專利名稱：餐后高血糖改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含可藥用陰離子交換樹脂的餐后高血糖改善劑。
背景技術(shù)：
公知用作降膽固醇劑的陰離子交換樹脂以考來米得(colestimide，2-甲基咪唑和環(huán)氧氯丙烷的共聚物)(商品名cholebine，三菱制藥株式會社出品)和考來烯胺樹脂(Bristol-Myers Squibb Co.)為代表，有關(guān)此類陰離子交換樹脂，目前已有服用一段時期后可降低血糖水平的作用的報道。但是，尚未觀察到明顯的效果，其作用方式也不明確。雖然目前已知阿卡波糖(商品名拜糖蘋，拜耳(Bayer Yakuhin，Ltd.)出品)和伏格列波糖(商品名倍欣，武田化學(xué)工業(yè)有限公司(Takada Chemical industries，Ltd.)出品)可作為餐后高血糖的改善劑，但這些藥物不具有胰島素分泌作用。此外，這些藥物表現(xiàn)出例如腸胃氣脹和排氣增加等較常見的副作用。另外，與非吸收性的陰離子交換樹脂例如cholebine相比，上述的拜糖蘋有四種禁忌癥，因而患者必須謹慎服用。
與此相反，據(jù)本發(fā)明人所知，在對影響伴有II型糖尿病的高膽固醇血癥患者的血糖水平日變化的研究中，迄今尚未報道過對餐后血糖水平的上升具有明確抑制作用的可藥用陰離子交換樹脂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供包含可藥用陰離子交換樹脂的餐后高血糖改善劑。
為了解決上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)作了深入的研究，結(jié)果，在對影響伴有II型糖尿病的高膽固醇血癥患者的血糖水平日變化的研究中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)公知用作降膽固醇劑的考來米得(2-甲基咪唑和環(huán)氧氯丙烷的共聚物)對餐后血糖水平的上升具有明確的抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
換句話說，本發(fā)明的第一要旨在于包含可藥用陰離子交換樹脂的餐后高血糖改善劑以及包含可藥用陰離子交換樹脂的針對餐后血糖水平上升的抑制劑。
作為本發(fā)明的第二要旨，其中包括各自以可藥用陰離子交換樹脂為活性成分的、用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物組合物。優(yōu)選的例子包括改善餐后高血糖；抑制餐后血糖水平的上升；糖尿病是II型糖尿?。灰约八鎏悄虿∈亲鳛楦吣懝檀佳Y患者患有的合并癥的糖尿病。
在上述的任一要旨中，所述可藥用樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖，所述可藥用樹脂的優(yōu)選例子包括由環(huán)氧氯丙烷衍生物與胺的聚合反應(yīng)合成的陰離子交換樹脂。更優(yōu)選的實施方案包括其中所述可藥用陰離子交換樹脂為考來米得的發(fā)明。
在上述的任一要旨中，其優(yōu)選的實施方案包括同時、獨立或相繼地使用硫酰脲類藥物。
本發(fā)明的第三要旨包括使用可藥用陰離子交換樹脂改善餐后高血糖的方法，以及使用可藥用陰離子交換樹脂抑制餐后血糖上升的方法。


圖1表示實施例1中的病例1的血糖水平的日變化。
圖2表示實施例1中的病例2的血糖水平的日變化。
圖3表示實施例1中的病例3的血糖水平的日變化。
圖4表示實施例1中的病例4的血糖水平的日變化。
具體實施例方式
以下將對本發(fā)明作更詳細的解釋。
根據(jù)本發(fā)明，可藥用陰離子交換樹脂是可作為藥物進行施用的陰離子交換樹脂。該物質(zhì)不受特別的限制，如以下實施所示，只需該物質(zhì)在施用的所述陰離子交換樹脂的病人的血糖水平日變化的研究中，顯示出對餐后血糖水平的上升的抑制作用即可。其中一個例子包括作為最優(yōu)選例子的考來米得(2-甲基咪唑和環(huán)氧氯丙烷的共聚物)。考來米得具有組裝成的不規(guī)則并且復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)，該物質(zhì)由以下的式(I)的基本結(jié)構(gòu)表示，所述式(I)可部分地由以下的式(II)表示，而且該物質(zhì)是由環(huán)氧氯丙烷衍生物與以咪唑衍生物為代表的胺的聚合反應(yīng)得到，即通過日本特開昭60-209523號公報中所述的制造方法制得。
