專利名稱：用于治療眼病的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用整聯(lián)蛋白受體αvβ3和/或αvβ5拮抗劑預(yù)防和/或治療眼病的方法和組合物。更具體來說，本發(fā)明涉及用整聯(lián)蛋白受體αvβ3和/或αvβ5拮抗劑預(yù)防和/或治療眼病的方法和組合物，其中該組合物通過腱下注射(Sub Tenon’s injection)來對眼給藥。
背景整聯(lián)蛋白是一類已知結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，并因此介導(dǎo)一般稱為粘附事件的細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的細(xì)胞受體。整聯(lián)蛋白受體構(gòu)成透膜蛋白的一個家族，它具有由α和β亞單位形成的共享結(jié)構(gòu)特征異二聚糖蛋白復(fù)合體。
一組整聯(lián)蛋白受體，玻璃體結(jié)合蛋白受體，以其優(yōu)先與玻璃體結(jié)合蛋白結(jié)合的獨特特征命名，已知被參照指定為三種不同的整聯(lián)蛋白，αvβ1、αvβ3和αvβ5。Horton，Int.J.Exp.PATHOL.，71741-759(1990)。αvβ1結(jié)合纖維結(jié)合素和玻璃體結(jié)合蛋白。αvβ3結(jié)合大量配體，包括纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、血小板反應(yīng)素、玻璃體結(jié)合蛋白、von Willebrand因子、骨瑞斯托菌素和骨唾液蛋白I。αvβ5結(jié)合玻璃體結(jié)合蛋白。這三種整聯(lián)蛋白在許多組織細(xì)胞相互作用中所起的特異性細(xì)胞粘附作用仍正被研究，但清楚的是存在三種具有不同生物功能的不同整聯(lián)蛋白。
許多整聯(lián)蛋白配體的一個重要的識別位點是精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(RGD)三肽序列。在所有以上關(guān)于玻璃體結(jié)合蛋白受體整聯(lián)蛋白所識別的配體中發(fā)現(xiàn)RGD。此RGD識別位點可以通過含有RGD序列的多肽(“肽”)來模擬，且這種RGD肽是已知的整聯(lián)蛋白功能抑制劑。
例如，含有RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑公開在EP 0 770 622 A2。所述的化合物尤其抑制β3-和/或β5-整聯(lián)蛋白受體與配體的相互作用，特別是在整聯(lián)蛋白αvβ3、αvβ5和α11β3的情況下具有活性，但還是與αvβ1、αvβ6和αvβ8受體相關(guān)。例如，這些作用可以根據(jù)J.W.Smith等人，J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)所述的方法證實。此外，這些化合物具有抗炎效果。
已基于含有RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑獲得多種不含RGD序列的拮抗劑。例如不含RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑公開在WO96/00730A1、WO96/18602A1、WO97/37655A1、WO97/06791A1、WO97/45137A1、WO97/23451A1、WO97/23480A1、WO97/44333A1、WO98/00395A1、WO98/14192A1、WO98/30542A1、WO99/11626A1、WO99/15178A1、WO99/15508A1、WO99/26945A1、WO99/44994A1、WO99/45927A1、WO99/50249A2、WO00/03973A1、WO00/09143A1、WO00/09503A1、WO00/33838A1。
DE 1970540 A1公開用作αv整聯(lián)蛋白受體，特別是整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5的整聯(lián)蛋白抑制劑的二環(huán)芳香氨基酸。這些化合物非常特別地具有作為玻璃體結(jié)合蛋白受體αvβ3的粘附受體拮抗劑的活性。這種效果例如可以由J.W.Smith等人，J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)所述的方法證實。
WO00/26212A1公開用作αv整聯(lián)蛋白受體，特別是αvβ3和αvβ5的整聯(lián)蛋白抑制劑的色烯酮和二氫色原酮衍生物。這些化合物還非常特別地具有作為玻璃體結(jié)合蛋白受體αvβ3的粘附受體拮抗劑的活性。
已在人和獸醫(yī)學(xué)中提出整聯(lián)蛋白抑制劑作為藥學(xué)活性成分，尤其是用于預(yù)防和治療多種疾病的藥學(xué)活性成分。具體而言，已提出它們用于治療和預(yù)防循環(huán)、血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、腫瘤疾病、溶骨性疾病，特別是骨質(zhì)疏松、血管生成和血管生成導(dǎo)致的病癥，例如糖尿病性視網(wǎng)膜眼病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、潮紅性青光眼和潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化、牛皮癬和血管成形術(shù)后的再狹窄。
由血管生成導(dǎo)致的眼病是美國視力衰退的主導(dǎo)原因。雖然在大于65歲的人群的情況下，視力衰退主要由與年齡有關(guān)的黃斑變性(AMD)引起，但在年齡小于65歲的人群的情況下，它主要由糖尿病性視網(wǎng)膜病引起。
在2000年3月6日的Wall Street Journal中提供一篇關(guān)于AMD的發(fā)生和當(dāng)前治療的評論。根據(jù)它，AMD目前折磨大約1200萬美國人。AMD漸進(jìn)性破壞負(fù)責(zé)中心視覺和色視覺的黃斑。在某些情況下，中心視覺退化至模糊的污點可能在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)快速發(fā)生。存在二種形式疾病，稱為“萎縮性”和“滲出性”黃斑變性。雖然滲出性AMD僅影響10％的總AMD人群，但它占所有與AMD相關(guān)失明的90％。
直至目前，滲出性AMD的唯一治療是將強(qiáng)大的激光束導(dǎo)向有害的血管以將它加熱或凝結(jié)。但是，僅大約15％的滲出性AMD患者適合這種激光外科手術(shù)。其它治療目前處在實驗階段。在一種稱為光力學(xué)治療的方法中，將低能量的激光與光吸收染料的注射相結(jié)合。另一種治療是更偏外科的方法，稱為“有限的視網(wǎng)膜移位”。在這種治療中，在從眼外壁分離和旋轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜之后用高能量的激光破壞漏的血管。
US 5,766,591公開了使用含RGD的αvβ3拮抗劑，用于治療視網(wǎng)膜組織中發(fā)生新血管生成的患者。更為具體而言，提出將該拮抗劑用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和新血管性青光眼患者。但是，沒有提供關(guān)于此適應(yīng)癥的實例。關(guān)于給藥途徑，僅提供一般的信息。具體提及靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、腔內(nèi)和透皮應(yīng)用。在所有情況下，αvβ3拮抗劑優(yōu)選對αvβ3表現(xiàn)出高于對其它整聯(lián)蛋白如αvβ5的選擇性。
