專利名稱：一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極、制作方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，屬于神經(jīng)康復(fù)、神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
神經(jīng)工程系統(tǒng)是目前一個非?；钴S且發(fā)展迅速的研究領(lǐng)域，比如腦-機(jī)接口，神經(jīng)假體等問題受到越來越多的關(guān)注。微電極已成為揭示神經(jīng)系統(tǒng)工作機(jī)理、治療神經(jīng)疾病和神經(jīng)康復(fù)等方面的重要工具。無論是腦-機(jī)接口還是神經(jīng)假體，通常都是將電極植入動物或患者體內(nèi)，通過電極加載電信號激勵或抑制神經(jīng)活動以實現(xiàn)功能性電刺激(functional electrical stimulation，F(xiàn)ES)，或者利用微電極將神經(jīng)活動轉(zhuǎn)換為電信號被記錄下來進(jìn)行分析研究。根據(jù)作用對象和應(yīng)用目標(biāo)的不同，人們陸續(xù)研究和開發(fā)了多種形式的植入式微電極，目前應(yīng)用于神經(jīng)工程系統(tǒng)的植入式微電極形式可大致分為箍形微電極、針形陣列微電極、平面陣列微電極和篩形微電極四種。但是無論哪種形式的微電極植入體內(nèi)后，對神經(jīng)組織或多或少都會產(chǎn)生損傷，這種損傷可能導(dǎo)致植入失敗或一段時間后微電極工作失效[J.N.Turner，et al.“Cerebralastrocyte response to micromachined silicon implants，”Exp.Neurol.，1999，15633-49.]。這種植入失敗或失效一方面可能由于植入的微電極損傷其周圍神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致其死亡退化，而使得植入的微電極喪失刺激或記錄的對象，從而導(dǎo)致植入失?。涣硪环矫婕词刮㈦姌O植入后，其周圍神經(jīng)細(xì)胞沒有完全損傷，但是由于微電極植入后引發(fā)機(jī)體的排斥反應(yīng)，使得長期植入的微電極周圍會形成一層鞘狀纖維層組織，影響微電極的刺激或記錄效果，導(dǎo)致微電極長期工作的穩(wěn)定性受到影響。因此，由于缺乏長期有效可靠的微電極工作系統(tǒng)，至今腦-機(jī)接口和神經(jīng)假體方面的研究難以取得突破性進(jìn)展。
大量基礎(chǔ)研究表明神經(jīng)生長因子或神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)元的存活、發(fā)育、生長、分化、損傷修復(fù)、神經(jīng)再生等過程中起著非常重要的作用，另外也有研究顯示抗纖維化因子或抗炎癥藥劑可有效防止損傷細(xì)胞周圍形成鞘狀纖維組織，但是目前這些研究結(jié)果在植入式電極研究中，并未得到重視和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極、制作方法及應(yīng)用。通過在微電極上集成藥劑釋放功能的結(jié)構(gòu)，一方面可以使得電極植入后自動釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)因電極植入導(dǎo)致的損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)或再生，提高植入的成功率和可行性；另一方面也可以使得電極植入后自動釋放抗纖維化因子或抗炎癥藥劑，防止電極上形成鞘狀纖維組織，保持電極工作的長期穩(wěn)定性；再一方面，也可以通過植入電極后局部釋放相關(guān)藥物，直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，利用電極記錄分析神經(jīng)電活動，研究藥物對神經(jīng)組織的作用效果和機(jī)理。
本發(fā)明提供的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極至少包含一個功能區(qū)域、一個連線區(qū)域和一個焊接點區(qū)域三部分構(gòu)成。其中功能區(qū)域同時包含有可實現(xiàn)電刺激或電記錄的金屬位點結(jié)構(gòu)和實現(xiàn)藥劑釋放的微池結(jié)構(gòu)。功能區(qū)域中的金屬位點結(jié)構(gòu)和焊接點區(qū)域焊接電極由基底材料上濺射金屬膜形成，兩者之間的連線結(jié)構(gòu)則由基底材料和一層絕緣材料包夾而與外界隔離；功能區(qū)域微池結(jié)構(gòu)包含至少一個開口，每個開口以納米孔膜覆蓋，并以一層生物可降解聚合物膜密封；微池結(jié)構(gòu)中加工有至少一個對酸性敏感的水凝膠微柱結(jié)構(gòu)，微電極植入體內(nèi)后通過水凝膠與生理體液接觸發(fā)生膨脹，將微池中的藥劑擠出，達(dá)到體內(nèi)藥劑自動釋放的目的。本發(fā)明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極可廣泛應(yīng)用于神經(jīng)疾病治療、神經(jīng)康復(fù)、神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究等領(lǐng)域。
