專利名稱：一種中草藥藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療婦科血瘀癥、心腦血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病等的藥物組合物及其制備方法，具體地說是涉及以中草藥為原料組合物及其制備方法。本發(fā)明專利申請為分案申請，原案申請?zhí)枮?1815449.2，申請日為2001年9月13日，發(fā)明名稱為一種中草藥藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
在漢代張仲景《金匱要略》中已指出，桂枝茯苓具有活血化瘀、緩消癥塊的功能。但目前中醫(yī)學尚未對其功效進行全面研究。
現(xiàn)代醫(yī)學研究表明子宮肌瘤、慢性盆腔炎性包塊、子宮內(nèi)膜不規(guī)則剝脫之功血的發(fā)生均與體內(nèi)內(nèi)分泌失調(diào)、免疫功能減退、代謝紊亂有關(guān)。這與祖國傳統(tǒng)醫(yī)學的認識是一致的。祖國醫(yī)學認為女性到了中年以后，生理功能趨于衰退，而月經(jīng)、孕產(chǎn)時大量耗傷氣血，加之中年婦女在家庭生活與社會生活雙重壓力下，容易因情緒等因素導致氣滯血瘀、經(jīng)脈不通、沖任瘀阻、留于胞宮成積成癥，統(tǒng)稱為婦科血瘀證。婦科血瘀癥，祖國醫(yī)學認為，在生理狀態(tài)下，血在脈中循環(huán)“如水之流”。“血脈流通，病不得生”，而出現(xiàn)瘀血癥時，則“血行失度”，產(chǎn)生“血凝而不流”、“血泣而不通”等病理狀態(tài)。對此，祖國醫(yī)學素以活血為手段，使不通的血脈重新流通起來，從而達到化瘀，消除疾病的目的。其治療原則為活血化瘀，緩消癥塊。
目前對上述婦科疾病有激素療法、手術(shù)療法和中醫(yī)療法，但治療效果并不理想。
本發(fā)明人在祖國醫(yī)學理論的基礎(chǔ)上，對桂枝、茯苓等組分不但進行了配伍研究，而且進行了多功能藥效方面的研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由桂枝、茯苓、白芍、桃仁和牡丹皮組成并經(jīng)提取等工藝配制的藥劑，其具有較好的活血化瘀、緩消癥塊的功能，不但對治療婦科的血瘀癥如子宮肌瘤、盆腔炎、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、婦科出血癥等疾病有明顯的療效，而且也發(fā)現(xiàn)對于治療心腦血管疾病如高血壓、心臟病等，呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病等也具有明顯地療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是提供一種用于治療婦科血瘀癥、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)疾病的藥物組合物；本發(fā)明的另一目的是提供所述藥物組合物作為制備治療婦科血瘀癥如盆腔炎、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)和婦女出血癥的藥物的用途；本發(fā)明的再一目的是提供所述藥物組合物作為制備治療心腦血管疾病如高血壓和心臟病的藥物的用途；本發(fā)明的再一目的是提供所述藥物組合物作為制備治療呼吸系統(tǒng)疾病或泌尿系統(tǒng)疾病的藥物的用途；本發(fā)明的再一目的是提供所述藥物組合物的制備方法；本發(fā)明的再一目的是提供所述藥物組合物的指紋圖譜。
本發(fā)明涉及一種用于治療婦科血瘀癥、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)疾病的藥物組合物，該藥物組合物是按下述重量配比的原料且用下述方法制成的藥劑。
桂枝 1-2份白芍1-2份茯苓 1-2份桃仁1-2份牡丹皮 1-2份。
所述藥物的制備方法包括首先取所需量的牡丹皮，將其進行水蒸汽蒸餾，以便從其中提取丹皮酚。將水溶液蒸餾后的提取液冷藏、過濾得濾液，其為丹皮酚粗品；將上述過濾所得藥渣與所需量的桂枝、白芍、桃仁及一半量的茯苓混合，向其中加適量的乙醇進行提取，每次過濾后得乙醇提取液，再將用乙醇提取后的藥渣加適量水進行煎煮，每次過濾后得水提取液，將乙醇提取液和水提取液與上述的牡丹皮蒸餾后的水溶液合并濃縮成浸膏；將余下一半量的茯苓粉碎成細粉，再與所述的濃縮浸膏混勻、制粒、干燥，再加入丹皮酚粗品，混勻后制成膠囊。
根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于，在所述的制備中，其中所述的加適量乙醇進行提取為加3倍量的90％乙醇進行提取，且提取二次；所述的加適量水進行煎煮為加4倍水進行煎煮，且煎煮三次；所述的加乙醇進行提取每次提取2小時，所述的加水進行煎煮每次煎煮2小時。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選下述方法將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4-8小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的100-200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品；桂枝加水浸泡4-8小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油2-6小時，得揮發(fā)油，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加2-4倍量70-95％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4-8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至75℃-80℃下相對密度1.27以上浸膏，收得率為5％～18％；將丹皮酚粗品按照1∶5-1∶7g/g的比例加入到85-95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液，備用；將桂枝揮發(fā)油按照1∶5-1∶7L/kg的比例加入到85-95％的乙醇中，攪拌使溶解，桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，備用；按照β-環(huán)糊精與丹皮酚4-8∶1g/g的比例稱取β-環(huán)糊精，制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下加入丹皮酚乙醇溶液，40-80℃下攪拌1-3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，按常規(guī)方法用無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物；按照β-環(huán)糊精與桂枝揮發(fā)油4-6∶1g/ml的比例稱取稱取β-環(huán)糊精配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，在35-45℃溫度下保溫攪拌1-3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，按常規(guī)方法用石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物；
浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉；按照軟材粉與糊精為20∶1的比例在軟材粉中加入糊精，按常法再加40-60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚β-環(huán)糊精包裹物、桂枝揮發(fā)油β-環(huán)糊精包裹物與相當于軟材粉量2‰的二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g；按照本發(fā)明組合物及其制備方法制備的藥物膠囊崩解時限小于25分鐘，芍藥甙含量為3.90-5.90mg/粒，丹皮酚含量為2.20-3.30mg/粒。
按照本發(fā)明組合物及其制備方法制備的藥物膠囊的指紋圖譜標準如下1、本發(fā)明膠囊供試溶液的制備1.1揮發(fā)性成分的制備取成品10粒，除去膠囊外殼加水50ml，乙醚30ml，于75℃水浴上回流90min，放冷，分取乙醚層，水層再用乙醚萃取三次，次20ml，合并乙醚液，于35℃水浴上揮干，加乙醚至5ml。
1.2水溶性成分的制備取成品3粒，除去膠囊外殼，加水200ml，回流30min(沸騰開始計時)，放冷，離心10min，上清液經(jīng)0.45um濾膜濾過，取續(xù)濾液即得。
1.3脂溶性成分的制備將1.2項中離心后的沉淀以水沖洗至無色，加甲醇20m回流30min(沸騰開始計時)，放冷，離心10min，甲醇液于75℃水浴上揮干加甲醇至2ml，0.45um濾膜濾過，取續(xù)濾液即得。
2、參照物溶液的制備2.1桂皮醛(cinnamaldehyde)溶液的制備用乙醚制成約0.5mg/mL的溶液即得。
2.2芍藥甙(paeoniflorin)溶液的制備用甲醇制成0.5mg/mL的溶液即得。
2.3茯苓對照藥材溶液的制備取茯苓粉末1g，加甲醇10ml，回流30min(沸騰開始計時)，放冷，離心，上清液經(jīng)0.45um濾膜濾過，取續(xù)濾液即得。
3、測定方法3.1儀器氣相色譜儀，具程序升溫功能及FID檢測器。液相色譜儀，具梯度洗脫功能及可變波長紫外檢測器，梯度滯后體積為1.4mL，Alltima保護柱+色譜柱體積為3mL。色譜數(shù)據(jù)的采集與處理由色譜工作站完成。
3.2試劑桂皮醛、芍藥甙對照品及茯苓對照藥材。乙醚、甲醇、磷酸為分析純乙腈為色譜純，水為超純水。
3.3測定條件3.3.1氣相色譜HP-55％苯基甲基硅氧烷(phenyl methylsiloxane)毛細管柱(30.0m×0.32mm×0.25um)。柱溫載氣N2，流速1.5ml/min。FID檢測器，H2 40ml/min，空氣350ml/min。尾吹氣N2(30ml/min)。進樣口溫度250℃。分流進樣，分流比為50∶1，進樣量2ul。檢測器溫度280℃。記錄時間72min。
3.3.2高效液相色譜3.3.2.1水溶性成分的液相色譜色譜柱Alltima C18 5um，7.5mm×4.6mm(保護柱)+250mm×4.6mm(色譜柱)。柱溫30℃。流速1ml/min，檢測波長230nm。進樣5ul，記錄時間70min。
流動相CH3CN-H2O-H3PO4A 50 ∶ 950∶ 1B 400∶ 600∶ 1
3.3.2.2脂溶性部位的液相色譜色譜柱同3.3.2.1項。柱溫50℃。流速1ml/min，檢測波長210和242nm。進樣5ul，記錄時間76min。
流動相CH3CN-H2O-H3PO4A600∶ 400∶ 1B950∶ 50∶ 1
4、系統(tǒng)適應性試驗4.1氣相色譜4.1.1理論板數(shù)取桂皮醛溶液2μl，注入色譜儀按測定條件紀錄色譜圖。按桂皮醛峰計算，理論板數(shù)應不低于800000。
4.1.2重復性試驗取桂皮醛溶液，連續(xù)進樣5次，每次2μl，其峰面積測量值的相對標準偏差(RSD)應不大于3.0％。
4.2液相色譜4.2.1理論板數(shù)取芍藥甙溶液1μl，注入色譜儀按測定條件紀錄色譜圖。按芍藥甙峰計算，理論板數(shù)應不低于250000。
4.2.2重復性試驗取芍藥甙溶液，連續(xù)進樣5次，每次1μl，其峰面積測量值的相對標準偏差(RSD)應不大于3.0％。
5、指紋圖譜及特征峰5.1本發(fā)明膠囊揮發(fā)性成分的氣相色譜指紋圖譜5.5.1本發(fā)明膠囊揮發(fā)性成分的氣相色譜指紋圖譜(包括參照物桂皮醛)見圖1。其中4h號峰為丹皮酚(paeonol)。
5.5.2本發(fā)明膠囊揮發(fā)性成分的氣相色譜指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1h，相對保留時間/相對峰面積為0.757/1.183，波動范圍為0.770-0.745/1.740-0.690；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號2h，相對保留時間/相對峰面積為1.275，波動范圍為1.280-1.270；特征峰序號3h，相對保留時間/相對峰面積為1.290/0.696，波動范圍為1.295-1.285/1.110-0.350；特征峰序號4h，相對保留時間/相對峰面積為1.449/5.565，波動范圍為1.455-1.440/8.080-3.460；特征峰序號5h，相對保留時間/相對峰面積為1.704/0.093，波動范圍為1.710-1.700/0.140-0.060；特征峰序號6h，相對保留時間/相對峰面積為2.146/0.164，波動范圍為2.150-2.140/0.255-0.080；特征峰序號7h，相對保留時間/相對峰面積為3.061/0.115，波動范圍為3.070-3.055/0.160-0.070；5.2本發(fā)明膠囊的HPLC指紋圖譜
5.2.1水溶性成分的HPLC指紋圖譜5.2.1.1本發(fā)明膠囊水溶性成分液相色譜指紋圖譜(包括參照物芍藥甙)見圖2。其中1s號峰為沒食子酸(gallic acid)，4s號峰為芍藥內(nèi)酯甙10s號峰為1，2，3，4，6-五-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖(1，2，3，4，6-penta-O-galloyl-β-D-glucose)，13s號峰主要含丹皮酚。
5.2.1.2本發(fā)明膠囊水溶性成分HPLC指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1s，相對保留時間/相對峰面積為0.261/0.645，波動范圍為0.275-0.250/0.750-0.460；特征峰序號2s，相對保留時間/相對峰面積為0.349/0.103，波動范圍為0.360-0.340/0.160-0.070；特征峰序號3s，相對保留時間/相對峰面積為0.584/0.128，波動范圍為0.600-0.560-/0.230-0.065；特征峰序號4s，相對保留時間/相對峰面積為0.915/0.212，波動范圍為0.920-0.910/0.250-0.170；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號5s，相對保留時間/相對峰面積為1.076/0.089，波動范圍為1.085-1.070/0.130-0.065；特征峰序號6s，相對保留時間/相對峰面積為1.118/0.046，波動范圍為1.125-1.110/0.060-0.035；特征峰序號7s，相對保留時間/相對峰面積為1.162/0.052，波動范圍為1.175-1.155/0.080-0.030；特征峰序號8s，相對保留時間/相對峰面積為1.196/0.083，波動范圍為1.210-1.180/0.105-0.055；特征峰序號9s，相對保留時間/相對峰面積為1.268/0.076，波動范圍為1.285-1.250/0.090-0.065；特征峰序號10s，相對保留時間/相對峰面積為1.312/0.211，波動范圍為1.330-1.295/0.255-0.140；特征峰序號11s，相對保留時間/相對峰面積為1.420/0.404，波動范圍為1.450-1.400/0.470-0.310；特征峰序號12s，相對保留時間/相對峰面積為2.107/0.149，波動范圍為2.170-2.060/0.195-0.130；特征峰序號13s，相對保留時間/相對峰面積為2.389/0.981，波動范圍為2.465-2.340/1.475-0.680；5.2.2本發(fā)明膠囊脂溶性成分在210nm處的HPLC指紋圖譜5.2.2.1本發(fā)明膠囊脂溶性成分液相色譜(210nm)指紋圖譜(包括參照物乙酰茯苓酸pachymic acid)見圖3。其中1z號峰含有去氫茯苓酸(dehydrotumulosic acid)，6z號峰含有3β-羥基羊毛甾三烯酸[3β-hydroxylanosta-7，9(11)，24-trien-21-oic acid]。
