)定血液產(chǎn)生的CO水平，和根據(jù)所述Hb-CO水平推斷所述葡萄糖水平。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，推斷所述葡萄糖水平的步驟包括下列感知呼吸中的呼吸CO水平，感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平，禾口根據(jù)所述Hb-CO水平和所述呼吸CO水平而推斷所述HO活性和/ 或所述血液產(chǎn)生的CO。
18. 用于非侵入性地測(cè)定血液葡萄糖水平的方法，包括步驟 感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平，和根據(jù)所述Hb-CO水平推斷所述葡萄糖水平。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，推斷所述葡萄糖水平的步驟包括下列 步驟根據(jù)所述Hb-CO水平計(jì)算一氧化碳(CO)水平，和 根據(jù)所述計(jì)算的CO水平計(jì)算所述葡萄糖水平。
全文摘要
基于分析物水平測(cè)定而感知HO活性、特別是感知血液葡萄糖水平的儀器和方法，所述分析物是碳氧血紅蛋白。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)測(cè)定中間CO水平而由Hb-CO水平推斷HO活性和/或血液葡萄糖水平。所述儀器和方法優(yōu)選地是非侵入性的。
文檔編號(hào)A61B5/083GK101553160SQ200780014137
公開日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2007年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者G·馮-巴蘇姆, M·范赫佩恩, O·祖赫 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司