專利名稱：黃芪總苷注射劑制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種黃芪總苷的藥物制劑，更具體地說涉及一種黃芪總苷注射劑(包括小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)，同時(shí)本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
黃芪是一味傳統(tǒng)的補(bǔ)氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌的中藥。大量的研究表明，黃芪的有效成分為黃芪總苷。中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是心腦血管病發(fā)病的一個(gè)主要原因，用黃芪總苷治療氣滯血瘀心腦血管病，療效顯著。
目前臨床使用的黃芪注射劑中黃芪總苷含量不高，而且差異較大，藥效不易控制；同時(shí)因含量不高，雜質(zhì)較多，病人用藥后的不良反應(yīng)較多，特別是注射用藥時(shí)，該問題就顯得尤為突出。
由于黃芪總苷的水溶性較差，在制備其注射劑(小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)時(shí)不易制得穩(wěn)定的、符合要求的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含量明確、質(zhì)量可控、性能穩(wěn)定的黃芪總苷注射劑及其制備方法，產(chǎn)品為注射給藥劑型(如小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)。
本發(fā)明提出的黃芪總苷注射劑(包括小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液和氯化鈉輸液)，其藥液中含有黃芪總苷總提取物，并配以藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、賦形劑等，其中有效成分黃芪總苷的含量為5～50mg/瓶。這里瓶為一個(gè)包裝單位。例如，小針劑的一個(gè)包裝單位可以是10ml，葡萄糖輸液或氯化鈉輸液的包裝單位可以為100ml等。
本發(fā)明中，所用的黃芪總提取物中有效成分黃芪總苷的含量占30～90％。
本發(fā)明中，當(dāng)制備小針劑注射液時(shí)，助溶稀釋劑可采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，以適當(dāng)?shù)谋壤♂岦S芪總苷總提取物。這些稀釋劑中，尤以丙二醇和乙醇混合液為佳，兩者的重量配比為0.5∶1~1∶0.5。
本發(fā)明中，制備粉針劑一般可采用常規(guī)的冷凍干燥法，以水作為溶媒，其步驟為取黃芪總苷，加入賦形劑，加水溶解，過濾除菌，分裝，凍干，壓蓋即得。所用賦形劑包括甘露醇、乳糖、水解明膠、葡萄糖、右旋糖苷等。
本發(fā)明中，制備粉針劑也可采用噴霧干燥法，并以乙醇作為溶媒，其步驟為取黃芪總苷，加入賦形劑，加乙醇溶解，過濾除菌，噴霧干燥，無菌分裝，壓蓋即得。
本發(fā)明中，制備葡萄糖輸液或氯化鈉輸液，需加入助溶劑。助溶劑可采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，并以適當(dāng)?shù)谋壤♂岦S芪總提取物。
本發(fā)明還對(duì)黃芪總苷注射劑靜脈注射對(duì)犬急性心肌梗塞的保護(hù)作用進(jìn)行試驗(yàn)研究。
受試藥物黃芪總苷注射劑本發(fā)明研制；地奧黃芪注射液由成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)川衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1994)第010349號(hào)，外觀呈褐色，每ml含生藥2克；以上兩種藥物均在第二次結(jié)扎前30分鐘靜脈注射。
試驗(yàn)用健康雜種犬(由第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)20只，雄雌兼用，隨機(jī)分為4組分組劑量 動(dòng)物數(shù)生理鹽水組 生理鹽水5ml/kg 5只地奧黃芪組 地奧黃芪注射液1g/kg 5只低劑量組黃芪總苷注射劑0.3mg/kg 5只高劑量組黃芪總苷注射劑3mg/kg 5只地奧黃芪注射液組1g/kg，相當(dāng)于臨床推薦人用量的3倍(臨床靜脈滴注用量成人每次20g，合0.33g/kg)。黃芪總苷注射劑0.3mg/kg、3mg/kg，分別相當(dāng)于臨床推薦人用量的3倍和30倍。給藥體積均為5ml/kg。實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物稱重后以3％戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射麻醉。靜脈給藥。