專利名稱：含有核黃素和芝麻素類的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可增強(qiáng)核黃素生理活性的組合物且含有核黃素和芝麻素類的組 合物，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及可預(yù)防及/或減輕各種疾病及外傷所引起的疼痛的具 有鎮(zhèn)痛作用的組合物、或可預(yù)防及/或減輕肉體及/或精神疲勞的具有抗疲勞 作用的組合物及含有該組合物的飲食品。
背景技術(shù)：
核黃素(Riboflavin)也稱為維生素B2 (Vitamin B2)，是在維生素中被分 類為水溶性維生素的生理活性物質(zhì)。此核黃素對(duì)包括白內(nèi)障在內(nèi)的許多眼部疾 病的預(yù)防、治療很有幫助，也可改善眼部充血、干燥、瘙癢、眼睛疲勞的癥狀 (自由百科全書維基百科《Wikipedia》因特網(wǎng) htt。:〃.ia. witoedia. org/)。此外，已報(bào)道作為核黃素的生理活性，核黃素類 化合物具有免疫功能賦活作用(專利文獻(xiàn)l)，核黃素類化合物作為中毒性休克 的預(yù)防治療劑行之有效(專利文獻(xiàn)2)。
而且，有關(guān)于核黃素的生理活性為鎮(zhèn)痛作用的報(bào)道。例如，通過(guò)大量攝取 核黃素，從而具有預(yù)防偏頭痛的效果(非專利文獻(xiàn)l)，對(duì)于炎癥類疼痛，以3 100mg/kg濃度進(jìn)行腹腔內(nèi)給藥時(shí)，鎮(zhèn)痛作用呈用量依賴性，但對(duì)神經(jīng)性疼痛無(wú) 效(非專利文獻(xiàn)2)，以1 50mg/kg濃度口服給藥時(shí)，在福爾馬林試驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛 效果25mg為最強(qiáng)，即使增加到75mg，其效果也不增加等(非專利文獻(xiàn)2， 3)。
此外，已知包括維生素B2在內(nèi)的維生素B族的抗疲勞作用、即維生素B族 的疲勞恢復(fù)及疲勞預(yù)防作用(專利文獻(xiàn)3)。且用于在疲勞時(shí)、皮膚干燥時(shí)攝取 的含有維生素Bi、維生素B2和維生素Bs的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)助食品、保健飲料也有市售。
專利文獻(xiàn)1日本特開(kāi)平5_201864號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2日本特開(kāi)平10-29941號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本特開(kāi)2Q05—23008號(hào)公報(bào) 非專利文獻(xiàn)l Schoenen，J., NEUROLOGY, 50， 466-470， 1998 非專利文獻(xiàn)2 European Journal of Pharmacology, 421， 157-164, 2001 非專利文獻(xiàn)3 European Journal of Pharmacology, 492， 35-40， 2004發(fā)明內(nèi)容如上所述，雖已有關(guān)于核黃素的生理活性的種種報(bào)道，但其效果還很不充 分，主要是以補(bǔ)充其他化合物的生理活性為目的來(lái)配合核黃素，而關(guān)于增強(qiáng)核 黃素自身的生理活性，至今未有提示，也未有公開(kāi)。且如上所述，雖已知維生 素B族的抗疲勞作用，但關(guān)于核黃素(維生素B2)的具體的抗疲勞作用還沒(méi)有 任何公開(kāi)。本發(fā)明的目的在于提供對(duì)人、動(dòng)物等安全，因此可持續(xù)攝取且可增強(qiáng)核黃 素的生理活性的組合物，特別是飲食品。本發(fā)明者為解決上述課題銳意研究，結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)將核黃素與芝麻 素類同時(shí)攝取，可增強(qiáng)核黃素的生理活性。具體地說(shuō)，如上所述，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)將 核黃素口服給藥時(shí)其鎮(zhèn)痛作用的效果有極限，但通過(guò)與芝麻素一同攝取，核黃素的效果得到增強(qiáng)，且可發(fā)揮單獨(dú)攝取核黃素時(shí)所不能獲得的鎮(zhèn)痛效果。且本發(fā)明者使用為了評(píng)價(jià)疲勞度而被作為模型的浸水負(fù)荷模型動(dòng)物所進(jìn)行的游泳試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)核黃素具有抗疲勞作用。