其它優(yōu)選的陰離子交換樹脂的例子包括由Sigma公司出售的上述的考來烯胺樹脂和考來替泊((氯甲基)環(huán)氧乙烷加成的N-(2-氨乙基)-N’-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺聚合物)。所述考來烯胺樹脂是包含加成了季銨基團的苯乙烯-二乙烯苯共聚物的強堿性陰離子交換樹脂，其基本結(jié)構(gòu)由以下的式(III)表示。
鹽酸司維拉姆的基本結(jié)構(gòu)如下式所示，該物質(zhì)可通過美國專利第5,496,545號公報中所述的方法或與之相似的方法制得。
鹽酸考來維侖的基本結(jié)構(gòu)如下式所示，該物質(zhì)可由美國專利第5,607,669號公報中所述的方法或與之相似的方法制得。
此外，本發(fā)明中還可使用日本特表平9-504782號、9-500368號、10-501264號、10-501842號、11-507093號、11-512074號和5-512332號公報以及日本特開平8-208750號、9-202732號、10-114661號和11-228449號等公報中所述的陰離子交換樹脂，只要所用樹脂不超出本發(fā)明的要旨的限制即可。
以上化合物本身作為活性成分可用作餐后高血糖的改善劑。優(yōu)選通過采用常規(guī)的藥物制劑用添加劑制造包含以上活性成分的藥物組合物，然后進行使用。
所述的藥物組合物包括片劑、膠囊劑、微粒劑、丸劑、錠劑和液體制劑等，并且它們是用于口服給藥的(可包括舌下給藥形式)。
所述口服用藥物組合物可通過例如混合、填充或壓縮等廣泛使用的常規(guī)方法制得。此外，通過反復(fù)的配制操作，該活性成分可分布于含大量賦形劑的藥物組合物中。例如，優(yōu)選以單位劑量的形式提供用于口服的片劑或膠囊劑，并且它們可包含常用的藥物制劑用載體，例如粘合劑、充填劑、稀釋劑、壓縮劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、香味劑和濕潤劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域公知方法制造片劑，例如采用包衣劑將其制成包衣片劑。
優(yōu)選的充填劑的例子包括纖維素、甘露醇或乳糖等?？捎米魉幬镏苿┯锰砑觿┑倪€有淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或例如淀粉甘醇酸鈉等淀粉衍生物等崩解劑；以及十二烷基硫酸鈉等潤滑劑。口服的液體形式的藥物組合物可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑等藥物組合物的形式；或者是可在使用前再溶解于水或適當介質(zhì)的干燥的藥物組合物的形式。
在液體制劑中，可加入常用的添加劑，例如防沉淀劑，如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯或阿拉伯膠；油性酯，如杏仁油、精制椰子油或甘油酯；非水性介質(zhì)，如丙二醇或乙醇(可包括食用油)；防腐劑，如對羥基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯，或者山梨酸；如果需要的話，也可以加入常規(guī)的香味劑或著色劑。
以上的如片劑、膠囊劑或微粒劑等形式的口服藥物組合物通常包含5-95重量％的所述活性成分，優(yōu)選包含25-90重量％的所述活性成分。
考來米得已由三菱制藥株式會社以商品名“cholebine”出售，而且cholebine其本身即可用于本發(fā)明。
可根據(jù)所用的活性成分、患者的年齡、健康狀態(tài)、體重、疾病的嚴重程度、同時進行的治療或療法的類型和頻率以及所需療效的性質(zhì)等因素，適當?shù)卮_定本發(fā)明餐后高血糖改善劑的劑量。通常來說，成人的每日劑量可在1至60mg活性成分重量的范圍內(nèi)變化，可每日一次或每日多次服用所述藥劑。
在本發(fā)明中，可同時、獨立或相繼地使用以上可藥用陰離子交換樹脂和硫酰脲類藥物。具體來說，根據(jù)病人的年齡、狀態(tài)、性別或癥狀等因素調(diào)節(jié)所需的劑量，基于所調(diào)節(jié)的劑量，包含以上陰離子交換樹脂作為有效成分的藥物和硫酰脲類藥物可作為一種藥物組合物來服用或各自作為單獨的藥物組合物進行服用。在后一種情況下，可根據(jù)病人的年齡、狀態(tài)、性別或癥狀等因素，同時以相同劑型或不同劑型的形式服用所述藥物；同一天內(nèi)相繼以相同劑型或不同劑型的形式服用所述藥物；或者在幾天內(nèi)、幾個星期內(nèi)或幾個月內(nèi)每隔一定時間服用所述藥物。