5.2.2.2本發(fā)明膠囊脂溶性成分在210nm處HPLC指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1z，相對保留時間/相對峰面積為0.367/0.322，波動范圍為0.375-0.355/0.540-0.180；特征峰序號2z，相對保留時間/相對峰面積為0.408/0.580，波動范圍為0.420-0.395/0.900-0.410；特征峰序號3z，相對保留時間/相對峰面積為0.897/0.280，波動范圍為0.905-0.890/0.350-0.220；特征峰序號4z，相對保留時間/相對峰面積為0.980/0.752，波動范圍為0.985-0.975/0.940-0.600；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號5z，相對保留時間/相對峰面積為1.019/0.286，波動范圍為1.025-1.015/0.410-0.210；特征峰序號6z，相對保留時間/相對峰面積為1.143/4.650，波動范圍為1.150-1.135/5.950-2.900；特征峰序號7z，相對保留時間/相對峰面積為1.305/0.959，波動范圍為1.315-1.295/1.450-0.575；5.2.3本發(fā)明膠囊脂溶性成分在242nm處的HPLC指紋圖譜5.2.3.1本發(fā)明膠囊脂溶性成分液相色譜(242nm)指紋圖譜(包括參照物豬苓酸C polyporenic acid C)見圖4。其中3z′號峰含有去氫茯苓酸(dehydrotumulosic acid)，4z′號峰含有3-表去氫茯苓酸(3-epi-dehydrotumulosicacid)，6z′號峰為去氫乙酰茯苓酸(dehydropachymic acid)，7z′號峰含有3β羥基羊毛甾三烯酸[3β-hydroxylanosta-7，9(11)，24-trien-21-oicacid]。
5.2.3.2本發(fā)明膠囊脂溶性成分在242nm處HPLC指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1z′，相對保留時間/相對峰面積為0.520/0.155，波動范圍為0.530-0.510/0.185-0.120；特征峰序號2z′，相對保留時間/相對峰面積為0.566/0.184，波動范圍為0.570-0.560/0.230-0.140；特征峰序號3z′，相對保留時間/相對峰面積為0.686/1.385，波動范圍為0.690-0.680/1.950-0.900；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號4z′，相對保留時間/相對峰面積為1.128/0.481，波動范圍為1.135-1.125/0.530-0.430；特征峰序號5z′，相對保留時間/相對峰面積為1.557/0.181，波動范圍為1.585-1.525/0.240-0.150；特征峰序號6z′，相對保留時間/相對峰面積為1.763/1.414，波動范圍為1.800-1.720/1.700-1.250；特征峰序號7z′，相對保留時間/相對峰面積為2.133/0.630，波動范圍為2.190-2.070/0.840-0.480；特征峰序號8z′，相對保留時間/相對峰面積為3.033/0.463，波動范圍為3.105-2.950/0.680-0.160；本發(fā)明藥物經(jīng)動物實驗研究和臨床研究證明具有治療多種疾病的功效，且療效顯著。
實驗例1降低大鼠全血粘度取雄性Wistar大鼠，體重250-300g，隨機分為5組，分別灌服不同劑量的本發(fā)明膠囊及同體積生理鹽水，每天一次，連續(xù)5天。于末次給藥后1.5小時輕度乙醚麻醉，腹主動腦取血，肝素抗凝。用XN-5型血液粘度計測定全血比粘度。結(jié)果見表1。
表1本發(fā)明膠囊對大鼠全血粘度的影響

注與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(以下同)，表中數(shù)字均為X±SD結(jié)果表明，灌服本發(fā)明膠囊，能明顯降低大鼠全血比粘度(低切.高切)。與對照組比較差異顯著。
實驗例2抑制血小板聚集1.家兔離體血小板聚集實驗取體重約2.5kg家兔，清醒狀態(tài)下頸總動脈插管放血。3.13％枸櫞酸鈉抗凝。全血與抗凝劑之比為9∶1。1000rpm離心7分鐘制備PRP(富血小板血漿)，吸取PRP后再以3000rpm離心10分鐘制備PPP(貧血小板血漿)，按Born法用SPA-III型PPP血小板聚集儀進行試驗。以不同濃度的本發(fā)明膠囊與調(diào)配好的PRP在37℃下溫孵10分鐘。對照組給予同體積的生理鹽水。ADP終濃度為1um。實驗結(jié)果見表2。
表2本發(fā)明膠囊對家兔離體小板聚集性的影響

實驗結(jié)果表明，本發(fā)明膠囊能抑制ADP(二磷酸腺苷)誘導的家兔血小板聚集，且其抑制作用與劑量呈正相關(guān)性。陽性藥物阿斯匹林抑制作用明顯。經(jīng)計算本發(fā)明膠囊IC50＝25.12mg/ml。
2.大鼠在體血小板聚集實驗取雄性Witar大鼠，體重250-300g，隨機分為5組。分別灌服不同劑量的本發(fā)明膠囊。對照組給予同體積生理鹽水。每天一次，連續(xù)5天。于末次給藥后1.5小時以輕度乙醚麻醉，腹主動脈取血，3.13％枸櫞酸鈉抗凝。陽性藥物給予阿斯匹林一次，同前法制備大鼠血小板血漿進行聚集實驗。結(jié)果見表3。
實驗結(jié)果表明，大鼠口服本發(fā)明膠囊后能明顯抑制ADP誘導的血小板聚集，劑量增高作用增強。
表3本發(fā)明膠囊對大鼠血小板聚集性的影響

實驗例3舒張大白鼠子宮平滑肌取體重200±10g雌性大白鼠，于實驗前一天肌肉注射1mg/Kg苯二甲雌二醇，實驗時大鼠頸椎脫臼處死，剖腹迅速取出子宮，立即置于盛有洛氏液的器皿中，分離去除子宮壁周圍脂肪及結(jié)締組織，取兩側(cè)子宮角約15mm，懸掛于盛有10ml洛氏液的浴槽中，溫度32±0.5℃。通入含5％CO2的氧氣，靜止張力為1g。收縮劑催產(chǎn)素濃度為10-3u/ml。請見下述表4
表4本發(fā)明膠囊對催產(chǎn)素所致大鼠子宮收縮的抑制作用

上述表4說明本發(fā)明膠囊對10-3u/ml催產(chǎn)素所致大鼠離體子宮收縮的抑制作用。
結(jié)果表明，本發(fā)明膠囊可抑制催產(chǎn)素引起的子宮收縮，其半數(shù)抑制濃度為7.92±0.49(mg/ml)。
實驗例4鎮(zhèn)痛作用1.醋酸扭體法選用昆明種小鼠，體重18-22g，隨機分為5組，每組10只，分別灌服本發(fā)明膠囊2.5、5.0、10.0g/kg。生理鹽水對照，陽性藥物氨基比林，給藥后1小時分別腹腔注射0.8％醋酸0.1ml/10g。觀察記錄0-10分鐘，10-20分鐘內(nèi)小鼠產(chǎn)生的扭體次數(shù)。結(jié)果見表5。
表5本發(fā)明膠囊對0.8％醋酸所致小鼠扭體反應的影響