WO97/06791A1公開了αvβ5拮抗劑也可以用于抑制血管生成。與US 5,766,591中對αvβ3拮抗劑的提議相同，建議αvβ5用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和新血管性青光眼患者。關(guān)于給藥途徑，具體提及靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)、透皮和口服應(yīng)用。
發(fā)明描述已發(fā)現(xiàn)αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的抑制劑尤其具有有用的藥理學(xué)和物理化學(xué)性能和良好的耐受性，特別是可以通過往眼腱下間隙注射抑制劑而將其用于預(yù)防和治療由眼中血管生成導(dǎo)致的患者的眼病。
因此，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療由眼中血管生成導(dǎo)致的患者的眼病的方法，所述方法包括往該患者的眼眼腱下間隙注射包含治療有效量的足以抑制眼血管生成的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物。
往腱下間隙注射(腱下注射)意指用適宜的注射裝置將藥物置于鞏膜和眼球囊之間的間隙。腱下注射是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如參見Li HK等人，Ophthalmology，Vol.107，No.1，41-46(2000)。
有利的是，腱下注射使用以下方法進(jìn)行(a)按常規(guī)方式預(yù)備和合上眼睛，(b)將開瞼器置于眼睛，(c)在位于上位和側(cè)位直肌中間的邊緣后部作一(大約1-2mm)經(jīng)結(jié)膜和眼球囊下至裸露鞏膜的切口，(d)用鑷子抓住切口邊緣，并通過切口插入注射套管至裸露鞏膜和結(jié)膜與眼球囊之間的間隙，(e)將注射器內(nèi)容物緩慢地注射，非常緩慢地向后面和向側(cè)面推進(jìn)套管末端，注意不要弄破囊或結(jié)膜或鄰近的血管，(F)在取出套管前將帶棉花端的敷料器應(yīng)用于注射部位，然后從眼球中緩慢地回縮并最終移出套管，并最后(g)將抗生素應(yīng)用于注射部位。
治療有效量是當(dāng)注射至腱下間隙時足以產(chǎn)生可測量的眼組織血管生成抑制作用的抑制劑的量。一般情況是αvβ3和/或αvβ5抑制劑以大約0.5μg至大約5mg的量使用。
本發(fā)明的方法尤其可用于預(yù)防和/或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視和組織胞漿菌病。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，將包含氨基酸序列RGD的多肽用作預(yù)防和/或治療眼病的方法中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑。如上述，RGD為存在于整聯(lián)蛋白如纖維結(jié)合素或玻璃體結(jié)合蛋白的天然配體中的肽序列Arg-Gly-Asp(精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸)?？扇艿暮琑GD的線性或環(huán)肽能夠抑制這種整聯(lián)蛋白與它們對應(yīng)的天然配體之間的相互作用。
下文所用的氨基酸殘基的縮寫如下表所示AlaA 丙氨酸ArgR 精氨酸AspD 天門冬氨酸D-homoPhe D-高-苯丙氨酸D-Nal D-3-(2-萘基)丙氨酸D-Phe D-苯丙氨酸D-Phg D-苯基甘氨酸D-Trp D-色氨酸D-Tyr D-酪氨酸GlyG 甘氨酸4-Hal-Phe 4-鹵代-苯丙氨酸homoPhe高-苯丙氨酸IIeI 異亮氨酸LeuL 亮氨酸Nal3-(2-萘基)丙氨酸Nle正亮氨酸PheF 苯丙氨酸Phg苯基甘氨酸TrpW 色氨酸TyrY 酪氨酸ValV 纈氨酸用于預(yù)防和/或治療眼病的方法的特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是式I的化合物和它們的藥理學(xué)上可接受的鹽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)I，
其中D為D-Phe、Phe、D-Trp、Trp、D-Tyr、Tyr、D-homoPhe、homoPhe、D-Nal、Nal、D-Phg、Phg或4-Hal-Phe(D或L型)，其中Hal為F、Cl、Br、I，E為Val、Gly、Ala、Leu、Ile或Nle，和A為具有1-18個碳原子的烷基，和n為0或1。
在式I中，烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
用作本發(fā)明方法中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的更為特別優(yōu)選的多肽可以由亞式Ia表示的化合物，或者其符合式I，但其中D為D-Phe，和E為Gly、Ala、Val、Leu、Ile或Nle。
而且，特別優(yōu)選使用歸于亞式Ia的化合物的所有生理學(xué)上相容的鹽。
該方法中最優(yōu)選的活性化合物為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaL)。
這種由式I所述的含RGD肽以及上文具體提及的肽公開在EP0770622A2，借此將其內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式I和亞式Ia的取代基的含義分別與關(guān)于式Ia和式Ib的取代基定義的含義相同，其分別公開在EP0770 662A2的第5頁，第24-32行和第5頁第33-41行。
已發(fā)現(xiàn)，不是多肽且不含RGD序列的αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體抑制劑也可以通過將抑制劑注射至眼腱下間隙而用于預(yù)防和治療眼中血管生成導(dǎo)致的患者的眼病。
因此，在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，用于預(yù)防或治療眼病的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的為式II的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽
其中R1為H、具有1-6個C原子的烷基或芐基，R2為R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3為H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4為H、＝O、＝S、C1-C6-烷基或?；?，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中還可以為伯氨基提供常規(guī)氨基保護(hù)基，或者伯氨基可以被R10、CO-R10、COOR10或SO2R10或R6一、二或三取代，R7、R8各自彼此獨立地不存在或為H，R7和R8一起還是一條鍵，X、Y各自彼此獨立地為＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是二個定義X、Y中至少一個為＝N-、-N-、O或S，W、Z各自彼此獨立地為不存在、O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2或CA＝CA′，R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子，并且可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R9為H、Hal、OA、NHA、NAA′、NH?；?、O?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳烷基，R11為H或具有1-6個C原子的烷基，A、A′各自彼此獨立地為H或者未被取代或被一、二或三-R9-取代的烷基或環(huán)烷基，其中的每個基團(tuán)具有1-15個C原子，且其中一、二或三個亞甲基可以被N、O和/或S取代，Ar為未被取代或被一、二或三-A-和/或R9-取代的單核或雙核芳環(huán)系統(tǒng)，其具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子，Hal為F、Cl、Br或I，和m、n各自彼此獨立地0、1、2、3或4。
用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可以由亞式IIa至IIg表示，或者其符合式II，但其中在Ila)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIb)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，
R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子，并且未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIc)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，A為具有1-6個C原子的烷基，R10為H、具有1-6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IId)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，
R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為＝NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子，并且可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、具有1-4個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-6個C原子的烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIe)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，R10為H、具有1-4個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-6個C原子的烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIf)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為Ar，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIg)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，
R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子并可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為Ar，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2。
式II的化合物和亞式IIa至IIg的化合物已公開在DE19705450A1，其全部內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式II和亞式IIa至IIg的取代基的含義分別與關(guān)于式I和亞式Ia至Ig的取代基定義的含義相同，其分別公開在DE19705450A1第2頁第3-43行和第5頁第58行至第7頁第30行。取代基的定義在DE19705450 A1的第4頁第35行至第5頁第56行中提供。
更為特別優(yōu)選將以下的一種αvβ3和/或αvβ5抑制劑用于本發(fā)明的方法(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基-丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐氧基酰胺基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基]丙酸；(2S)-2-芐氧基酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；
(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}-丙酸；(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸和它們的生理學(xué)上可接受的鹽。
最優(yōu)選(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨甲?；?乙基]-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，和(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，用于預(yù)防或治療眼病的方法的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是式III的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物 其中R1為CH2OR10、COOR10、CONHR10或CON(R12)2，R2為R10、CO-R10、CO-R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R3為H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R4為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中還可以為伯氨基提供常規(guī)氨基保護(hù)基，或者伯氨基可以被R10、CO-R10、COOR10或SO2R10或R6-NH-一、二或三取代，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R7、R8在每種情況下彼此獨立地不存在或為H，R7和R8一起還是一條鍵，Z為不存在、O、S、NH、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2或CA＝CA′，R9為H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NH?；?、O?；?、CN、NO2、SR11、SOR12、SO2R12或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，R11為H或具有1-6個C原子的烷基，R12為具有1-6個C原子的烷基，A為H或具有1-15個C原子的烷基或具有3-15個C原子的環(huán)烷基，其未被取代或被R9一、二或三取代，且其中一、二或三個亞甲基還可以被N、O和/或S取代，Ar為具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)系統(tǒng)，其未被取代或被A和/或R9一、二或三取代，Hal為F、Cl、Br或I，m、n在每種情況下彼此獨立地為0、1、2、3或4。
