專利名稱：一種注射針劑的制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用一種人工合成的促甲狀腺素釋放激素(ThyrotropinReleasing Hormone，縮寫TRH)，它的化學(xué)組成是由焦谷氨酸-組氨酸-脯氨酸(pGlu-His-Pro)，分子量為363.4道爾頓，分子式為C16H21N5O5的3肽物質(zhì)。將含有TRH成分的物質(zhì)制備成注射針劑用于由于TRH神經(jīng)激素的失調(diào)而引發(fā)的病癥的治療，在臨床上可用于抗休克促清醒、對癲癇病、抑郁癥、產(chǎn)后缺奶、兒童智力發(fā)育遲緩的治療。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
促甲狀腺激素釋放激素(TRH)是一種由下丘腦分泌產(chǎn)生的三肽物質(zhì)，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最小的肽類功能片段，它通過垂體-門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉，它具有刺激垂體前葉釋放促甲狀腺素(TSH)及其它激素的功能外，它也很可能是一種神經(jīng)遞質(zhì)。TRH通過中樞性膽堿能機(jī)制刺激釋放血管加壓素，并具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和臟器功能的生理作用。由TRH刺激產(chǎn)生下游激素對維持機(jī)體的正常生理功能起到重要作用。
TRH能夠使機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞氧化速度提高，耗氧量增加，產(chǎn)熱增多。它的生理意義在于將機(jī)體的能量代謝維持在一定水平。TRH具有使心率加快、增加心輸出量、使外周血管擴(kuò)張、提高收縮壓的作用，對維持正常的心血管功能具有重要作用。
引起休克的因素可以是缺血性休克、過敏性休克、中毒性休克、創(chuàng)傷性休克、心源性休克和神經(jīng)源性休克等。休克的臨床表現(xiàn)為病人失去意識，大部分病人出現(xiàn)面色蒼白、血壓降低、脈搏微弱、臟器在短時間內(nèi)出現(xiàn)缺氧和缺血的狀態(tài)，如不及時搶救病人容易死亡。對失血性休克，中毒性休克、創(chuàng)傷性腦顱損傷引起的休克、心源性休克及時給予外源性TRH后可明顯改善病人的心血管功能，增加外周血管的血壓，提高病人神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)調(diào)性和興奮性，顯著地提高搶救成功率。
癲癇民間也稱之為“羊角瘋”，它是由多種原因引起的慢性腦功能障礙臨床綜合征，它的發(fā)病機(jī)理是由于大腦內(nèi)部的神經(jīng)細(xì)胞群突然發(fā)生強(qiáng)烈的、超同步的異常放電，由此引起的臨床癥狀為突發(fā)性、反復(fù)性、短暫性的腦神經(jīng)功能紊亂。根據(jù)大腦異常放電的部位和擴(kuò)散的范圍不同，其臨床發(fā)作表現(xiàn)癥狀各異。臨床上可有短暫的運(yùn)動、感覺、意識、行為、植物神經(jīng)系統(tǒng)等障礙出現(xiàn)。癲癇病人在發(fā)作間歇期的表現(xiàn)同正常人無差異，但由于突然發(fā)病、行為失控、意識不清、抽搐對病人造成嚴(yán)重的傷害和痛苦。TRH治療癲癇的機(jī)理還不十分清楚，但它對重癥癲癇具有明顯的控制和治療作用是事實(shí)。
TRH刺激垂體前葉釋放的促甲狀腺素(TSH)、泌乳素(PRL)、生長激素(GH)對刺激婦女產(chǎn)后泌乳具有重要的生理功能，臨床上發(fā)現(xiàn)TRH可改善和促進(jìn)婦女產(chǎn)后泌乳，因此TRH可用于治療產(chǎn)后缺奶。