所述硫酰脲類藥物不受特別的限制，更具體地說，其包括如下文實施例所示的、對血糖水平的上升具有抑制作用的藥物，例如甲苯磺丁脲(商品名diabetose/日本醫(yī)藥品工業(yè)、Diaben/中外制藥等)、格列美脲(商品名amaryl(亞莫利阿瑪爾)/Aventis Pharma)、格列齊特(商品名glimicron/大日本制藥)以及格列本脲(優(yōu)降糖/Nippon Roche、山之內(nèi)制藥)。作為這些硫酰脲類藥物，可使用已經(jīng)商品化的試劑或藥物。
實施例根據(jù)以下的實施例，將對本發(fā)明作更詳細的解釋。但應(yīng)當理解的是，本發(fā)明并不僅限于這些實施例。在以下實施例中所用的考來米得是由三菱制藥株式會社出售的70％cholebine粒劑。
實施例1(對象和方法)以患有高膽固醇血癥并伴有II型糖尿病的住院病人(成人，無論男女)為研究對象，對所述住院病人的熱卡攝取量進行嚴格控制，并掌握其血脂水平和血糖水平，通過對同一病例服用考來米得前后的比較，研究服用考來米得對血脂水平及血糖水平日變化的影響。
以總計10個時間點測定血糖水平的日變化。它們是“早餐前(8:00時)、早餐后兩小時(10:00時)、午餐前(12:00時)、午餐后兩小時(14:00時)、晚餐前(18:00時)、晚餐后兩小時(20:00時)、0:00時、3:00時、6:00時以及第二天早晨的8:00時”。
根據(jù)以下時間表進行測試觀察期住院后兩星期。
在觀察期，確認病人已保持穩(wěn)定的血脂水平、血糖水平和體重等。
治療期自服用考來米得起兩星期。
將服用考來米得兩星期后的病人的血脂水平和血糖水平的日變化與尚處于觀察期的病人的那些指標進行比較。
(試驗藥、用法和用量)在早餐前和午餐前服用考來米得，即每日兩次，每次1.5g。
(結(jié)合使用膳食療法和藥物)在整個觀察期和治療期，固定熱卡攝取量(每公斤標準體重25至30千卡)。當已經(jīng)施用除考來米得以外的抗高脂血藥(例如HMG-CoA(β-羥-β-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑、苯氧芳酸類(fibrate)藥物、普羅布可(通用名，商品名“Lorelco”；大塚制藥出品)和“Sinlestal”(第一制藥出品))時，則在整個觀察期和治療期繼續(xù)施用而不改變用法和用量，并且不額外施用這些藥物。在整個觀察期和治療期，施用可能對血脂水平有影響的藥物而不改變用法及用量，同時原則上不施用可能對血糖水平有影響的藥物(例如α-葡糖苷酶抑制劑和胰島素耐受性改善劑)。但是，如果已經(jīng)施用了硫酰脲類藥物，則在整個觀察期和治療期，繼續(xù)施用該類藥物而不改變用法和用量。同樣地，在整個觀察期和治療期，無論什么情況下，盡可能繼續(xù)服用其他藥物而不改變用法和用量。
(結(jié)果)以下將描述對象的詳細情況和治療結(jié)果。在以下的數(shù)據(jù)中，TC意為總膽固醇水平，HDL-C意為高密度脂蛋白膽固醇水平，而TG意為甘油三酸酯水平。箭頭前后的數(shù)字是服用考來米得前后的水平，其單位均為mg/dL。在所有的圖表中，◆表示服用考來米得前的血糖水平，而△表示服用考來米得后的血糖水平。時間點(采血時間)由橫坐標定點，而血糖水平(mg/dL)由縱坐標定點。
病例1服用甲苯磺丁脲(通用名；500mg/天)的75歲男性TC210→152，TG74→75他的血糖水平的日變化如圖1所示。
病例2僅接受膳食療法的63歲男性TC204→142，HDL-C38→33，TC221→146他的血糖水平的日變化如圖2所示。
病例3僅接受膳食療法的78歲男性TC188→155，HDL-C44→40，TC176→168他的血糖水平的日變化如圖3所示。
病例4服用格列美脲(通用名；1mg/天)的73歲男性。
TC242→198，HDL-C66→66，TC100→84他的血糖水平的日變化如圖4所示。
由病例2和病例3的結(jié)果顯而易見的是，單獨服用考來米得可有效地抑制餐后血糖水平的上升，而由病例1和病例4的結(jié)果可知，合用考來米得和硫酰脲類藥物也可有效地抑制餐后血糖水平的上升。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，得到了對餐后血糖水平明顯具有抑制作用的藥物。此外，將本發(fā)明的藥物與硫酰脲類藥物合用也表現(xiàn)出了對餐后血糖水平的抑制作用。
本申請的提交要求享有基于日本專利申請第2001-229097號的優(yōu)先權(quán)。本說明書中引用的所有專利公報、專利公開公報和文獻可單獨使用或結(jié)合使用，從而作為本發(fā)明的參考文獻。
權(quán)利要求
1.包含可藥用陰離子交換樹脂的餐后高血糖改善劑。