并且發(fā)現(xiàn)通過(guò)并用芝麻素類，其抗疲勞作用會(huì)產(chǎn)生單獨(dú)攝取核黃素所起不到的作用，且發(fā)揮核黃素和芝麻素類的優(yōu)異的協(xié)同作用，從而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明涉及如下所述的包括飲食物的組合物。1. 組合物，其含有核黃素和芝麻素類。2. 上述1中所述的組合物，其中，核黃素的總量為l時(shí)，芝麻素類總量的 比例(重量比)為4.5以下。3. 上述1或2中所述的組合物，其中，芝麻素類是含有1重量％以上芝麻素類的芝麻素類濃縮物。4. 上述1 3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，芝麻素類是芝麻素及/或異芝麻素。5. 上述1 4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，核黃素是核黃素磷酸鈉或核黃素四丁酯中的任一個(gè)。6. 上述1 5中任一項(xiàng)所述的組合物，其為口服用組合物。7. 鎮(zhèn)痛劑，其中，含有作為有效成分的核黃素和芝麻素類。8. 抗疲勞劑，其中，含有作為有效成分的核黃素。9. 抗疲勞劑，其中，含有作為有效成分的核黃素和芝麻素類。10. 芝麻素類的使用，其用于提高核黃素的生理活性。


圖1表示芝麻素類對(duì)鎮(zhèn)痛作用的影響。圖2表示由核黃素(維生素B》和芝麻素類組合所起的鎮(zhèn)痛作用。 圖3表示由核黃素(維生素B2)和芝麻素類組合所起的鎮(zhèn)痛作用的協(xié)同效果。圖4表示由核黃素和芝麻素類組合所起的抗疲勞作用。 圖5表示由核黃素和芝麻素類組合所起的抗疲勞作用。
具體實(shí)施方式
(核黃素)本發(fā)明的核黃素(本說(shuō)明書中也標(biāo)記為'維生素B2')，包括核黃素衍生物、或這些衍生物的藥理學(xué)上允許的鹽。在此，核黃素衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，具體地說(shuō)可為黃素單核苷酸(F畫)、黃素腺嘌呤二核甘酸(FAD)、核黃素四 丁酸酯、核黃素磷酸鈉(維生素B2磷酸酯)、磷酸核黃素的monodi,ethanolamine 鹽、核黃素四丁酸酯(維生素B2四丁酯)去色黃素(Leucof lavin )、 monohydroflavin、去色黃素磷酸酯(Xeucoflavin phosphate ester)、去色黃 素單核苷酸(Leucoflavin mononucleotide )、或去色黃素腺嘌呤二核甘酸 (Leucoflavin adenine dinucleotide)等，但其中優(yōu)選使用吸收性高的核黃 素磷酸鈉、穩(wěn)定性優(yōu)異的核黃素四丁酸酯。本發(fā)明中，上述核黃素中的任一種均可單獨(dú)或多個(gè)同時(shí)使用。且對(duì)上述物質(zhì)的制造方法不作任何限定，可使用天 然提取品、微生物發(fā)酵品、合成品中的任一種。 (芝麻素類)
本發(fā)明的芝麻素類包括芝麻素及其類似物。上述芝麻素類似物中除表芝麻
素以外，還有例如日本特開(kāi)平4一9331號(hào)公報(bào)中記載的二氧雜二環(huán)[3.3.0]辛 烷衍生物。芝麻素類的具體例，例如芝麻素、芝麻酚素(sesaminol)、表芝麻 酚素(印isesaminol)、芝麻林酚素(sesamolin)等，這些物質(zhì)的立體異構(gòu)體 或外消旋體可單獨(dú)或混合使用，本發(fā)明中，可優(yōu)選使用芝麻素及/或表芝麻素。 此外，芝麻素類的代謝體(例如日本特開(kāi)2001 — 139579號(hào)公報(bào)中記載)，只要
能顯示本發(fā)明的效果，即為本發(fā)明的芝麻素類中所包含的芝麻素類似物，可用 于本發(fā)明中。
本發(fā)明中使用的芝麻素類，不受其形態(tài)、制造方法等任何限制。例如，芝 麻素類選擇芝麻素時(shí)，通常可使用通過(guò)公知的方法(例如，日本特開(kāi)平4一9331 號(hào)公報(bào)中記載的方法)從芝麻油中提取的芝麻素(為芝麻素提取物或純化物)， 但也可直接使用市售的芝麻油(液狀)。但是，使用芝麻油時(shí)，由于有時(shí)芝麻油 特有的風(fēng)味感官評(píng)價(jià)不受歡迎，所以，優(yōu)選使用從芝麻油中提取的無(wú)味無(wú)臭的 芝麻素提取物(或芝麻素純化物)。此外，使用芝麻油時(shí)，因芝麻素含量低，所 以，要配合適合量的芝麻素時(shí)，所需要的含有核黃素(維生素B2)的組合物的 每給藥單位的體積過(guò)大，會(huì)給攝取帶來(lái)不便。特別是為用于口服給藥而形成制 劑時(shí)，制劑(片劑、膠囊等)過(guò)大，會(huì)使攝取產(chǎn)生障礙。因此，從攝取量越少 越好的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用芝麻油中的芝麻素提取物(或芝麻素純化物)。