實驗結(jié)果表明，口服本發(fā)明膠囊2.5g/Kg即可使小鼠扭體次數(shù)減少，0-20分鐘抑制率分別為17％、41.9％、55.9％(2.5、5.0、10.0g/Kg)，與對照組比較差異顯著。陽性藥物氨基比林作用明顯。
1、小鼠甩尾法昆明種小鼠，體重18-22g，于給藥前將其尾部1/3處浸入55±0.5℃恒溫水浴中，記其甩時間，按痛閾及體重分為8組，每組10只，分別灌服不同劑量的藥物、生理鹽水、陽性藥物消炎痛。記錄給藥后1、2、4小時甩尾時間。結(jié)果見表6。
結(jié)果表明口服10、20g/Kg桂茯提取物均可延長小鼠甩尾時間。
表6本發(fā)明膠囊對小鼠甩尾時間的影響甩尾時間(秒)

注自身前后比較P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001(以下同)實驗例5抗炎作用(小鼠耳腫脹法)選用昆明種小鼠，體重20-25g，按體重隨機分組，口服不同劑量的藥物三天。于末次給藥同時給小鼠耳涂致炎劑(內(nèi)含2％巴豆油、20％無水乙醇、5％蒸餾水和73％乙醚)，涂于左耳前后兩面，每鼠涂藥約0.5ml，于涂藥后2小時處死動物，用9mm打孔器打下雙耳同一部位的耳片稱重，左耳片減去右耳片重即為腫脹度，將對照組與給藥腫脹度進行統(tǒng)計學處理。實驗結(jié)果見表7。
結(jié)果表明給小鼠口服10、20g/Kg桂茯提取物均有明顯的抗炎作用，劑量提高作用增強。
表7本發(fā)明膠囊對小鼠耳腫的影響

實驗例650例臨床觀察1、診斷標準
西醫(yī)診斷標準參照全國高等院校二版統(tǒng)編教材《婦產(chǎn)科學》及《疾病臨床診斷及療效標準》(江蘇省衛(wèi)生廳編1990)制訂；中醫(yī)診斷標準參照1986年11月第二屆全國活血化瘀研究學術(shù)會議的診斷標準及全國高院校五版統(tǒng)編教材《中醫(yī)婦產(chǎn)科學》關(guān)于婦科血瘀癥的診斷制訂。
2、療效標準根據(jù)《新藥(中藥)臨床研究指導原則》及《臨床疾病診斷及療效標準》制定。
3、觀察方法給藥方法給服本發(fā)明膠囊，每日3次，每次3粒。均飯后服藥。子宮肌瘤者，經(jīng)期停服，慢性盆腔炎炎性包塊者連續(xù)服藥，功血者血止停服，3個月為一個療程。
實驗室檢查方法所有觀察病例治療前后均作血液流變學和血小板聚集性檢查。血液流變學指標包括全血比粘度、血漿比粘度、血沉、血球壓積、全血還原粘度、血沉方程K值六項。血小板聚集性指標包括一分鐘聚集率、五分鐘聚集率。
4、療效總結(jié)本發(fā)明膠囊痊愈率28％，愈顯率60％，總有效率96％。通過臨床驗證觀察可知，本發(fā)明膠囊對改善月經(jīng)量多、漏下、經(jīng)黯塊多、小腹疼痛等主癥及腰骶酸楚、肛門墜脹等兼癥具有顯著療效，其改善率均在80％以上。治療前經(jīng)婦檢及B超檢查證實有腹部包塊者(包括子宮肌瘤及慢性盆腔炎炎性包塊)，治療后復查，婦檢包塊有28％消失，36％縮小，32％控制發(fā)展，2％增大。本實驗例證實了本發(fā)明藥物具有治療子宮肌瘤、慢性盆腔炎、痛經(jīng)、功能性出血等婦科血瘀癥疾病的作用。
結(jié)論上述實驗例表明本發(fā)明藥物具有降低血液粘度、抑制血小板聚集，及抗炎鎮(zhèn)痛的作用，而增加血脈的流通是治療瘀血癥的重要方法，而子宮肌瘤、痛經(jīng)、盆腔炎等病人的血粘度比正常人高，因此，本實驗例證實了本發(fā)明藥物具有活血化瘀的功能，對瘀血所致婦科疾病，婦科疾病如子宮肌瘤、慢性盆腔炎、功血等有確切的療效。


圖1為本發(fā)明膠囊揮發(fā)性成會GC-FP；圖2為本發(fā)明膠囊水溶性成分HPLC-FP；圖3為本發(fā)明膠囊脂溶性成分在210nm處HPLC-FP；圖4為本發(fā)明膠囊脂溶性成分在242nm處HPLC-FP。
實施例1取144Kg的牡丹皮，將其進行水蒸汽蒸餾，以便從其中提取丹皮酚。將水溶液蒸餾后的提取液冷藏、過濾得濾液，其為丹皮酚粗品；將上述過濾所得藥渣與144Kg桂枝、144Kg白芍、144Kg桃仁和72kg茯苓混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小時，每次過濾后得乙醇提取液，再將用乙醇提取后的藥渣加4倍量水煎煮3次，每次3小時，每次過濾后得提取液。將乙醇提取液和水提取液與上述的牡丹皮蒸餾后的水溶液合并并濃縮成浸膏，于75～80℃將其濃縮至相對密度1.27以上，得約120kg浸膏；將余下一半量72kg的茯苓粉碎成細粉，再與所述的濃縮浸膏混勻，經(jīng)制粒、干燥，再加入上述的丹皮酚粗品，混勻后制成膠囊。上述制得到的藥劑可制成1萬盒，每盒60粒膠囊。
實施例2稱取桂枝144kg 茯苓144kg 牡丹皮144kg白芍144kg 桃仁144kg將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌。桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，得細粉70-72kg，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，得揮發(fā)油0.82-0.93L，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至在75-80℃下相對密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；將丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；將桂枝揮發(fā)油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得桂枝揮發(fā)油乙醇溶液；稱取β-環(huán)糊精10.2g制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；稱取β-環(huán)糊精3.72kg配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，45℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重3.70kg，桂枝揮發(fā)油包合率61％～64％，包和物收得率83％～85％；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉，約164kg，得率94％～98％；軟材粉中加占入8.2kg糊精，再加適量60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒工丹皮酚—環(huán)糊精包裹物、桂枝揮發(fā)油—環(huán)糊精包裹物與0.33kg二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II約13.8kg，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒，約得186kg，收得率96％～98％；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g，鋁塑包裝即得。