TRH是重要的神經(jīng)發(fā)育物質(zhì)，在胎兒和出生早期如缺少TRH會導(dǎo)致幼兒腦部生長發(fā)育不全，出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育障礙，臨床稱為“呆小癥”。若能及時補(bǔ)充TRH可以降低和逆轉(zhuǎn)智力障礙。成年人如缺少TRH可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，臨床表現(xiàn)為記憶力低下、表情淡漠、感覺遲鈍、行動遲緩、嗜睡等癥狀，給予適量的TRH可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性改善臨床癥狀。由于TRH能提高機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性和協(xié)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，TRH在臨床上可用于對抑郁癥患者的治療。

發(fā)明內(nèi)容
TRH可通過人工合成的途徑制備。經(jīng)過純化后的TRH純度可超過98％以上，符合國家食品藥品監(jiān)督管理局對藥品注冊的純度質(zhì)量要求。將TRH作為主藥原料經(jīng)過注射用水的溶解，通過無菌過濾灌裝到消毒無菌、無熱源的藥用安瓿瓶或西林瓶中。灌裝后可直接封口成為水針劑型或經(jīng)過冷凍干燥后封口成為凍干粉針劑型。TRH的灌裝量可根據(jù)治療需求來確定，灌裝規(guī)格可在10微克-10毫克/毫升/瓶范圍之間，一般為200ug/ml/瓶。給藥途徑可為靜脈內(nèi)注射或肌肉內(nèi)注射。根據(jù)病情和注射對象給予適當(dāng)劑量。一般成年人每次給予TRH 200ug，每天1-2次，可持續(xù)3天為一個療程。兒童酌情減量。
由于TRH是3肽物質(zhì)，其降解產(chǎn)物為游離氨基酸可直接被機(jī)體吸收，因此藥物安全性好，半衰期短，沒有藥物殘留。由于TRH的合成純度高，產(chǎn)量大，藥物使用劑量小，療效高，作用快，因此在臨床上具有廣返的應(yīng)用價值。
具體實(shí)施例方式
一.劑型注射用TRH凍干粉針。
規(guī)格200ug/安瓿。
處方組成

制備工藝溶液配制在100級無菌室內(nèi)操作。
磷酸緩沖液的配制①0.2mol/L NaH2PO4準(zhǔn)確稱取磷酸二氫鈉(NaH2PO4·2H2O)17.8g，加注射用水溶解并定溶至500ml，搖勻，備用；②0.2mol/L Na2HPO4準(zhǔn)確稱取磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)35.82g，加注射用水溶解并定溶至500ml，搖勻，備用；③10mmol/L磷酸緩沖液(pH6.8)取51ml 0.2mol/L NaH2PO4溶液、49ml0.2mol/L Na2HPO4溶液混勻，并定溶至2000ml，用磷酸調(diào)pH值至6.8備用。
藥液配制準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇和TRH，用10mmol/L磷酸緩沖液(pH6.8)溶解并定溶至1000ml。準(zhǔn)確稱取配制液體積0.2％(W/V)的活性碳，加入上述溶液中，攪拌15分鐘；取上述溶液粗濾兩遍脫炭，再用0.2μm微孔濾膜進(jìn)行正壓無菌過濾，4℃存放備用。
分裝與冷凍在無菌室內(nèi)操作；取上述精濾液測定含量，調(diào)整裝量，取1ml分裝于3ml藥用安瓿瓶中；制品20℃入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時使制品溫度至-40℃(板溫預(yù)先冷至-20℃)，保溫1小時，制冷冷凝器溫度至-55℃；開啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.0×10-2mBar左右，對板層加熱升溫，每小時升溫5℃；6小時后板溫至-10℃恒定，品溫隨板溫約每小時升溫3℃，真空度維持在6.0×10-2mBar左右，約干燥8小時，品溫至共熔點(diǎn)-15℃左右，制品水層消失；而后對板層繼續(xù)加熱升溫，速率為每小時5℃，7小時后板溫至25℃，品溫約經(jīng)14小時至25℃，保溫3小時，干燥箱極限真空度為6.0×10-2mBar左右；停機(jī)，將安瓿封口即得。
工藝驗(yàn)證按照處方的制備工藝，制備三批注射用TRH凍干粉針，考察成品的合格率需大于90％。隨機(jī)抽樣檢測成品的理化性質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、含量、熱源、細(xì)菌的含量。