由此，芝麻素類優(yōu)選使用芝麻素類的濃縮物。濃縮的程度，可根據(jù)芝麻素 類的種類、配合的組合物的形態(tài)適當(dāng)設(shè)定，但通常優(yōu)選使用濃縮到芝麻素類為1 重量％以上的芝麻素類濃縮物。芝麻素類濃縮物中的芝麻素類含量，更優(yōu)選20 重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選50重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選70重量％以上，最優(yōu) 選濃縮(純化)到90重量％以上的濃縮物。
本發(fā)明中使用的芝麻素類，如上所述，因是從以往的食品中發(fā)現(xiàn)的化合物 或其類似化合物，所以安全性方面很優(yōu)異，這是顯而易見(jiàn)的。這從如下實(shí)驗(yàn)也可證明，以芝麻素2. 14g/day/kg對(duì)7周齡的ICR雄性小鼠連續(xù)給藥(口服給藥) 2星期，未發(fā)現(xiàn)任何異常癥狀。
對(duì)于本發(fā)明中使用的芝麻素類、特別是芝麻素及/或表芝麻素，本申請(qǐng)人 曾發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)自律神經(jīng)的作用(國(guó)際公開(kāi)W02004—105749)，但是對(duì)于本發(fā) 明的具有增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的作用、抗疲勞作用卻一無(wú)所知，對(duì)于其使核黃素的生 理活性增強(qiáng)的結(jié)論也從未有公開(kāi)、提示。 (鎮(zhèn)痛作用及藥劑)
本發(fā)明作為預(yù)防及/或減少人或動(dòng)物、特別是人的疼痛的鎮(zhèn)痛劑非常有效。 在此，動(dòng)物是指農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、寵物動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，具體地說(shuō)，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物是指牛、 馬、豬、山羊、綿羊等的家畜，雞、鴨、鵪鶉、火雞、鴕鳥等的家禽，鯽魚、 鯽的幼魚、加吉魚、竹莢魚、鯉魚、虹鱒、鰻魚等魚類等需在農(nóng)場(chǎng)上飼養(yǎng)的動(dòng) 物；寵物動(dòng)物是指狗、貓、狨猴、小鳥、倉(cāng)鼠、金魚等所謂的觀賞動(dòng)物，也稱 為伴侶動(dòng)物；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是指小鼠、大鼠、豚鼠、比格犬(Beagle)、迷你豬、獼 猴、食蟹猴等在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、農(nóng)學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域中用于研究的動(dòng)物。
本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑，以一過(guò)性的輕度疼痛到慢性難忍的巨痛為對(duì)象。對(duì)于疼 痛來(lái)說(shuō)，通常通過(guò)使用鎮(zhèn)痛劑可控制疼痛，但其效果也未必充分，對(duì)于關(guān)節(jié)痛、 神經(jīng)痛、腰痛等慢性疼痛(疼痛)而言，只不過(guò)能一時(shí)性地抑制疼痛，或者由 于持續(xù)服用鎮(zhèn)痛劑，帶來(lái)很多產(chǎn)生胃腸障礙、腎臟障礙、肝臟障礙等副作用的 問(wèn)題。此外，此關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、腰痛等的疼痛有隨增齡而增加的趨勢(shì)，近年 來(lái)伴隨急速的老齡化，不再僅僅要求單純地改善除去疼痛，對(duì)預(yù)防疼痛的社會(huì) 需求也在不斷增高。
本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑，對(duì)上述的各種疼痛及伴隨這些疼痛的疾病非常有效。本 發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑，通過(guò)并用芝麻素類可協(xié)同增強(qiáng)核黃素的鎮(zhèn)痛作用，與以往的鎮(zhèn) 痛劑相比可發(fā)揮優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用。并且是以長(zhǎng)年作為飲食品攝取的核黃素和芝 麻素類為有效成分，所以無(wú)副作用，可持續(xù)攝取。因此，通過(guò)日常攝取，不僅 能期待減輕慢性疼痛，還可預(yù)防伴隨疼痛的疾病(月經(jīng)痛等)，成為新型的鎮(zhèn)痛 劑。因感覺(jué)強(qiáng)烈的人和感覺(jué)不強(qiáng)烈的人對(duì)疼痛的感覺(jué)很有差別，沒(méi)有客觀的尺 度，是正常情況還是病態(tài)無(wú)法明確判斷的情況較多，所以不希望作為以往的鎮(zhèn)痛劑那樣通過(guò)藥劑給藥進(jìn)行治療，而是希望其為可日常攝取的飲食品的形態(tài)， 鑒于以上情況，本發(fā)明也非常有效。 (抗疲勞作用及藥劑)本發(fā)明的組合物除上述鎮(zhèn)痛作用以外，作為人、動(dòng)物的抗疲勞劑也很有效。 在此，動(dòng)物是指成為上述鎮(zhèn)痛劑的對(duì)象的動(dòng)物，但其中，本發(fā)明的抗疲勞劑可 用于能感知疲勞的人、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、寵物動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，特別優(yōu)選用于人。農(nóng) 場(chǎng)動(dòng)物是指牛、馬、豬、山羊、綿羊等的家畜、賽馬、獵犬等，寵物動(dòng)物是指 狗、貓等，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是指小鼠、大鼠、豚鼠、比格犬、迷你豬、獼猴、食蟹猴 等在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、農(nóng)學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域中用于研究的動(dòng)物。疲勞是指連續(xù)給與身體或精神上的負(fù)荷時(shí)所出現(xiàn)的一時(shí)性的身體及精神上 執(zhí)行力下降的現(xiàn)象，執(zhí)行力下降，是指身體上及精神上的工作能力的質(zhì)或量的 下降。本發(fā)明的"疲勞"，包括慢性疲勞綜合癥和過(guò)勞死。本發(fā)明的抗疲勞劑是指使上述疲勞減弱的作用、使疲勞恢復(fù)的作用，具體 地說(shuō)，指提高運(yùn)動(dòng)、工作部位(包括腦)的勞動(dòng)持續(xù)時(shí)間及抑制相同運(yùn)動(dòng)量、 工作量下疲勞物質(zhì)的增加(提高耐力'增強(qiáng)體力)，改善即使運(yùn)動(dòng)、工作部位 不疲勞而其腦、神經(jīng)等卻感到疲勞的狀態(tài)，以及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)、工作部位的疲勞狀 態(tài)恢復(fù)到通常狀態(tài)的效果。且本發(fā)明的抗疲勞劑所針對(duì)的目的慢性疲勞綜合癥，是指給日常生活帶來(lái) 障礙的長(zhǎng)期的全身疲勞感、倦怠感、低燒、淋巴結(jié)腫大、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、精 神神經(jīng)癥狀等基本的癥狀。本發(fā)明的抗疲勞劑可治療此慢性疲勞綜合癥，即緩 和慢性疲勞綜合癥的各種癥狀使其向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)移。并且本發(fā)明的抗疲勞劑所 針對(duì)的目的過(guò)勞死，是指在重度的過(guò)勞狀態(tài)下，盡管已不能保持身體的活力， 但卻不能充分感知疲勞，其結(jié)果使腦血管疾病、心臟疾病發(fā)病導(dǎo)致永久性不能 勞動(dòng)或死亡的狀態(tài)。本發(fā)明的抗疲勞劑可治療慢性疲勞綜合癥，并可預(yù)防由此 引起的過(guò)勞死。本發(fā)明的抗疲勞作用，即"抗疲勞劑"的效果，例如可通過(guò)以下試驗(yàn)證實(shí)， 即浸水睡眠剝奪試驗(yàn)中游泳時(shí)間的測(cè)定。使用浸水伺養(yǎng)條件下不能取得充分的 睡眠、休息的姿勢(shì)，在肉體上精神上均得不到休息的環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠，使其在負(fù)重狀態(tài)下游泳，通過(guò)測(cè)定其游到鼻子沒(méi)入水中IO秒以上為止的時(shí)間，確認(rèn) 其疲勞度。由于此動(dòng)物模型是肉體及精神疲勞的模型，所以，如果通過(guò)投給被 測(cè)物質(zhì)可延長(zhǎng)游泳時(shí)間的話，即可確認(rèn)為可預(yù)防或改善身體上及精神上的疲勞 以及身體上及精神上的疲勞所導(dǎo)致的肌肉痛等的痛苦，增強(qiáng)體力從而延長(zhǎng)到達(dá) 精疲力竭的時(shí)間，在疲勞狀態(tài)下維持身體活力等，對(duì)疲勞有抗性。
本發(fā)明的抗疲勞劑，通過(guò)服用該抗疲勞劑而不易感到疲勞，且具有恢復(fù)疲 勞的效果。即在體育運(yùn)動(dòng)等肌肉運(yùn)動(dòng)過(guò)程中感到肉體疲勞時(shí)、在計(jì)算操作等的 連續(xù)作業(yè)中感到精神疲勞時(shí)服用，可期待疲勞的恢復(fù)，這已毋庸置疑，在預(yù)先 服用之后再進(jìn)行勞動(dòng)、體育運(yùn)動(dòng)等時(shí)也可預(yù)防疲勞。且通過(guò)在進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)之 前或過(guò)程中攝取，可期待提高耐力。而且通過(guò)日常攝取，還可預(yù)防精神疲勞及 由精神疲勞所引起的疾病。