實施例3稱取桂枝170kg 茯苓120kg 牡丹皮170kg白芍130kg 桃仁130kg將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌。桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，得細粉70-72kg，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，得揮發(fā)油0.82-0.93L，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至在75-80℃下相對密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；將丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；將桂枝揮發(fā)油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得桂枝揮發(fā)油乙醇溶液；稱取β-環(huán)糊精10.2g制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；稱取β-環(huán)糊精3.72kg配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，45℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重3.70kg，桂枝揮發(fā)油包合率61％～64％，包和物收得率83％～85％；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉，約164kg，得率94％～98％；軟材粉中加占入8.2kg糊精，再加適量60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒工丹皮酚—環(huán)糊精包裹物、桂枝揮發(fā)油—環(huán)糊精包裹物與0.33kg二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II約13.8kg，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒，約得186kg，收得率96％～98％；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g，鋁塑包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種治療婦科疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述配比的原料藥按如下方法制成的膠囊劑取桂枝1-2重量份、白芍1-2重量份、茯苓1-2重量份、桃仁1-2重量份、牡丹皮1-2重量份；將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4-8小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的100-200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品；桂枝加水浸泡4-8小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油2-6小時，得揮發(fā)油，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加2-4倍量70-95％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4-8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至75℃-80℃下相對密度1.27以上浸膏，收得率為5％～18％；將丹皮酚粗品按照1∶5-1∶7g/g的比例加入到85-95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液，備用；將桂枝揮發(fā)油按照1∶5-1∶7L/kg的比例加入到85-95％的乙醇中，攪拌使溶解，桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，備用；按照β-環(huán)糊精與丹皮酚4-8∶1g/g的比例稱取β-環(huán)糊精，制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下加入丹皮酚乙醇溶液，40-80℃下攪拌1-3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，按常規(guī)方法用無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物；按照β-環(huán)糊精與桂枝揮發(fā)油4-6∶1g/ml的比例稱取β-環(huán)糊精配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，在35-45℃溫度下保溫攪拌1-3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，按常規(guī)方法用石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉；按照軟材粉與糊精為20∶1的比例在軟材粉中加入糊精，按常法再加40-60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚β-環(huán)糊精包合物、桂枝揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物與相當于軟材粉量2‰的二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g。
2.一種治療婦科疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述配比的原料藥按如下方法制成的膠囊劑取桂枝170kg、茯苓120kg、牡丹皮170kg、白芍130kg、桃仁130kg；將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，得細粉70-72kg，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，得揮發(fā)油0.82-0.93L，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至在75-80℃下相對密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；將丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；將桂枝揮發(fā)油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得桂枝揮發(fā)油乙醇溶液；稱取β-環(huán)糊精10.2g制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；稱取β-環(huán)糊精3.72kg配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，45℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重3.70kg，桂枝揮發(fā)油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉，約164kg，得率94％～98％；軟材粉中加入8.2kg糊精，再加適量60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚-環(huán)糊精包合物、桂枝揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物與0.33kg二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II約13.8kg，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒，約得186kg，收得率96％～98％；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g，鋁塑包裝即得。