在本發(fā)明的方法中，特別優(yōu)選使用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可以由亞式IIIa至IIIn表示，或者其符合式III，但其中在IIIa)中，R3為H；在IIIb)中，R3為H，和R2為COOR10或SO2R10；在IIIc)中，R3為H，
R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基；在IIId)中，m為0；在IIIe)中，m為0，和R3為H；在IIIf)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和m為0；在IIIg)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，和m為0；在IIIh)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，和A為H或未被取代的具有1-15個C原子的烷基或具有3-15個C原子的環(huán)烷基，Ar為苯基或萘基，和m為0；在IIIi)中，R6為具有1-4個N原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIj)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，和m為0，R6為具有1-4個N原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIk)中，Z不存在；在IIIi)中，Z不存在，和R3為H；在IIIm)中，Z不存在，R3為H，和R2為COOR10或SO2R10；在IIIn)中，Z不存在，R3為H，R4為H，R2為COOR10或SO2R10；R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，R6為具有1-4個N原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代 Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A為H或未被取代的具有1-6個C原子的烷基，Ar為苯基或萘基，和m為O。
式III和亞式IIIa至IIIn的化合物已公開在WO 00/26212 A1中，將其全部內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式III和亞式IIIa至IIIn的取代基的含義分別與關(guān)于式I和亞式Ia至In的取代基定義的含義相同，其分別公開在WO00/26212A1第1頁第5行至第2頁第31行和第13頁第20行至第15頁第6行。關(guān)于取代基的定義在WO00/26212A1第8頁第18行至第13頁第10行提供。
更優(yōu)選將以下的一種αvβ3和/或αvβ5抑制劑用于本發(fā)明方法的這個實施方案(2S)-3-[2-(3-氨基丙基)-4-氧代-4H-色烯-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸，或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
最優(yōu)選
(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸，和(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸。
在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，用于預(yù)防或治療眼病的方法的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是式IV的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其中A和B各自彼此獨立地O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或直接的鍵，X為未被取代或被R4或R5一取代的具有1-2個C原子的亞烷基，或者直接的鍵，R1為H、Z或-(CH2)o-Ar，R2為H、R7或-C(O)Z，R3為NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、C(=NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4或R5分別彼此獨立地為H、氧代、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，R6為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7為具有1-10個C原子的烷基或具有1-10個C原子的環(huán)烷基，R8為Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，
R9為CN或NO2，Z為具有1-6個C原子的烷基，Ar為未被取代或被R8取代的芳基，Hal為F、Cl、Br或I，Het為飽和、部分飽和的具有5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其可以包含1或2個N原子和/或1或2個S或O原子，且其中雜環(huán)系統(tǒng)可以被R8一或二取代，Het1為具有1-4個N原子的單或雙環(huán)芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一或二取代Hal、R7、OR7、CN、NHZ或NO2，n為0、1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，O為0、1或2。
在本發(fā)明方法的這個實施方案中，特別優(yōu)選使用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可以由式IVa至IVi表示，或者它符合式IV，但其中在IVa中，X為直接的鍵 在IVb中，X為直接的鍵，R2為H，R5為H，和R4為Ar
在IVc中，X為直接的鍵，R5為H，和R4為Ar或Het；在IVd中，X為直接的鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，和 R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，和R3為Het
在IVf中，X為亞甲基，其未被取代或被Ar取代，R2為H，R5為H或Ar，和R4為氧代 在IVg中，X為亞甲基 在IVh中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，和R2為H；在IVi中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，B為O，