(含有核黃素和芝麻素類的組合物)
由于本發(fā)明是在核黃素中含有芝麻素類，所以可使核黃素的生理活性、例 如鎮(zhèn)痛作用、抗疲勞作用協(xié)同增強(qiáng)，同時(shí)可通過(guò)作為健康食品利用，通過(guò)各自 成分的生理作用，達(dá)到增進(jìn)健康的目的。
本發(fā)明的含有核黃素和芝麻素類的組合物中，只要能期待其各自的生理作 用，對(duì)其配合量無(wú)限制。通常，核黃素可按厚生勞動(dòng)省規(guī)定的日本人的營(yíng)養(yǎng)需 要量來(lái)配合，具體地說(shuō)，每l天成人男子為1.2mg，成人女子為1.0mg。另外， 由于還沒(méi)有關(guān)于核黃素引起健康障礙的最大極限的報(bào)道，所以其配合量無(wú)上限， 但通常成人每1天應(yīng)為100mg以下，優(yōu)選50mg以下的程度。且配合的芝麻素類， 通常成人每1天應(yīng)為1 200mg，優(yōu)選5 100mg的程度。
另一方面，期待增強(qiáng)核黃素的生理活性，在核黃素中配合芝麻素類，用核 黃素?fù)Q算(本說(shuō)明書中，也標(biāo)記為"核黃素當(dāng)量")時(shí)，相對(duì)于核黃素的總量l， 配合的芝麻素類的總量比例按重量比為4.5以下，優(yōu)選4.0以下，進(jìn)一步優(yōu)選
3.5以下。雖然預(yù)想為配合的芝麻素類的比例越高越能增強(qiáng)核黃素的作用，但如 不在上述的比例范圍內(nèi)，就得不到良好的協(xié)同效果。只要是能獲得所需要的作 用例如鎮(zhèn)痛作用、抗疲勞作用的協(xié)同效果的量，對(duì)配合的芝麻素類的下限值無(wú) 限制，可參考上述的日用量來(lái)配合。 一般來(lái)說(shuō)，用核黃素?fù)Q算時(shí)，相對(duì)于核黃素的總量l，芝麻素類的總量比例按重量比為0.01以上，優(yōu)選0.5以上，更優(yōu) 選0. 1以上，進(jìn)一步優(yōu)選1以上。
核黃素的生理活性之一鎮(zhèn)痛作用中，已確認(rèn)口服攝取核黃素當(dāng)量為30mg的 核黃素磷酸鈉和50mg或100mg的芝麻素類時(shí)，即重量比為核黃素芝麻素=1: 1.67或1: 3.33時(shí)，可提高核黃素磷酸鈉的鎮(zhèn)痛作用(實(shí)施例1、 2)。且本發(fā) 明者確認(rèn)的核黃素的生理活性之一抗疲勞作用中，口服攝取核黃素當(dāng)量為25mg 或50mg的核黃素磷酸鈉和50mg的芝麻素類時(shí)，即重量比為核黃素芝麻素類 =1: 2或1: l時(shí)，可提高核黃素磷酸鈉的抗疲勞作用，但口服攝取核黃素當(dāng)量
為10mg的核黃素磷酸鈉和50mg的芝麻素類時(shí)，即重量比為核黃素芝麻素類 =1: 5時(shí)，卻不增強(qiáng)核黃素磷酸鈉的抗疲勞作用(實(shí)施例3， 4)。
將本發(fā)明的組合物作為醫(yī)藥組合物利用時(shí)，其給藥形態(tài)可用液劑、片劑、 顆粒劑、散劑、膠囊劑、干糖漿劑、丸劑等形態(tài)口服給藥，也可用注射劑等的 形態(tài)給藥，其形態(tài)可根據(jù)病情、其發(fā)展?fàn)顩r、其他的條件適當(dāng)選擇。此外，本 發(fā)明的有效成分核黃素(除核黃素四丁酯以外)為水溶性，芝麻素類為脂溶性， 所以，也可各自以其他形態(tài)攝取。具體地說(shuō)，通過(guò)將核黃素的顆粒與水一同攝 取，同時(shí)攝取將芝麻素類溶解在油脂中而后填充的軟膠囊的方法，或根據(jù)吸收 速度不同設(shè)置時(shí)間差來(lái)攝取的方法等，均可達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明組合物的給藥量，也可根據(jù)對(duì)象、病情、其發(fā)展?fàn)顩r、其他給藥形 態(tài)等條件適當(dāng)選擇，但以獲得人(成人)為對(duì)象時(shí)的鎮(zhèn)痛作用及/或抗疲勞作 用為目的而口服給藥時(shí)， 一般可將1 200mg、優(yōu)選2 100mg左右以1天1 3 次左右的頻率連續(xù)給藥。
本發(fā)明中，只要不影響其效果，除核黃素和芝麻素類以外，可配合任意所 需的成分。例如，除維生素E、維生素C等的維生素類、礦物質(zhì)類、激素、營(yíng)養(yǎng) 成分、香料等的生理活性成分以外，還可適當(dāng)配合形成制劑時(shí)可配合的乳化劑、 緊張劑(等滲劑)、緩沖劑、助溶劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等。本發(fā)明的 組合物，如上所述，可作為鎮(zhèn)痛劑及/或抗疲勞劑利用，但考慮到可加成或協(xié) 同地發(fā)揮核黃素(維生素B2)和芝麻素類具有的其他各種生理作用，所以，不 僅利用于上述醫(yī)藥組合物，還優(yōu)選利用于健康食品。這里所說(shuō)的健康食品，可列舉為如膠囊劑、片劑一樣，以本發(fā)明的含有核 黃素和芝麻素類的組合物本身為有效成分的制劑或食品，以及在一般的食品中， 將上述本發(fā)明組合物作為成分之一配合從而將對(duì)生物體具有的鎮(zhèn)痛作用、抗疲 勞作用等各種功能賦予該食品中的功能性食品(包括特定保健用食品、條件特 定的保健用食品)。且進(jìn)一步包括如下食品等，其特征在于，附有以用于預(yù)防乃 至于減輕生物體疼痛為目的、以減輕生物體疲勞或促進(jìn)疲勞恢復(fù)為目的的標(biāo)記， 且具有鎮(zhèn)痛作用及/或抗疲勞作用。