3.一種治療婦科疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述配比的原料藥按如下方法制成的膠囊劑取桂枝144kg、茯苓144kg、牡丹皮144kg、白芍144kg、桃仁144kg；將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，得細粉70-72kg，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，得揮發(fā)油0.82-0.93L，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至在75-80℃下相對密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；將丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；將桂枝揮發(fā)油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得桂枝揮發(fā)油乙醇溶液；稱取β-環(huán)糊精10.2g制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包合物收得率82％～86％；稱取β-環(huán)糊精3.72kg配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，45℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重3.70kg，桂枝揮發(fā)油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉，約164kg，得率94％～98％；軟材粉中加占入8.2kg糊精，再加適量60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚-環(huán)糊精包裹物、桂枝揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物與0.33kg二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II約13.8kg，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒，約得186kg，收得率96％～98％；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g，鋁塑包裝即得。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取桂枝1-2重量份、白芍1-2重量份、茯苓1-2重量份、桃仁1-2重量份、牡丹皮1-2重量份；將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4-8小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的100-200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品；桂枝加水浸泡4-8小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油2-6小時，得揮發(fā)油，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加2-4倍量70-95％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4-8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至75℃-80℃下相對密度1.27以上浸膏，收得率為5％～18％；將丹皮酚粗品按照1∶5-1∶7g/g的比例加入到85-95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液，備用；將桂枝揮發(fā)油按照1∶5-1∶7L/kg的比例加入到85-95％的乙醇中，攪拌使溶解，桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，備用；按照β-環(huán)糊精與丹皮酚4-8∶1g/g的比例稱取β-環(huán)糊精，制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下加入丹皮酚乙醇溶液，40-80℃下攪拌1-3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，按常規(guī)方法用無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物；按照β-環(huán)糊精與桂枝揮發(fā)油4-6∶1g/ml的比例稱取稱取β-環(huán)糊精配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，在35-45℃溫度下保溫攪拌1-3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，按常規(guī)方法用石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉；按照軟材粉與糊精為20∶1的比例在軟材粉中加入糊精，按常法再加40-60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚β-環(huán)糊精包裹物、桂枝揮發(fā)油β-環(huán)糊精包裹物與相當于軟材粉量2‰的二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g。
5.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取桂枝170kg、茯苓120kg、牡丹皮170kg、白芍130kg、桃仁130kg；將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，得細粉70-72kg，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，得揮發(fā)油0.82-0.93L，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至在75-80℃下相對密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；將丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；將桂枝揮發(fā)油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得桂枝揮發(fā)油乙醇溶液；稱取β-環(huán)糊精10.2g制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；稱取β-環(huán)糊精3.72kg配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，45℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重3.70kg，桂枝揮發(fā)油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉，約164kg，得率94％～98％；軟材粉中加占入8.2kg糊精，再加適量60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚-環(huán)糊精包合物、桂枝揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物與0.33kg二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II約13.8kg，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒，約得186kg，收得率96％～98％；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g，鋁塑包裝即得。