A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，和R2為H 用于本發(fā)明方法的更為特別優(yōu)選的根據(jù)式IV的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸以及它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
用于本發(fā)明方法的最優(yōu)選的根據(jù)式IV的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸，或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸。
此化合物以及式IV的化合物和亞式IVa至IVi的化合物公開在共同未決的德國專利申請100 06 139.7中，借此將其全部內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式IV和亞式IVa至IVi的取代基的含義分別與關(guān)于式I和亞式Ia至Ii的取代基定義的含義相同，其分別公開在德國專利申請10006139.7第1頁第3行至第2頁第13行和第17頁第4行至第20頁第9行。關(guān)于取代基的定義在德國專利申請100 06 139.7的第9頁第6行至第16頁第28行提供。
上文所述的用于治療眼病的方法的特別合適的化合物中的某些代表性化合物進(jìn)行了實驗證實。
本發(fā)明的另一目的是提供一種適于預(yù)防和治療由血管生成導(dǎo)致的患者的眼病的方法的組合物，所述方法包括將包含治療有效量的足以抑制眼血管生成的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物注射至該患者眼腱下間隙。
用于將化合物施用于眼腱下間隙的制劑可以是任何適于通過經(jīng)具有適于注射至腱下間隙的小直徑的套管注射而施用于腱下間隙的形式。可注射應(yīng)用形式的實例為溶液、懸浮液或膠狀體懸浮液。
可用于注射至腱下間隙的組合物包含生理耐受載體和這里所述的相關(guān)試劑，活性成分溶解或分散于其中。這里所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指代表能夠施用于哺乳動物的腱下間隙而不產(chǎn)生不期望的生理作用的物質(zhì)的組合物、載體、稀釋劑和試劑。含有溶解或分散的活性成分的可注射的藥理學(xué)組合物的制備在本領(lǐng)域中是已知的，且不必受制劑的限制。制劑還可以乳化?？梢詫⒒钚猿煞峙c賦形劑混合，該賦形劑是藥學(xué)上可接受并與活性成分相容的，且其量適用于這里所述的治療方法。例如，適宜的賦形劑為水、鹽水、山梨醇、甘油等以及它們的組合。此外，如果需要的話，組合物可以包含少量輔助物質(zhì)，例如潤濕或乳化劑、pH緩沖劑等，它們提高活性成分的有效性。組合物還可以包含粘度增強(qiáng)劑，如透明質(zhì)酸。本發(fā)明的治療組合物可以包括組分的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如與無機(jī)酸如鹽酸或磷酸形成的鹽，或者與有機(jī)酸如乙酸、酒石酸、扁桃酸等形成的鹽。由游離羧基形成的鹽還可以由無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵和有機(jī)堿如異丙基胺、三甲基胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生。特別優(yōu)選HCl鹽。
生理耐受載體在本領(lǐng)域中是已知的。液體載體的實例為除活性成分和水之外不含其它物質(zhì)，或者含有緩沖劑如生理pH值的磷酸鈉、生理鹽水或二者如磷酸鹽緩沖的鹽水的無菌水溶液。而且，水性載體可以包含多于一種的緩沖鹽，以及諸如氯化鈉和氯化鉀的鹽、山梨醇和其它溶質(zhì)。
根據(jù)應(yīng)用的形式，活性化合物以立即或持續(xù)釋放的方式釋放。優(yōu)選持續(xù)釋放制劑，因為可以降低注射頻率。
一種實現(xiàn)持續(xù)釋放動力學(xué)的可能性是將活性化合物包含或膠囊包束至納米顆粒。納米顆?？梢宰鳛榉勰⒓尤胭x形劑的粉末混合物或懸浮液給藥。優(yōu)選納米顆粒的膠體狀懸浮液，因為它們可能容易地通過小直徑套管給藥。
納米顆粒是直徑為大約5nm到至多大約1000nm的顆粒。下文所述的術(shù)語“納米顆?！敝赣善渲蟹稚⒒钚曰衔锏木酆匣|(zhì)形成的顆粒，它還已知為“納米球”，它還指包含一種被聚合膜包圍的含有活性化合物的核心的納米顆粒，還已知為“納米膠囊”。為給藥至眼腱下間隙，優(yōu)選納米顆粒直徑為大約50nm至大約500nm，特別是大約100nm至大約200nm。
可以通過原位聚合分散的單體或使用預(yù)制的聚合物制備納米顆粒。由于原位制備的聚合物通常不可生物降解和/或包含毒理學(xué)上嚴(yán)重的副產(chǎn)物，優(yōu)選由自預(yù)制聚合物形成的納米顆粒。由預(yù)制聚合物形成的納米顆?？梢杂刹煌募夹g(shù)，例如乳液蒸發(fā)法、溶劑置換法、鹽析法和乳化擴(kuò)散法制備。
乳液蒸發(fā)是經(jīng)典的由預(yù)制聚合物制備納米顆粒的技術(shù)。根據(jù)這種技術(shù)，將聚合物和活性化合物溶于不與水混溶的有機(jī)溶劑，并將其在水溶液中乳化。然后使粗乳液與高能量源如紫外裝置接觸，或者通過高壓均化器或微流化床器，以降低粒徑。隨后通過加熱和/或真空蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑并形成直徑為大約100nm至大約300nm的納米顆粒。通常，將二氯甲烷和氯仿用作有機(jī)溶劑，因為它們具有水不溶性、良好的增溶性能、容易乳化和高揮發(fā)性。但是，從它們的生理耐受角度看這些溶劑是重要的。而且，降低粒徑所需的高剪切力可能導(dǎo)致破壞聚合物和/或活性化合物。
溶劑置換法首先在EP 0 274 961 A1中描述。在此方法中，將活性化合物和聚合物溶于與所有比例的水混溶的有機(jī)溶劑。在緩慢攪拌下將此溶液引入含有穩(wěn)定劑的水溶液，導(dǎo)致自發(fā)形成納米顆粒。適宜的有機(jī)溶劑和穩(wěn)定劑的實例為丙酮或乙醇以及聚乙二醇。有利的是，可以避免氯化溶劑和剪切壓力。納米顆粒的形成機(jī)理已通過在溶劑置換過程中產(chǎn)生的界面擾動來解釋(Fessi H.等人，Int.J.Pharm.55(1989)R1-R4)。最近，溶劑置換技術(shù)由WO 97/03657 A1公開，其中在不攪拌的條件下將含有活性化合物和聚合物的有機(jī)溶劑引入水溶液。
鹽析技術(shù)首先在WO 88/08011 A1中描述。在此技術(shù)中，將在水溶性有機(jī)溶劑，特別是丙酮中的不溶于水的聚合物與活性化合物的溶液與含有膠狀穩(wěn)定劑和鹽析試劑的濃的粘性水溶液或凝膠混合。往所得的水包油型乳液中定量加入足夠的水，以使其足以擴(kuò)散到水相并導(dǎo)致有機(jī)溶劑快速擴(kuò)散至水相，造成界面擾動并形成納米顆粒。然后通過重復(fù)用水洗滌而除去在納米顆粒的懸浮液中殘余的有機(jī)溶劑和鹽析試劑。作為替代選擇，可以通過逆流過濾除去溶劑和鹽析試劑。