含有核黃素和芝麻素類的健康食品，其形態(tài)無(wú)特別限制，例如可制成粉末 狀、顆粒狀、片劑狀等的固體狀；溶液狀、乳液狀、分散液狀等的液狀；或糊 狀等的半固體狀等的任意形態(tài)。
實(shí)施例
以下，通過(guò)試驗(yàn)例及實(shí)施例，更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于以下 內(nèi)容。
試驗(yàn)例1.芝麻素類的鎮(zhèn)痛作用
沒(méi)有關(guān)于芝麻素類的鎮(zhèn)痛作用的報(bào)道。因此，對(duì)芝麻素類的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行 了探討。
作為鎮(zhèn)痛作用試驗(yàn)，用將Moon等的醋酸扭體(Writhing)試驗(yàn)(Biol. Pharm. Bull. (2005))改變一部分后的方法進(jìn)行。具體試驗(yàn)方法如下。從日本Clea公 司(Clea Japan, Inc.)購(gòu)入Wistar系雄性大鼠(5周齡)，在1星期試驗(yàn)環(huán)境 下馴化后，將顯示發(fā)育順利的動(dòng)物用于試驗(yàn)。在進(jìn)行醋酸扭體(Writhing)試 驗(yàn)3天之前，將大鼠每組6只分成3組，對(duì)照組將橄欖油以5ml/kg的用量使用 探頭口服給藥，剩余2組將芝麻素類[芝麻素/表芝麻素混合物；芝麻素表芝 麻素(重量比)=5: 5]分別以50、 100mg/kg的用量溶解在橄欖油中，使用探 頭口服給藥。然后，在試驗(yàn)2天前同樣給藥，再在試驗(yàn)前一天的早晨、傍晚2 次，也就是總計(jì)4次給藥。試驗(yàn)當(dāng)天，對(duì)從前一天夜晚開(kāi)始斷食一夜的大鼠， 將生理鹽水以5ml/kg 口服給藥，在其1小時(shí)后，將含有1%醋酸的生理鹽水以 lml/170g進(jìn)行腹腔內(nèi)給藥，從給藥之后開(kāi)始，計(jì)算從給藥開(kāi)始30分鐘以內(nèi)的扭體(Writhing)次數(shù)。
其結(jié)果如圖1所示。芝麻素類給藥組(Sesamin50mg，Sesaminl00mg)與對(duì) 照組(Olive)相比，可看出一些扭體(Writhing)次數(shù)增加的趨勢(shì)，證明芝麻 素類在醋酸扭體(Writhing)試驗(yàn)中不具有鎮(zhèn)痛作用。
實(shí)施例l.核黃素(維生素B2)和芝麻素類的鎮(zhèn)痛作用(1) 驗(yàn)證了芝麻素類提高核黃素(維生素B2)的鎮(zhèn)痛作用。從日本Clea公司(Clea J即an，Inc.)購(gòu)入Wistar系雄性大鼠(7周齡)，1星期試驗(yàn)環(huán)境下馴化后，將 顯示發(fā)育順利的動(dòng)物用于試驗(yàn)。在進(jìn)行醋酸扭體(Writhing)試驗(yàn)3天前將大 鼠每組6只分成4組，其中2組以5ml/kg橄欖油使用探頭口服給藥，剩余2組 與試驗(yàn)例1同樣，將芝麻素類分別以50、100mg/kg的用量溶解于橄欖油(5ml/kg) 中，使用探頭口服給藥，與試驗(yàn)例1同樣總計(jì)進(jìn)行4次給藥。在試驗(yàn)當(dāng)天，對(duì) 從前一天夜晚開(kāi)始斷食一夜的大鼠，對(duì)照組以5ml/kg生理鹽水口服給藥，剩余 3組將維生素B2 (核黃素磷酸鈉；nacalai tesque公司)按核黃素當(dāng)量30mg/kg 的用量溶解于生理鹽水中口服給藥，根據(jù)試驗(yàn)例1，計(jì)算扭體(Writhing)次數(shù)。 其結(jié)果如圖2所示。相對(duì)于對(duì)照組(01ive+Saline)的扭體(Writhing) 次數(shù)，在維生素82單獨(dú)組(01ive+VB2)中顯示降低的趨勢(shì)，證明了維生素B2 的鎮(zhèn)痛作用。與此維生素B2單獨(dú)組(01ive+VB2)相比，在芝麻素類和維生素B2 的組合組(Sesamin50mg+VE2， Swsaminl00mg+VE2)中，在芝麻素類100mg/kg、 50mg/kg任一組中扭體(Writhing)次數(shù)均減少。證明通過(guò)與芝麻素類組合，維 生素B2的鎮(zhèn)痛作用得到了增強(qiáng)。