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取桂枝144kg、茯苓144kg、牡丹皮144kg、白芍144kg、桃仁144kg；將藥材除去雜質(zhì)，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用搶水洗凈，干燥，環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌后備用；茯苓單獨微波滅菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成細粉，得細粉70-72kg，備用，細粉過100目篩網(wǎng)，收得率92％～98％；牡丹皮加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚，收集蒸餾液為藥材的200倍量，藥液及殘渣另存，蒸餾液0-4℃冷藏，濾取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小時，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，得揮發(fā)油0.82-0.93L，藥液及殘渣另存；牡丹皮及桂枝殘渣與白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小時，藥渣加4倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，醇提液回收乙醇，與水提液及牡丹皮、桂枝藥液合并，濃縮至在75-80℃下相對密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；將丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；將桂枝揮發(fā)油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，攪拌使溶解，制得桂枝揮發(fā)油乙醇溶液；稱取β-環(huán)糊精10.2g制成80℃水溶液，在連續(xù)攪拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量無水乙醇洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包合物收得率82％～86％；稱取β-環(huán)糊精3.72kg配制成45℃飽和水溶液，在連續(xù)攪拌下加入桂枝揮發(fā)油乙醇溶液，45℃攪拌3小時后，取出置冰箱冷藏24h，抽濾，用少量石油醚洗滌沉淀，室溫干燥，即得白色粉末狀包合物，共重3.70kg，桂枝揮發(fā)油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；浸膏與茯苓粉混勻，真空干燥后，粉碎成細粉，約164kg，得率94％～98％；軟材粉中加入8.2kg糊精，再加適量60％乙醇，30目篩制粒，真空干燥，整粒，得顆粒I；丹皮酚-環(huán)糊精包裹物、桂枝揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物與0.33kg二氧化硅，用高效混合機混合均勻，得混合物II約13.8kg，將顆粒I與混合物II攪拌、混合均勻，整粒，約得186kg，收得率96％～98％；取顆粒填充膠囊，每粒裝量為0.31g，鋁塑包裝即得。
7.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療婦科疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物膠囊中芍藥甙含量為3.90-5.90mg/粒、丹皮酚含量為2.20-3.30mg/粒。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療婦科疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該藥物膠囊中各成分的指紋圖譜如下?lián)]發(fā)性成分的氣相色譜指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1h，相對保留時間/相對峰面積為0.757/1.183，波動范圍為0.770-0.745/1.740-0.690；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號2h，相對保留時間/相對峰面積為1.275，波動范圍為1.280-1.270；特征峰序號3h，相對保留時間/相對峰面積為1.290/0.696，波動范圍為1.295-1.285/1.110-0.350；特征峰序號4h，相對保留時間/相對峰面積為1.449/5.565，波動范圍為1.455-1.440/8.080-3.460；特征峰序號5h，相對保留時間/相對峰面積為1.704/0.093，波動范圍為1.710-1.700/0.140-0.060；特征峰序號6h，相對保留時間/相對峰面積為2.146/0.164，波動范圍為2.150-2.140/0.255-0.080；特征峰序號7h，相對保留時間/相對峰面積為3.061/0.115，波動范圍為3.070-3.055/0.160-0.070；水溶性成分HPLC指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1s，相對保留時間/相對峰面積為0.261/0.645，波動范圍為0.275-0.250/0.750-0.460；特征峰序號2s，相對保留時間/相對峰面積為0.349/0.103，波動范圍為0.360-0.340/0.160-0.070；特征峰序號3s，相對保留時間/相對峰面積為0.584/0.128，波動范圍為0.600-0.560-/0.230-0.065；特征峰序號4s，相對保留時間/相對峰面積為0.915/0.212，波動范圍為0.920-0.910/0.250-0.170；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號5s，相對保留時間/相對峰面積為1.076/0.089，波動范圍為1.085-1.070/0.130-0.065；特征峰序號6s，相對保留時間/相對峰面積為1.118/0.046，波動范圍為1.125-1.110/0.060-0.035；特征峰序號7s，相對保留時間/相對峰面積為1.162/0.052，波動范圍為1.175-1.155/0.080-0.030；特征峰序號8s，相對保留時間/相對峰面積為1.196/0.083，波動范圍為1.210-1.180/0.105-0.055；特征峰序號9s，相對保留時間/相對峰面積為1.268/0.076，波動范圍為1.285-1.250/0.090-0.065；特征峰序號10s，相對保留時間/相對峰面積為1.312/0.211，波動范圍為1.330-1.295/0.255-0.140；特征峰序號11s，相對