分離氣管并插入氣管插管，接SC-M5型麻醉呼吸機(jī)(上海醫(yī)療儀器廠)，待開胸后行機(jī)械通氣，呼吸頻率16-18次/分，吸氣與呼氣之比為1∶2，潮氣量350-550ml，并根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整通氣指標(biāo)。插右頸動(dòng)脈監(jiān)測血壓。以針狀電極插入四肢及胸前皮下，監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)肢導(dǎo)聯(lián)及V1、V3、V5胸導(dǎo)聯(lián)心電圖。沿胸骨左緣第3肋間開胸，并切斷第4肋骨充分暴露心臟。剪開心包并作心包吊床。靜脈注射利多卡因2mg/kg預(yù)防心律失常。分離左冠狀動(dòng)脈前降支起始部分，然后于前降支下繞兩段1號(hào)絲線打松結(jié)，將一段直徑1mm的鋼絲插入第一松結(jié)內(nèi)，結(jié)扎第一結(jié)，將鋼絲與冠狀動(dòng)脈一起結(jié)扎，抽出鋼絲。30分鐘后結(jié)扎第二結(jié)。觀察并于第二結(jié)結(jié)扎后5分、10分、30分及1、2、3、4小時(shí)記錄心電圖變化。4小時(shí)后取心臟，稱全心重量，沿主動(dòng)脈根部左右冠狀動(dòng)脈開口處加壓注入10％碳素墨汁10ml，顯示心肌灌注區(qū)和非灌注區(qū)(即缺血區(qū))，剪取非灌注區(qū)稱重。然后將非灌注區(qū)切成0.5～1cm厚的心肌片，用生理鹽水洗凈，置0.025％氯化硝基四氮唑藍(lán)(NBT)液37℃染色30分鐘。染色過程中不時(shí)搖動(dòng)染色液使之與心肌充分接觸。染色后立即用水沖去多余染料。梗塞區(qū)不著色，非梗塞區(qū)著黑色，剪去著色部分，將未著色的梗塞區(qū)稱重。觀察指標(biāo)給藥后主要觀察指標(biāo)為胸導(dǎo)心電圖ST段抬高程度及心肌梗塞范圍等定量指標(biāo)，具體如下1、ST段抬高程度觀察時(shí)間為給藥后5′15′30′60′120′180′。
2、心肌梗塞程度缺血區(qū)(g)即冠脈結(jié)扎區(qū)梗塞區(qū)(g)即心肌染色的未著色區(qū)心肌梗塞面積(％)(梗塞區(qū)/缺血區(qū))×100％給藥方法本試驗(yàn)采用的給藥方法為靜脈注射法，與臨床擬用給藥途徑一致。單次給藥。試驗(yàn)對(duì)照陰性對(duì)照 生理鹽水 5ml/kg陽性對(duì)照藥 地奧黃芪注射液 1g/kg兩種黃芪注射液都有補(bǔ)益脾肺，益氣升陽作用，臨床應(yīng)用相同。統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)結(jié)果以X±S表示，采用非配對(duì)t檢驗(yàn)法統(tǒng)計(jì)，P＜0.05為具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)結(jié)果1)黃芪總苷注射劑對(duì)麻醉開胸犬心肌梗塞后ST段抬高程度的影響(表1)從表中可見，黃芪總苷注射劑和地奧黃芪注射液均可降低麻醉開胸犬心肌梗塞后ST段抬高程度，與生理鹽水組比較均達(dá)到顯著水平(P≤0.05)，且黃芪總苷注射劑高低劑量組呈一定的量效關(guān)系。表1黃芪總苷注射劑對(duì)犬急性心肌缺血后心外膜電圖ST段抬高數(shù)目的影響。(x±SD，n＝5)組別 5min10min 30min 60min 120min180min陰性對(duì)照組 38.4±3.137.8±3.2 38.3±2.8 37.2±3.6 38.6±3.7 37.1±3.9陽性對(duì)照組 37.5±3.335.6±3.7 31.1±3.1*30.6±3.2*31.4±2.9*32.6±3.7*低劑量組37.6±4.536.8±3.6 33.7±2.7*30.8±3.3*32.6±3.4*32.9±4.8*高劑量組36.3±3.430.3±3.5*28.2±3.7*25.4±2.8**23.1±3.9**23.2±4.8***p＜0.05；**p＜0.01，與對(duì)照組比較2)黃芪總苷注射劑對(duì)麻醉犬急性心肌梗塞范圍的影響(表2)從表中可以看出黃芪總苷注射劑低、高二個(gè)劑量組和地奧黃芪注射液組對(duì)犬急性心肌梗塞引起的心肌壞死均有較好的保護(hù)作用(與生理鹽水組比較，P＜0.01)，且顯示有一定的量效關(guān)系。
表2黃芪總苷注射劑對(duì)麻醉犬急性心肌梗塞范圍的影響(x±SD，n＝5)組別 心臟重量(g) 缺血區(qū)重(g) 梗死心肌重(g) 梗死面積生理鹽水組 82.5±12.017.1±1.76.1±1.7 36.3±9.5地奧黃芪組 90.2±16.620.6±4.22.7±1.0 12.7±2.4**低劑量組 79.7±9.5 17.5±2.52.4±0.7 13.3±2.3**高劑量組 94.0±18.723.2±9.22.3±0.6 10.5±2.2****P＜0.01vs生理鹽水組試驗(yàn)結(jié)論1)黃芪總苷注射劑靜脈注射可顯著降低犬冠脈結(jié)扎后心肌缺血引起的ST段抬高程度，且前者表現(xiàn)有一定的量效關(guān)系，大部分時(shí)間段與生理鹽水組比較t檢驗(yàn)相差顯著，(P＜0.05～0.01)。