具體地說，由本發(fā)明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極是由包含至少一個功能區(qū)域、一個連線區(qū)域和一個焊接點區(qū)域。每個功能區(qū)域的正面包含多個電信號刺激或記錄的金屬電極位點和一個參考金屬電極位點。每個電信號刺激或記錄的金屬電極位點的是由一個用于神經(jīng)纖維穿行再生生長的微孔和其周圍用于電信號刺激或記錄的導(dǎo)電金屬組成，導(dǎo)電金屬通過與其相連的導(dǎo)電金屬連線與外圍電路相連，其中導(dǎo)電金屬結(jié)構(gòu)通過開口暴露，植入體內(nèi)后可與其鄰近的神經(jīng)細(xì)胞直接接觸，導(dǎo)電金屬連線結(jié)構(gòu)則以三明治形式包埋在基底材料和絕緣層材料之間。每個功能區(qū)域的反面包含多個微池、一個微管道網(wǎng)絡(luò)和一個儲液池。每個微池對應(yīng)一個微孔，以環(huán)狀形式環(huán)繞微孔，每個微池通過微管道網(wǎng)絡(luò)與儲液池相通。所述的微池中至少包含一種藥物或試劑。儲液池中有水凝膠微柱結(jié)構(gòu)。每個微池中至少包含一個開口，且和儲液池的開口均以一層納米孔膜和一層生物可降解聚合物膜覆蓋，納米孔膜之上以生物可降解聚合物膜密封。當(dāng)微電極植入體內(nèi)后，生物可降解聚合物膜被降解，生理體液通過納米孔膜擴(kuò)散至儲液池中與水凝膠微柱結(jié)構(gòu)接觸使之膨脹，由于水凝膠微柱結(jié)構(gòu)的體積膨脹，使得與儲液池相通的各微池中的至少包含一種的藥劑或試劑通過納米孔膜被擠出釋放至電極周圍的神經(jīng)細(xì)胞周圍，達(dá)到局部作用的效果。
1)利用濕法或等離子刻蝕在基底材料上制作微孔和微池；2)通過濺射、Lift-off(剝離)工藝在基底材料上制作金屬層；3)通過光刻在金屬層上制作絕緣層；4)利用光敏性水凝膠前驅(qū)體，通過光輻射在微池中加工水凝膠微柱；5)利用電化學(xué)腐蝕鋁膜或通過甩涂微孔聚合物膜，于微池上制作納米孔膜；6)通過甩涂生物可降解聚合物前驅(qū)體，在納米孔膜上制作生物可降解聚合物膜。
具體而言，首先利用微加工方法在基底材料上加工微電極金屬層結(jié)構(gòu)、絕緣層結(jié)構(gòu)和微池結(jié)構(gòu)，基底材料可選用硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯，其厚度可在1微米至1毫米之間變化，微電極金屬層材料可選用金、鉑、銥或鎢，其厚度可在100埃至100微米之間變化，絕緣層材料可選用二氧化硅、氮化硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯，其厚度可在1微米至1毫米之間變化；然后，通過光刻方法以加入交聯(lián)劑和光引發(fā)劑的丙烯酸和甲基丙烯酸β-羥基乙酯混合前驅(qū)體為原料，在藥劑儲液池中加工對酸性條件敏感的水凝膠微柱；之后，在微池結(jié)構(gòu)開口處加工納米孔膜，納米孔膜的孔徑可在0.1納米至500納米之間，納米孔膜厚度可在100埃至500微米之間變化，并于納米孔膜之上再覆蓋一層生物可降解聚合物膜，生物可降解聚合物膜可選用明膠、葡聚糖、甲殼素、聚乳酸、聚羥基烷基醇酯、聚乙烯醇、聚α-羥基酸酯、聚β-蘋果酸酯、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚3-羥基丁酸-3羥基戊酸、聚乳酸-羥乙酸等聚合物材料制備，其厚度可在1微米至1毫米之間變化，以此形成集成藥劑釋放功能的植入式微電極。當(dāng)微電極植入動物或患者體內(nèi)后，一段時間內(nèi)微電極每個微池開口處覆蓋的生物可降解聚合物膜將被降解而消失，生理體液通過納米孔緩慢擴(kuò)散進(jìn)入儲液池和微池，儲液池中水凝膠微柱因接觸酸性生理體液后緩慢膨脹，使得儲液池中預(yù)先充滿的藥劑通過與其相連的微池開口被擠出，自動緩慢釋放至微電極周圍，作用于微電極周圍神經(jīng)細(xì)胞和組織。同時，微電極上的金屬位點結(jié)構(gòu)，與現(xiàn)有的各種植入式微電極一樣，可通過相連的外圍電路傳導(dǎo)電信號，實現(xiàn)對神經(jīng)細(xì)胞的電刺激或電信號記錄。
所述的水凝膠微柱是由丙烯酸和甲基丙烯酸β-羥基乙酯為混合前驅(qū)體，加入交聯(lián)劑和光引發(fā)劑后，通過光輻射聚合而成；且水凝膠微柱體接觸酸性溶液后會發(fā)生體積膨脹。
本發(fā)明所提供的集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極可用于神經(jīng)與藥物作用機(jī)理研究、截斷外周神經(jīng)的再生研究以及用作神經(jīng)假體中的神經(jīng)--電子接口器件(詳見實施例2)。