實(shí)施例2.核黃素(維生素B2)和芝麻素類的鎮(zhèn)痛作用(2) 證實(shí)了實(shí)施例l的重復(fù)性。從日本Clea公司(Clea Japan, Inc.)購(gòu)入 Wistar系雄性大鼠(5周齡)，l星期試驗(yàn)環(huán)境下馴化后，將顯示發(fā)育順利的 動(dòng)物用于試驗(yàn)。在進(jìn)行醋酸扭體(Writhing)試驗(yàn)3天前將大鼠各組10 18 只分成4組，其中2組(1組、2組)將橄欖油以5ml/kg使用探頭口服給藥， 剩余2組(3組、4組)與實(shí)施例1同樣將芝麻素類以100mg/kg的用量溶解 在橄欖油中，使用探頭口服給藥，與實(shí)施例1同樣總計(jì)4次給藥。試驗(yàn)當(dāng)天， 對(duì)從前一天夜晚開(kāi)始斷食一夜的大鼠的4組中的2組(l組、3組)，將生理鹽水以5ml/kg 口服給藥，剩余2組(2組、4組)將維生素B2 (核黃素磷酸 鈉；nacalai tesque公司)以核黃素當(dāng)量30呢/kg的用量溶解在生理鹽水中口 服給藥，根據(jù)試驗(yàn)例1的方法計(jì)算扭體(Writhing)次數(shù)。
其結(jié)果如圖3所示。相對(duì)于對(duì)照組(Olive+Saline)的扭體(Writhing) 次數(shù)，維生素B2單獨(dú)組(01ive+VB2)中可看出減少趨勢(shì)(抑制率10. 5%),芝麻 素類單獨(dú)組(Sesamin+Saline)與試驗(yàn)例1同樣未看出鎮(zhèn)痛作用，但在維生素 B2和芝麻素類的組合組(Sesamin+VB2)中大幅度減少(抑制率26.6%)，可證明 維生素B2和芝麻素類的協(xié)同鎮(zhèn)痛效果(Tukey多重比較檢驗(yàn)的結(jié)果，維生素B2 和芝麻素類的組合組與對(duì)照組之間，P<0.05，與芝麻素類單獨(dú)組之間，p< 0.01)。
實(shí)施例3.核黃素和芝麻素類的抗疲勞作用(1)
成為被測(cè)物質(zhì)的核黃素及芝麻素類均與實(shí)施例1相同，即使用芝麻素/表
芝麻素混合物(芝麻素表芝麻素(重量比)=5: 5)及核黃素(核黃素磷酸 鈉；nacalai tesque公司)。
通過(guò)浸水睡眠剝奪試驗(yàn)評(píng)價(jià)對(duì)疲勞的效果。評(píng)價(jià)用將Tanaka等的方法 (Neurosience， Let. 352， 159 — 162， 2003)改變一部分后的方法實(shí)施。即被 測(cè)動(dòng)物使用8周齡的雄性Balb/c小鼠，以小鼠的平均體重均等的方式，l組9 只，按表1所示將小鼠分成7組。表1中核黃素的值，表示將使用的核黃素磷 酸鈉換算成核黃素的值。其中，6組作為浸水睡眠剝奪應(yīng)激組，代替地墊(紙片)， 通過(guò)將水溫23。C的自來(lái)水放入伺養(yǎng)箱以使水深為7mm進(jìn)行飼養(yǎng)，對(duì)小鼠實(shí)行浸 水睡眠剝奪。在2天的浸水睡眠剝奪中，將各個(gè)被測(cè)樣品芝麻素1天1次、強(qiáng) 制口服給藥2天。被測(cè)樣品中，芝麻素類溶解于橄欖油中，核黃素溶解于蒸餾 水中。給藥順序按核黃素、芝麻素類的順序，對(duì)照用蒸餾水、橄欖油強(qiáng)制口服 給藥。
浸水飼養(yǎng)2天后，在小鼠的尾部加上相當(dāng)于體重的8%的重物后使其游泳， 測(cè)定其游到?jīng)]入水中IO秒以上為止的時(shí)間。浸水飼養(yǎng)組(浸水睡眠剝奪應(yīng)激組) 的小鼠與通常飼養(yǎng)組的小鼠相比游泳時(shí)間縮短，但根據(jù)被測(cè)樣品給藥組小鼠能 在多大程度上抑制游泳時(shí)間的縮短，即可判定對(duì)疲勞的效果。表l
組i (com) 通常飼養(yǎng)對(duì)照組
組2 浸水飼養(yǎng)對(duì)照組
組3 浸水飼養(yǎng)核黃素組
組4 浸水飼養(yǎng)核黃桌組
組5 浸水飼養(yǎng)芝麻素組
組6 浸水飼養(yǎng)核黃素+芝麻素組
組7 浸水飼養(yǎng)核黃素+芝麻素組
蒸餾水+橄欖油
蒸餾水+橄欖油
核黃素25.0mg/kg+橄梭油
核黃^ 50. fl鵬/kg+橄欖油
蒸餾水+芝麻素5G. Gmg/kg
核黃尜25. Ou)g/kg +芝麻素50. Offlg/kg
核黃索50. Onig/kg +芝麻素50. Omg/kg
結(jié)果如圖4所示。由圖可看出，浸水飼養(yǎng)對(duì)照組的游泳時(shí)間與通常飼養(yǎng)對(duì) 照組比縮短了。另一方面，芝麻素、核黃素的給藥組分別抑制了游泳時(shí)間的縮 短，通過(guò)將其同時(shí)給藥，可協(xié)同地增強(qiáng)其效果。
實(shí)施例4.核黃素和芝麻素類的抗疲勞作用(2)
除了如表2所示將小鼠分成6組以外，與實(shí)施例3同樣，測(cè)定核黃素和芝 麻素類的抗疲勞作用。表2中核黃素的值，表示將使用的核黃素磷酸鈉換算成 核黃素的值。
表2
組l (cont) 通常飼養(yǎng)對(duì)照組
組2 浸水飼養(yǎng)對(duì)照組
組3 浸水飼養(yǎng)核黃素組
組4 浸水飼養(yǎng)芝麻素組
組5 浸水飼養(yǎng)核黃緊+芝麻緊組