保留時間/相對峰面積為1.420/0.404，波動范圍為1.450-1.400/0.470-0.310；特征峰序號12s，相對保留時間/相對峰面積為2.107/0.149，波動范圍為2.170-2.060/0.195-0.130；特征峰序號13s，相對保留時間/相對峰面積為2.389/0.981，波動范圍為2.465-2.340/1.475-0.680；脂溶性成分在210nm處HPLC指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1z，相對保留時間/相對峰面積為0.367/0.322，波動范圍為0.375-0.355/0.540-0.180；特征峰序號2z，相對保留時間/相對峰面積為0.408/0.580，波動范圍為0.420-0.395/0.900-0.410；特征峰序號3z，相對保留時間/相對峰面積為0.897/0.280，波動范圍為0.905-0.890/0.350-0.220；特征峰序號4z，相對保留時間/相對峰面積為0.980/0.752，波動范圍為0.985-0.975/0.940-0.600；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號5z，相對保留時間/相對峰面積為1.019/0.286，波動范圍為1.025-1.015/0.410-0.210；特征峰序號6z，相對保留時間/相對峰面積為1.143/4.650，波動范圍為1.150-1.135/5.950-2.900；特征峰序號7z，相對保留時間/相對峰面積為1.305/0.959，波動范圍為1.315-1.295/1.450-0.575；脂溶性成分在242nm處HPLC指紋圖譜的特征峰及其相對峰面積限度為特征峰序號1z′，相對保留時間/相對峰面積為0.520/0.155，波動范圍為0.530-0.510/0.185-0.120；特征峰序號2z′，相對保留時間/相對峰面積為0.566/0.184，波動范圍為0.570-0.560/0.230-0.140；特征峰序號3z′，相對保留時間/相對峰面積為0.686/1.385，波動范圍為0.690-0.680/1.950-0.900；特征峰序號s，相對保留時間/相對峰面積為1/1；特征峰序號4z′，相對保留時間/相對峰面積為1.128/0.481，波動范圍為1.135-1.125/0.530-0.430；特征峰序號5z′，相對保留時間/相對峰面積為1.557/0.181，波動范圍為1.585-1.525/0.240-0.150；特征峰序號6z′，相對保留時間/相對峰面積為1.763/1.414，波動范圍為1.800-1.720/1.700-1.250；特征峰序號7z′，相對保留時間/相對峰面積為2.133/0.630，波動范圍為2.190-2.070/0.840-0.480；特征峰序號8z′，相對保留時間/相對峰面積為3.033/0.463，波動范圍為3.105-2.950/0.680-0.160；上述指紋圖譜是在如下條件實現(xiàn)的供試品溶液揮發(fā)性成分的制備取成品10粒，除去膠囊外殼加水50ml，乙醚30ml，于75℃水浴上回流90min，放冷，分取乙醚層，水層再用乙醚萃取三次，每次20ml，合并乙醚液，于35℃水浴上揮干，加乙醚至5ml；供試品溶液水溶性成分的制備取成品3粒，除去膠囊外殼，加水200ml，回流30min，放冷，離心10min，上清液經(jīng)0.45um濾膜濾過，取續(xù)濾液即得；供試品溶液脂溶性成分的制備將上述供試品溶液水溶性成分的制備中離心后的沉淀以水沖洗至無色，加甲醇20ml回流30min，放冷，離心10min，甲醇液于75℃水浴上揮干加甲醇至2ml，0.45um濾膜濾過，取續(xù)濾液即得；參照物溶液的制備桂皮醛用乙醚制成0.5mg/ml的溶液；芍藥甙用甲醇制成0.5mg/ml的溶液即得；茯苓對照藥材溶液為取茯苓粉末1g，加甲醇10ml，回流30min，放冷，離心，上清液經(jīng)0.45um濾膜濾過，取續(xù)濾液即得；測定儀器氣相色譜儀，具程序升溫功能及FID檢測器；液相色譜儀，具梯度洗脫功能及可變波長紫外檢測器，梯度滯后體積為1.4ml，Alltima保護柱+色譜柱體積為3ml；色譜數(shù)據(jù)的采集與處理由色譜工作站完成；試劑采用桂皮醛、芍藥甙對照品及茯苓對照藥材；乙醚、甲醇、磷酸為分析純，乙腈為色譜純，水為超純水；氣相色譜測定條件采用牌號為HP-5的5％苯基甲基硅氧烷毛細管柱，柱長30.0m，內(nèi)徑0.32mm，膜厚0.25μm；進樣口溫度為250℃；檢測器溫度為280℃；載氣N2，流速1.5ml/min；FID檢測器，H240ml/min，空氣350ml/min，尾吹氣N230ml/min；分流比為50∶1；程序升溫初始溫度80℃，保持5分鐘，以每分鐘3℃升至250℃，保持10分鐘，測定，記錄時間72min；水溶性成分指紋圖譜的液相測定條件色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，型號Alltima，柱長250mm，內(nèi)徑4.6mm，粒徑5μm；保護柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，型號Alltima，柱長7.5mm，內(nèi)徑4.6mm，粒徑5μm；以含0.1％磷酸及5％乙腈的水溶液為流動相A，以含0.1％磷酸及50％乙腈的水溶液為流動相B；洗脫程序為，0到70分鐘，流動相A由100％線性下降至0％，流動相B由0％線性上升至100％；柱溫30℃；流速1ml/min，檢測波長230nm；進樣5ul，記錄時間70min；脂溶性成分指紋圖譜的液相測定條件色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，型號Alltima，柱長250mm，內(nèi)徑4.6mm，粒徑5μm；保護柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，型號Alltima，柱長7.5mm，內(nèi)徑4.6mm，粒徑5μm；以含0.1％磷酸及60％乙腈的水溶液為流動相A，以含0.1％磷酸及95％乙腈的水溶液為流動相B；洗脫程序為，0到25分鐘，以100％流動相A進行洗脫，25至65分鐘流動相A由100％線性下降至0％，流動相B由0％線性上升至100％，65至76分鐘，以100％流動相B進行洗脫；柱溫50℃，流速1ml/min；檢測波長210nm和242nm，進樣5ul，記錄時間76min。
9.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療婦科疾病的藥物組合物在制備治療婦科血瘀癥的藥物中的應用。
10.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療婦科疾病的藥物組合物在制備治療盆腔炎的藥物中的應用。
11.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療婦科疾病的藥物組合物在制備治療痛經(jīng)的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療婦科血淤癥疾病的藥物組合物，由桂枝、白芍、茯苓、桃仁和牡丹皮按所需重量比經(jīng)水蒸汽蒸餾、乙醇提取、濃縮、制粒、干燥等步驟制成膠囊。本發(fā)明所述的藥物組合物具有療效確切、無毒副作用、質(zhì)量標準可控、易于吸收的特點。
文檔編號A61K36/06GK1748735SQ20051007228
公開日2006年3月22日 申請日期2001年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月13日
發(fā)明者肖偉 申請人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司