2)黃芪總苷注射劑二個(gè)劑量組和地奧黃芪注射液組均對(duì)防止缺血區(qū)心肌壞死有較好作用，前者顯示有一定的量效關(guān)系。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步介紹本發(fā)明。
實(shí)施例1(小針劑)；組份 量(g/瓶)
黃芪總提取物(按黃芪總苷計(jì)) 0.02乙醇 0.50丙二醇 0.40甘油 0.10甘露醇 0.03制備工藝為取黃芪總苷，加入甘露醇，加乙醇、甘油和丙二醇溶解，過濾除菌，分裝灌封，滅菌即得。
實(shí)施例2(粉針劑)；組份 量(g/瓶)黃芪總苷 0.01甘露醇 0.03制備工藝為取黃芪總苷，加入甘露醇，加水20ml，加熱溶解，稱熱過濾除菌，分裝，冷凍干燥即得。
實(shí)施例3(粉針劑)組份 量(g/瓶)黃芪總苷 0.03乳糖 0.05制備工藝為取黃芪總苷，乳糖，加乙醇10ml，溶解，過濾除菌，噴霧干燥，無菌分裝，壓蓋即得。
實(shí)施例4(氯化鈉輸液)組份 量(g/瓶)黃芪總苷 0.05乙醇 2.0丙二醇 3.0甘油 2.0聚乙二醇 5.0氯化鈉 0.90注射用水 100制備工藝為取黃芪總苷，加入乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇溶解，加入氯化鈉、注射用水，溶解、混勻，過濾除菌，分裝灌封，滅菌即得。5)實(shí)施例5(葡萄糖輸液)；組份量(g/瓶)黃芪總苷0.05乙醇1.0丙二醇 5.0聚乙二醇2.0葡萄糖 5.0注射用水100制備工藝為取黃芪總苷，加入乙醇、丙二醇、聚乙二醇溶解，加入葡萄糖、注射用水，溶解、混勻，過濾除菌，分裝灌封，滅菌即得。
上述制得的各種黃芪總苷注射劑制劑，其黃芪總苷的有效成份含量明確、可控，產(chǎn)品性能十分穩(wěn)定，使用效果良好。
權(quán)利要求
1.一種黃芪總苷注射劑(小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)，其特征在于藥液中含有黃芪總提取物，并配以藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、賦形劑，其中有效成份黃芪總苷的含量為5～50mg/瓶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于所用黃芪總提取物中有效成分黃芪總苷的含量占30-90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于助溶稀釋劑采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，制成針劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于助溶稀釋劑采用丙二醇和乙醇，兩者重量配比為0.5∶1~1∶0.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于所用的賦形劑包括甘露醇、乳糖、水解明膠、葡萄糖、右旋糖苷，由冷凍干燥法制得粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于所用溶媒為水、乙醇，或其混合物，由噴霧干燥法制得粉針劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于助溶劑采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，制成葡萄糖輸液或氯化鈉輸液。
全文摘要
本發(fā)明是一種黃芪總苷注射劑(小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)的制劑及其制備工藝。因黃芪總苷在水中的溶解度較小，不能滿足注射劑的配制要求，本發(fā)明對(duì)助溶劑和助溶稀釋劑進(jìn)行了篩選。發(fā)現(xiàn)丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等對(duì)黃芪總苷有增溶和助溶作用。每支注射液含黃芪總苷5～50mg，并含藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、助溶劑、賦形劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明的黃芪總苷注射劑其質(zhì)量穩(wěn)定，制備方法簡便，使用方便，起效及時(shí)，療效明確。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1481806SQ0314192
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月29日
發(fā)明者張川, 張衛(wèi)東, 李慧梁, 蘇娟, 張 川 申請人:上海博泰醫(yī)藥科技有限公司