本發(fā)明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極與目前常用的植入式微電極相比，能夠通過局部神經(jīng)生長因子或神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，促進(jìn)電極植入后，受損神經(jīng)的康復(fù)和再生，大大提高微電極植入成功率；同時也可通過局部抗纖維化藥劑的釋放，防止電極被纖維化組織包裹，提高微電極工作的穩(wěn)定性和壽命；另外，本發(fā)明提供的微電極還可用于藥物與神經(jīng)作用機(jī)理的研究。


圖1為本發(fā)明提供的集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極結(jié)構(gòu)示意2為圖1電信號刺激或記錄區(qū)域1正面局部放大示意3為圖2單個電信號刺激或記錄電極位點4局部放大示意4為圖1電信號刺激或記錄區(qū)域1反面局部放大示意5為圖4微池結(jié)構(gòu)區(qū)域9局部放大示意6為圖1電信號刺激或記錄區(qū)域1局部立體剖面示意7為圖1所示的篩形植入式微電極應(yīng)用于截斷外周神經(jīng)的再生示意圖具體實施方式
下面結(jié)合附圖以集成藥劑釋放功能的篩形微電極為例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)特點和顯著進(jìn)步。
實施例1本發(fā)明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極如圖1所示，包含功能區(qū)域1、連線區(qū)域2和焊接點區(qū)域3。功能區(qū)域1正面包含多個電信號刺激或記錄金屬電極位點4和一個參考金屬電極位點5(如圖2所示)。每個電信號刺激或記錄金屬電極位點的結(jié)構(gòu)是由一個用于神經(jīng)纖維穿行再生生長的微孔6和其周圍用于電信號刺激或記錄的導(dǎo)電金屬結(jié)構(gòu)7組成，導(dǎo)電金屬結(jié)構(gòu)7通過與其相連的導(dǎo)電金屬連線結(jié)構(gòu)8與外圍電路相連(如圖3所示)，其中導(dǎo)電金屬結(jié)構(gòu)7通過開口暴露，植入體內(nèi)后可與其鄰近的神經(jīng)細(xì)胞直接接觸，導(dǎo)電金屬連線結(jié)構(gòu)8則以三明治形式包埋在基底材料14和絕緣層材料15之間(如圖6所示)。功能區(qū)域1反面包含多個微池結(jié)構(gòu)9、一個微管道網(wǎng)絡(luò)10和一個儲液池11(如圖4所示)。每個微池13對應(yīng)一個微孔6，以環(huán)狀形式環(huán)繞微孔6，每個微池通過微管道網(wǎng)絡(luò)10與儲液池11相通(如圖5所示)。儲液池中有水凝膠微柱結(jié)構(gòu)12(如圖4所示)。每個微池13的開口和儲液池11的開口均以一層納米孔膜16和一層生物可降解聚合物膜17覆蓋(如圖6所示)。當(dāng)微電極植入體內(nèi)后，生物可降解聚合物膜17被降解，生理體液通過納米孔膜擴(kuò)散至儲液池中與水凝膠微柱結(jié)構(gòu)12接觸使之膨脹，由于水凝膠微柱結(jié)構(gòu)12的體積膨脹，使得與儲液池相通的各微池13中的藥劑通過納米孔膜被擠出釋放至電極周圍的神經(jīng)細(xì)胞周圍，達(dá)到局部作用的效果。
實施例2實施例1制備的集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極應(yīng)用于截斷外周神經(jīng)的再生及相關(guān)研究，其方式為將集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極功能區(qū)域1通過引導(dǎo)管18固定在截斷外周神經(jīng)的近端神經(jīng)殘梢19和遠(yuǎn)端神經(jīng)殘梢20之間(如圖7所示)，篩形微電極植入固定后，其功能區(qū)域微池不斷緩慢向周圍釋放神經(jīng)生長因子，引導(dǎo)微電極鄰近的近端神經(jīng)殘梢19和遠(yuǎn)端神經(jīng)殘梢20中的神經(jīng)纖維21生長延伸穿過微孔，并最終形成完整的神經(jīng)連接，從而實現(xiàn)截斷外周神經(jīng)的再生。完成截斷外周神經(jīng)的再生后，可以通過篩形微電極連線區(qū)域2和焊接點區(qū)域3將外界電信號傳導(dǎo)至篩形微電極功能區(qū)域1每個微孔周圍的金屬電極位點處，刺激或抑制神經(jīng)電活動；或者通過篩形微電極功能區(qū)域1每個微孔周圍的金屬電極位點將神經(jīng)電信號沿篩形微電極連線區(qū)域2和焊接點區(qū)域3傳導(dǎo)至外圍電子記錄設(shè)備進(jìn)行記錄分析。
權(quán)利要求