在乳化-擴(kuò)散法中，將聚合物溶于水飽和的部分水溶性有機(jī)溶劑。將此溶液與包含穩(wěn)定劑的水溶液混合，產(chǎn)生一種水包油型乳液。往此乳液加入水，導(dǎo)致溶劑擴(kuò)散進(jìn)入外部水相，并伴隨形成納米顆粒。在顆粒形成期間，每個乳液小滴導(dǎo)致數(shù)個納米顆粒。由于這種現(xiàn)象不能完全由界面擾動導(dǎo)致的對流作用來解釋，因此已提出來有機(jī)溶劑自活性化合物和聚合物相的粗乳液載體分子小滴擴(kuò)散進(jìn)入水相，造成過飽和的局部區(qū)域的形成，由此聚合物聚集成納米顆粒形式(Quintanar-Guerrero D.等人，Colloid.Polym.Sci.275(1997)640-647)。有利的是，藥學(xué)上可接受的溶劑如碳酸亞丙酯或乙酸乙酯可以用作有機(jī)溶劑。
采用上述的方法，可以用不同類型的聚合物形成納米顆粒。對于涉及將制劑注射至眼腱下間隙的本發(fā)明方法中的應(yīng)用，優(yōu)選由生物相容聚合物制備的納米顆粒。術(shù)語“生物相容”指在引入生物環(huán)境之后對該生物環(huán)境沒有嚴(yán)重影響的材料。根據(jù)生物相容聚合物，特別優(yōu)選還是可生物降解的聚合物。術(shù)語“可生物降解”指在引入生物環(huán)境之后被酶促或化學(xué)降解成可以在隨后被除去的較小分子的材料。
可生物降解的聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。實例為羥基羧酸的聚酯，例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯、天然聚合物如藻酸鹽和其它多糖，包括右旋糖和纖維素、膠原和白蛋白。
脂質(zhì)體是另一種容易注射的藥物遞送系統(tǒng)。因此，在本發(fā)明的方法中，還可以將活性成分以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用于眼腱下間隙。脂質(zhì)體是本領(lǐng)域技術(shù)人已知的。脂質(zhì)體可以由不同的磷脂，例如膽固醇、卵磷脂的硬脂酰胺形成。可用于本發(fā)明的方法的脂質(zhì)體包括所有類型的脂質(zhì)體，包括但不限于小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療由眼中血管生成導(dǎo)致的患者的眼病的方法，所述方法包括往該患者眼腱下間隙注射一種包含治療有效量的足以抑制眼睛血管生成的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑是含有RGD的多肽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中該多肽是式I的化合物和它們的藥理學(xué)上可接受的鹽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)I，其中D為D-Phe、Phe、D-Trp、Trp、D-Tyr、Tyr、D-homoPhe、homoPhe、D-Nal、Nal、D-Phg、Phg或4-Hal-Phe(D或L型)，E為Val、Gly、Ala、Leu、Ile或Nle，和A為具有1-18個碳原子的烷基，n為0或1。
4.權(quán)利要求2的方法，其中多肽為亞式Ia表示的化合物，或者其符合式I，但其中D為D-Phe，和E為Gly、Ala、Val、Leu、Ile或Nle。
5.權(quán)利要求2的方法，其中該多肽為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)。
6.權(quán)利要求2的方法，其中該多肽為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaL)。
7.權(quán)利要求2的方法，其中該治療有效量為大約0.5μg至5mg。
8.權(quán)利要求2的方法，其中該眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
9.權(quán)利要求2的方法，其中該眼病為黃斑變性。
10.權(quán)利要求2的方法，其中該眼病為近視。
11.權(quán)利要求2的方法，其中該眼病為眼組織胞漿菌病。
12.權(quán)利要求1的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式II的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、具有1-6個C原子的烷基或芐基，R2為R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3為H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4為H、＝O、＝S、C1-C6-烷基或?；琑5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中還可以為伯氨基提供常規(guī)氨基保護(hù)基，或者伯氨基可以被R10、CO-R10、COOR10或SO2R10或R6一、二或三取代，R7、R8各自彼此獨立地不存在或為H，R7和R8一起還是一條鍵，X、Y各自彼此獨立地為＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是二個定義X、Y中至少一個為＝N-、-N-、O或S，W、Z各自彼此獨立地為不存在、O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2或CA＝CA′，R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子，可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R9為H、Hal、OA、NHA、NAA′、NH?；?、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的芳烷基，R11為H或具有1-6個C原子的烷基，A、A′各自彼此獨立地為H或者未被取代或被一、二或三-R9取代的烷基或環(huán)烷基，其中的每個基團(tuán)具有1-15個C原子，且其中一、二或三個亞甲基可以被N、O和/或S取代，Ar為未被取代或被一、二或三-A-和/或R9取代的單核或雙核芳環(huán)系統(tǒng)，其具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子，Hal為F、Cl、Br或I，和m、n各自彼此獨立地為0、1、2、3或4。