要求不同批次的制劑含量與標(biāo)示量基本一致，有關(guān)物質(zhì)在制備前后無明顯變化，無菌、無熱源，血管刺激性、溶血性及過敏性試驗(yàn)均為陰性。
原輔料的來源及質(zhì)量規(guī)格

包裝規(guī)格成品為白色凍干粉針，200ug/安瓿，10安瓿/盒儲存2-8℃避光保存，有效期3年。
二.劑型注射用TRH水針。
規(guī)格200ug/ml/安瓿。
處方組成

制備工藝溶液配制在100級無菌室內(nèi)操作。
精確稱量TRH，取無菌注射用水將其溶解并定溶在1000ml。用0.2μm微孔濾膜進(jìn)行正壓無菌過濾后取1ml分裝于3ml藥用安瓿瓶中封口。
成品在包裝時目測封口是否整齊光滑，做內(nèi)容物的外觀、色澤、澄明度檢查。隨機(jī)抽查成品完成裝量、含量、有關(guān)物質(zhì)，細(xì)菌、熱源的檢查需達(dá)到質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，血管刺激性、溶血性及過敏性試驗(yàn)均需為陰性。
包裝規(guī)格200ug/ml/安瓿，10支安瓿/盒。
保存2-8℃避光保存，有效期1年。
制備方法可根據(jù)使用的適應(yīng)癥而做適當(dāng)調(diào)整，不必拘泥于此。
實(shí)施例1對于顱腦損傷的休克病人給予TRH(凍干粉針200ug/安瓿)靜脈內(nèi)緩慢注抽射。每次200ug，12小時后再給予第2次注射，劑量同上。密切觀察病人情況。每天2次，3天為一個療程?？蓪碴硟?nèi)的TRH用注射用生理鹽水2ml溶解，用注射器將溶液抽出安瓿后直接注入病人靜脈，或可直接加入病人正在靜脈點(diǎn)滴的生理鹽水或葡萄糖注射液中一同點(diǎn)滴進(jìn)入靜脈。密切觀察病人的反應(yīng)和狀況，如發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)心悸、出汗、乏力、震顫等癥狀應(yīng)立即停止注射。
實(shí)施例2給予癲癇病患者靜脈內(nèi)注射TRH(水針200ug/ml/安瓿)200ug，12小時后再給予第2次注射，劑量同上。密切觀察病人情況。每天2次，3天為一個療程?？蓪碴硟?nèi)的TRH溶液用注射器抽出注入病人靜脈內(nèi)，或可直接加入病人正在靜脈點(diǎn)滴的生理鹽水或葡萄糖注射液中一同點(diǎn)滴進(jìn)入靜脈。密切觀察病人的反應(yīng)和狀況。如發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)心悸、出汗、乏力、震顫等癥狀應(yīng)立即停止注射。
權(quán)利要求
1.一種含有促甲狀腺素釋放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，縮寫TRH)的注射針劑。
2.針劑內(nèi)含有的藥效成分TRH是一種人工合成的3肽物質(zhì)，它是由焦谷氨酸、組氨酸和脯氨酸連接而成。它的化學(xué)組成是pGlu-His-Pro，分子式是C16H21N5O5，分子量為363.4道爾頓。
3.注射針劑可制成含有TRH單一成分的制劑，也可與其它功效成分組合制成復(fù)合制劑。
4.劑型可以是水針或是凍干粉針劑型。
5.本注射針劑用于對人的靜脈或肌肉內(nèi)注射。
6.本注射針劑用于由于TRH神經(jīng)激素失調(diào)引發(fā)的相關(guān)疾病的治療。
7.本注射針劑用于抗休克促清醒的治療。
8.本注射針劑用于癲癇病的治療。
9.本注射針劑用于抑郁癥，兒童智力發(fā)育遲緩、癡呆癥的治療。
10.本注射針劑用于婦女產(chǎn)后缺乳的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備一種含有促甲狀腺素釋放激素(Thyrotropin Releasing Hormone簡寫TRH)的注射針劑，該針劑內(nèi)含的功效成分是一種人工合成的3肽物質(zhì)，它是由焦谷氨酸、組氨酸和脯氨酸連接而成，它的化學(xué)組成是pGlu－His－Pro，分子式是C
文檔編號A61P43/00GK1977828SQ20051012586
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者韓蘇 申請人:韓蘇