2.如權(quán)利要求1所述的餐后高血糖改善劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂具有降膽固醇作用。
3.如權(quán)利要求1或2所述的餐后高血糖改善劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
4.如權(quán)利要求1或2所述的餐后高血糖改善劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂是由環(huán)氧氯丙烷衍生物與以咪唑衍生物為代表的胺的聚合反應(yīng)合成的可藥用陰離子交換樹脂。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的餐后高血糖改善劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂是考來米得。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的餐后高血糖改善劑，其中同時、獨立或相繼地使用硫酰脲類藥物。
7.包含可藥用陰離子交換樹脂的餐后血糖水平上升的抑制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的餐后血糖水平上升的抑制劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂具有降膽固醇的作用。
9.如權(quán)利要求7或8所述的餐后血糖水平上升的抑制劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
10.如權(quán)利要求7或8所述的餐后血糖水平上升的抑制劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂是由環(huán)氧氯丙烷衍生物與以咪唑衍生物為代表的胺的聚合反應(yīng)合成的可藥用陰離子交換樹脂。
11.如權(quán)利要求7至10任一項所述的餐后血糖水平上升的抑制劑，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂是考來米得。
12.如權(quán)利要求7至11任一項所述的餐后血糖水平上升的抑制劑，其中同時、獨立或相繼地使用硫酰脲類藥物。
13.以可藥用陰離子交換樹脂為活性成分的、用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物組合物。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于改善餐后高血糖。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于抑制餐后血糖水平的上升。
16.如權(quán)利要求13至15任一項所述的藥物組合物，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
17.如權(quán)利要求13至15任一項所述的藥物組合物，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂是由環(huán)氧氯丙烷衍生物與以咪唑衍生物為代表的胺的聚合反應(yīng)合成的可藥用陰離子交換樹脂。
18.如權(quán)利要求13至17任一項所述的藥物組合物，其中所述的可藥用陰離子交換樹脂是考來米得。
19.如權(quán)利要求13至18任一項所述的藥物組合物，其中所述的糖尿病是II型糖尿病。
20.如權(quán)利要求13至19任一項所述的藥物組合物，其中所述的糖尿病是作為高膽固醇血癥患者患有的合并癥的糖尿病。
21.如權(quán)利要求13至20任一項所述的藥物組合物，其中同時、獨立或相繼地使用硫酰脲類藥物。
22.改善餐后高血糖的方法，其中包括使用可藥用陰離子交換樹脂。
23.抑制餐后血糖水平上升的方法，其中包括使用可藥用陰離子交換樹脂。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供餐后高血糖改善劑、餐后血糖水平上升的抑制劑和用于治療或預(yù)防糖尿病的組合物，所述物質(zhì)均包含以考來米得為代表的可藥用陰離子交換樹脂。因此，可提供對餐后血糖水平的上升明顯具有抑制作用的藥物。
文檔編號A61K31/785GK1537010SQ02815028
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月30日
發(fā)明者大庭建三 申請人:三菱制藥株式會社