13.權(quán)利要求12的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自亞式IIa至IIg的化合物，或者其符合式II，但其中在Ila)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIb)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子，并未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIc)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，A為具有1-6個C原子的烷基，R10為H、具有1-6個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IId)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為＝NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子，并可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、具有1-4個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-6個C原子的烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIe)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，R10為H、具有1-4個C原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未被取代的具有1-6個C原子的烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIf)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為Ar，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2；在IIg)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z各自彼此獨立地為不存在、C(＝O)、NH、CONH或NHCO，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為單核或雙核雜環(huán)，其具有1-4個N、O和/或S原子并可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A，-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為Ar，R11為H，A為未被取代的具有1-15個C原子的烷基或環(huán)烷基，和m、n各自彼此獨立地0、1或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自以下的化合物(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐氧基酰胺基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基]丙酸；(2S)-2-芐氧基酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基酰胺基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨甲?；一鶀-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；和它們的生理學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，或(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸。
16.權(quán)利要求12的方法，其中該量為大約0.5μg-5mg。
17.權(quán)利要求12的方法，其中該眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
18.權(quán)利要求12的方法，其中該眼病為黃斑變性。
19.權(quán)利要求12的方法，其中該眼病為近視。
20.權(quán)利要求12的方法，其中該眼病為眼組織胞漿菌病。
21.權(quán)利要求1的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式III的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物 其中R1為CH2OR10、COOR10、CONHR10或CON(R12)2，R2為R10、CO-R10、CO-R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R3為H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R4為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中還可以為伯氨基提供常規(guī)氨基保護(hù)基，或者伯氨基可以被R10、CO-R10、COOR10或SO2R10或R6-NH-一、二或三取代，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R7、R8在每種情況下彼此獨立地不存在或為H，R7和R8一起還是一條鍵，Z為不存在、O、S、NH、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2或CA＝CA′，R9為H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NH?；?、O?；?、CN、NO2、SR11、SOR12、SO2R12或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，R11為H或具有1-6個C原子的烷基，R12為具有1-6個C原子的烷基，A為H或具有1-15個C原子的烷基或具有3-15個C原子的環(huán)烷基，其未被取代或被R9一、二或三取代，且其中一、二或三個亞甲基還可以被N、O和/或S取代，Ar為具有0、1、2、3或4個N、O和S原子的單核或雙核芳環(huán)系統(tǒng)，其未被取代或被A和/或R9一、二或三取代，Hal為F、Cl、Br或I，m、n在每種情況下彼此獨立地為0、1、2、3或4。
22.權(quán)利要求21的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自亞式IIIa至IIIn的化合物，或者其符合式III，但其中在IIIa)中，R3為H；中IIIb)中，R3為H，和R2為COOR10或SO2R10；在IIIc)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基；在IIId)中，m為0；在IIIe)中，m為0，和R3為H；在IIIf)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和m為0；在IIIg)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，和m為0；在IIIh)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，和A為H或未被取代的具有1-15個C原子的烷基或具有3-15個C原子的環(huán)烷基，Ar為苯基或萘基，和m為0；在IIIi)中，R6為具有1-4個N原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIj)中，R3為H，R2為COOR10或SO2R10，和R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，和m為0，R6為具有1-4個N原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIk)中，Z不存在；在IIIl)中，Z不存在，和R3為H；在IIIm)中，Z不存在，R3為H，和R2為COOR10或SO2R10；在IIIn)中，Z不存在，R3為H，R4為H，R2為COOR10或SO2R10；R10為H、A、Ar或具有7-14個C原子的亞芳烷基，R6為具有1-4個N原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A為H或未被取代的具有1-6個C原子的烷基，Ar為苯基或萘基，和m為0。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自以下的化合物(2S)-3-[2-(3-氨基丙基)-4-氧代-4H-色烯-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基酰胺基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸；和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自以下的化合物(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；和(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-色烯-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸。