1.一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于a)依次由包含至少一個功能區(qū)域、一個連線區(qū)域和一個焊接點區(qū)組成；功能區(qū)域的金屬位點結(jié)構(gòu)和焊接區(qū)焊接電極之間通過包埋在基底材料和絕緣材料之間的金屬連線連接；b)功能區(qū)域的正面有多個電信號刺激或記錄的金屬電極位點和一個參考金屬電極位點，功能區(qū)域的反面有多個微池結(jié)構(gòu)、一個微管道網(wǎng)絡(luò)和一個儲液池，每個微池對應(yīng)一個微孔，每個微池通過微管道網(wǎng)絡(luò)與儲液池相通，儲液池中有水凝膠微柱，每個微池至少有一個開口，且和儲液池的開口均由一層納米孔膜覆蓋，納米孔膜之上以生物可降解聚合物膜密封。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的電信號刺微點或記錄的金屬電極位點是由一個微孔和導(dǎo)電金屬組成，導(dǎo)電金屬通過導(dǎo)電金屬連線與外圍電路相連的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的每個微孔對應(yīng)一個微孔，且以環(huán)狀形式環(huán)繞微孔的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的基底層材料為硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯；基底層厚度在1微米至1毫米之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的微電極金屬層材料為金、鉑、銥或鎢；金屬層厚度在100埃至100微米之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的微電極絕緣層材料為二氧化硅、氮化硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯；絕緣層厚度在1微米至1毫米之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的納米孔膜的孔徑在0.1納米至500納米之間；納米孔膜厚度在100埃至500微米之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的生物可降解聚合物膜為明膠、葡聚糖、甲殼素、聚乳酸、聚羥基烷基醇酯、聚乙烯醇、聚α-羥基酸酯、聚β-蘋果酸酯、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚3-羥基丁酸-3羥基戊酸或聚乳酸-羥乙酸；生物可降解聚合物膜厚度在1微米至1毫米之間。
9.制備如權(quán)利要求1-8任一權(quán)利要求所述的集成藥劑釋放功能的植入式微電極的方法，其特征在于1)利用濕法或等離子刻蝕在基底材料上制作微孔和微池；2)通過濺射、剝離Lift-off工藝在基底材料上制作金屬層；3)通過光刻在金屬層上制作絕緣層；4)利用光敏性水凝膠前驅(qū)體，通過光輻射在微池中加工水凝膠微柱；5)利用電化學(xué)腐蝕鋁膜或通過甩涂微孔聚合物膜，于微池上制作納米孔膜；6)通過甩涂生物可降解聚合物前驅(qū)體，在納米孔膜上制作生物可降解聚合物膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的集成藥劑釋放功能的植入式微電極的制備方法，其特征在于所述的水凝膠微柱是由丙烯酸和甲基丙烯酸β-羥基乙酯為混合前驅(qū)體，加入交聯(lián)劑和光引發(fā)劑后，通過光輻射聚合而成。
11.一種權(quán)利要求1的集成藥劑釋放功能的植入式微電極的應(yīng)用，其特征在于用于截斷外周神經(jīng)的再生或用作神經(jīng)假體中的神經(jīng)--電子接口器件。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極、制作方法及應(yīng)用，所述的微電極包含功能區(qū)域、連線區(qū)域和焊接點區(qū)域。功能區(qū)域同時包含有可實現(xiàn)電刺激或電記錄的金屬位點結(jié)構(gòu)和實現(xiàn)藥劑釋放的微池。微電極上金屬位點結(jié)構(gòu)和焊接點區(qū)域焊接電極之間的連線結(jié)構(gòu)則由基底材料和一層絕緣材料包夾而與外界隔離；微池結(jié)構(gòu)包含至少一個開口，每個開口以納米孔膜覆蓋，并以一層生物可降解聚合物膜密封；微池結(jié)構(gòu)中加工有至少一個對酸性敏感的水凝膠微柱結(jié)構(gòu)，微電極植入體內(nèi)后通過水凝膠與生理體液接觸發(fā)生膨脹，將微池中的藥劑擠出，達(dá)到體內(nèi)藥劑自動釋放的目的。用于截斷外周神經(jīng)再生或用作神經(jīng)假體中的神經(jīng)－電子接口器件。
文檔編號A61K47/00GK1911470SQ20061002953
公開日2007年2月14日 申請日期2006年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者李剛, 周洪波, 楊夢蘇, 趙建龍 申請人:中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所