組6 浸水飼養(yǎng)核黃素+芝麻素組
蒸餾水+橄欖油
蒸餾水+橄欖油
核黃素10. Omg/kg+橄欖油
蒸餾水+芝麻素50. 0mg/kg
核黃桌10. 0mg/kg+芝麻尜50. 0呢/kg
核黃索50. Omg/kg+芝麻素50. 0腿/kg
結(jié)果如圖5所示。由圖可看出，在芝麻素為50mg/kg，核黃素為10mg/kg時(shí) 未能發(fā)揮芝麻素和核黃素的協(xié)同效果。說(shuō)明希望有協(xié)同效果時(shí)，相對(duì)于用核黃 素?fù)Q算的核黃素的總量為1，芝麻素類的總量按重量比計(jì)算應(yīng)比5. 0小。實(shí)施例5.制劑例 (制劑例l)顆粒劑 芝麻素 維生素B2 醋酸維生素E 二氧化硅 玉米淀粉
0. Olg 0. Olg 0. 25g 20. 5g 179. 0g
將以上粉體均一混合后，加入10%羥丙基纖維素 乙醇溶液100ml,根 據(jù)常法揉勻、擠出、干燥后獲得顆粒劑。 (制劑例2)膠囊劑
60,0% 30.0% 0. 15% 0.51%
明膠 甘油
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 水
在含有上述成分的軟膠， 獲得l粒200mg的軟膠囊。 芝麻素 維生素B2 甘油脂肪酸酯
小麥胚芽油 (制劑例3)片劑 芝麻素 維生素B2 淀粉
蔗糖脂肪酸酯 二氧化硅
〖劑皮膜中，將以下所示的組合物按照常法填充，
10. Omg 1. Omg 15. Omg 15. Omg
250mg
O.Olg O.lg , 9. 0g 9.0g將上述物質(zhì)混合，用單沖式壓片機(jī)壓片，制造直徑為9ram、重量為300mg 的片劑。
(制劑例4)保健飲料 呈味DL—酒石酸鈉
琥珀酸 甜味液糖 酸味檸檬酸 維生素維生素C 芝麻素 維生素B2 維生素E 環(huán)糊精 香料 氯化鉀
配合上述成分，加水至10升
(制劑例5)片劑 維生素B2
淀粉
羥丙基纖維素 二氧化硅
0. lg
0. 009g
800g
12g 10g
lg
3g 3g
5g
15ml
lg
0. 5g
。此保健飲料每1次約飲用100ml 。
0. lg 280g 2.0g 10. Og
混合上述物質(zhì)，用單沖式壓片機(jī)壓片后制造直徑為8mm、重量為250mg的片劑。
(制劑例6)保健飲料 果糖葡萄糖液糖 擰檬果汁
維生素B2
1.1kg
40g 5g
0.2g咖啡因 5g 環(huán)糊精 5g
香料 5g 配合上述成分，加水至10升。此保健飲料每1次約飲用100ml。 本發(fā)明的含有核黃素和芝麻素類的組合物，通過(guò)芝麻素類的并用攝取，而
具有協(xié)同發(fā)揮核黃素所具有的生理活性、例如鎮(zhèn)痛作用、抗疲勞作用的效果，
對(duì)人、動(dòng)物等安全，因此，本發(fā)明的組合物可持續(xù)攝取。
權(quán)利要求
1.組合物，其含有核黃素和芝麻素類。
2. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中，核黃素的總量為l時(shí)，芝麻素類總 量的比例(重量比)為4.5以下。
3. 權(quán)利要求1或2中所述的組合物，其中，芝麻素類是含有1重量％以上芝麻素類的芝麻素類濃縮物。
4. 權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，芝麻素類是芝麻素及/或表芝麻素。
5. 權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，核黃素是核黃素磷酸鈉或核黃素四丁酯中的任一個(gè)。
6. 權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的組合物，其為口服用組合物。
7. 鎮(zhèn)痛劑，其中，含有作為有效成分的核黃素和芝麻素類。
8. 抗疲勞劑，其中，含有作為有效成分的核黃素。
9. 抗疲勞劑，其中，含有作為有效成分的核黃素和芝麻素類。
10. 芝麻素類的使用，其用于提高核黃素的生理活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有核黃素和芝麻素類的組合物。該組合物中核黃素的總量為1時(shí)，芝麻素類的總量可以4.5以下的比例(重量比)配合，通過(guò)并用攝取芝麻素類，從而具有協(xié)同改善核黃素所具有的鎮(zhèn)痛作用、抗疲勞作用的效果。本發(fā)明的組合物對(duì)人、動(dòng)物等安全，因此可持續(xù)攝取，并且提供與以往的具有鎮(zhèn)痛作用的食品、具有抗疲勞作用的食品相比具有極為優(yōu)異效果的組合物，特別是醫(yī)藥品、飲食品。
文檔編號(hào)A23L2/52GK101410115SQ200780008798
公開(kāi)日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者前田哲史, 小野佳子, 齋藤佳世, 立石法史, 竹本大輔 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社