25.權(quán)利要求21的方法，其中該量為大約0.5μg-5mg。
26.權(quán)利要求21的方法，其中該眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
27.權(quán)利要求21的方法，其中該眼病為黃斑變性。
28.權(quán)利要求21的方法，其中該眼病為近視。
29.權(quán)利要求21的方法，其中該眼病為眼組織胞漿菌病。
30.權(quán)利要求1的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式IV的化合物以及它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其中A和B各自彼此獨立地O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或直接的鍵，X為未被取代或被R4或R5一取代的具有1-2個C原子的亞烷基，或者直接的鍵，R1為H、Z或-(CH2)o-Ar，R2為H、R7或-C(O)Z，R3為NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4或R5分別彼此獨立地為H、氧代、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，R6為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7為具有1-10個C原子的烷基或具有1-10個C原子的環(huán)烷基，R8為Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，R9為CN或NO2，Z為具有1-6個C原子的烷基，Ar為未被取代或被R8取代的芳基，Hal為F、Cl、Br或I，Het為飽和、部分飽和的具有5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其可以包含1或2個N原子和/或1或2個S或O原子，且其中雜環(huán)系統(tǒng)可以被R8一或二取代，Het1為具有1-4個N原子的單或雙環(huán)芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其可以未被取代或被以下基團(tuán)一或二取代Hal、R7、OR7、CN、NHZ或NO2，n為0、1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，o為0、1或2。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自亞式IVa至IVi的化合物，或者它符合式IV，但其中在IVa中，X為直接的鍵 在IVb中，X為直接的鍵，R2為H，R5為H，和R4為Ar 在IVc中，X為直接的鍵，；R5為H，和R4為Ar或Het；在IVd中，X為直接的鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，和R4為Ar 在IVe中，X為直接的鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，和R3為Het 在IVf中，X為亞甲基，其未被取代或被Ar取代，R2為H，R5為H或Ar，和R4為氧代 在IVg中，X為亞甲基 在IVh中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，和R2為H；在IVi中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，和R2為H
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自以下的化合物3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸，或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
33.權(quán)利要求30的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸，或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸。
34.權(quán)利要求30的方法，其中該量為大約0.5μg-5mg。
35.權(quán)利要求30的方法，其中該眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
36.權(quán)利要求30的方法，其中該眼病為黃斑變性。
37.權(quán)利要求30的方法，其中該眼病為近視。
38.權(quán)利要求30的方法，其中該眼病為眼組織胞漿菌病。
39.一種預(yù)防和/或治療由眼內(nèi)血管生成導(dǎo)致的患者的眼病的方法，所述方法包括往該患者眼腱下間隙注射一種包含含有治療有效量的足以抑制眼睛血管生成的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的納米顆粒的組合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其特征在于該納米顆粒包含生物相容聚合物。
41.權(quán)利要求39的方法，其特征在于該納米顆粒包含可生物降解聚合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其特征在于該聚合物為聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯。
43.權(quán)利要求39的方法，其特征在于該組合物包含一種液體介質(zhì)，其中該納米顆粒被分散，從而形成膠狀懸浮液。
44.權(quán)利要求39的方法，其特征在于該納米顆粒的直徑為大約10nm至大約500nm。
45.權(quán)利要求39的方法，其特征在于該納米顆粒的直徑為大約100nm至大約200nm。
46.權(quán)利要求39的方法，其特征在于該納米顆粒已通過溶劑置換法制備。
全文摘要
使用整聯(lián)蛋白受體α
文檔編號A61K31/4178GK1658894SQ03803909
公開日2005年8月24日 申請日期2003年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月14日
發(fā)明者H－M·本德爾, U·朗, M·維斯納, M·弗里蘭德爾 申請人:默克專利股份有限公司