專利名稱：四環(huán)素化合物的鹽和多晶型物的制作方法
四環(huán)素化合物的鹽和多晶型物相關(guān)申請本申請依據(jù)35 U. S. C. 119(e)，要求于2008年5月23日遞交的待審的美國臨時申 請第61/U8712號的優(yōu)先權(quán)益，其全部內(nèi)容通過參照結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
四環(huán)素類抗生素的開發(fā)是系統(tǒng)篩選自全世界許多地區(qū)采集的土壤樣本用于證明 能夠產(chǎn)生殺菌和/或抑菌組合物的微生物的直接結(jié)果。這些新化合物中的第一個于1948 年以名稱金霉素(chlortetracycline)進(jìn)入市場。兩年后，土霉素(oxytetracycline)成 為可利用的。這些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的闡明證實了它們的相似性并在1952年為這組抗生素 第三個成員四環(huán)素的生產(chǎn)提供了分析基礎(chǔ)。一類新的不含早期四環(huán)素類中存在的環(huán)連接的 甲基的四環(huán)素類化合物于1957年被制備并在1967年成為普遍使用的；并且到1972年米諾 環(huán)素(minocycline)被投入使用。最近，已將研究努力集中在開發(fā)于不同治療條件和給藥途徑下有效的新型四環(huán)素 抗生素組合物。新的四環(huán)素類似物也已被研究，它們可證明與最初引入的四環(huán)素類化合物 等效或者更加有效。實例包括美國專利第四80584、四90331、3062717、3165531、3妨4697、 3557280,3674859,3957980,4018889,4024272 和 4126680 號。這些專利為藥用活性四環(huán)素 和四環(huán)素類似物組合物范圍內(nèi)的代表。在歷史上，在它們被初步開發(fā)和引入后不久，發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類為藥理學(xué)上對抗立克 次體、多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌高度有效的；并且藥物對性病淋巴肉芽腫、包涵體 性結(jié)膜炎和鸚鵡熱有作用。因此，四環(huán)素類被稱為“廣譜”抗生素。伴隨隨后建立的它們 的體外抗微生物活性、在實驗性感染中的有效性和藥理性質(zhì)，四環(huán)素類作為一類抗生素迅 速成為廣泛用于各種治療目的的藥物。然而，四環(huán)素類對主要和次要疾病和疾患兩者的 廣泛使用直接導(dǎo)致對這些抗生素產(chǎn)生抗性，甚至在共生菌和病原菌兩者的高度易敏菌種 (susceptible bacterial species)(例如肺炎雙球菌和沙門氏菌)中出現(xiàn)抗性。四環(huán)素 抗性生物的出現(xiàn)已經(jīng)導(dǎo)致在選擇抗生素時，四環(huán)素類和四環(huán)素類似物組合物的使用普遍降 低。每一種藥用化合物具有最佳的治療血藥濃度和致死濃度?；衔锏纳锢枚?決定了藥物制劑中獲得理想血藥水平必要的劑量強度(dosage strength)。如果藥物可 結(jié)晶為兩種或更多種生物利用度不同的多晶型物，最佳劑量應(yīng)依存在于劑型中的多晶型而 定。一些藥物顯示在治療和致死濃度之間的狹窄容許極限(narrow margin)。例如，氯霉 素-3-棕櫚酸酯(CAPP)為一種已知可以至少三種多晶型物和一種無定形形式的廣譜抗生 素。最穩(wěn)定的晶形A上市。在該多晶型物與另外一種晶型B兩者之間的生物活性差異為因 子8，因此如果由于加工和/或貯存期間的變化無意中作為晶型B給藥，那么就造成了致命 的過量給予化合物的可能性。因此，管理機構(gòu)例如美國食品藥品監(jiān)督管理局已開始密切控 制固體劑型中活性成分的多晶型物的含量。通常，對于以多晶型存在的藥物，如果除了純 的、熱力學(xué)優(yōu)選的多晶型物以外的任何物質(zhì)打算上市，管理機構(gòu)可需要一批批地監(jiān)測。因 此，對于醫(yī)療和商業(yè)原因兩者而言，制備和上市以其熱力學(xué)最穩(wěn)定的多晶型物存在的、基本上不含其他動力學(xué)有利的多晶型物的純的藥物變得非常重要。例如，已知化合物的鹽形式和游離化合物或鹽的多晶型形式在制藥領(lǐng)域中影響例 如化合物的溶解性、溶出率、生物利用度、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、流動性、破碎性和可壓縮性以 及基于化合物的藥物產(chǎn)品的安全性和效力(參見例如Knapman，Modern Drug Discovery, 2000,3(2) 53)。因此，具有最佳物理和化學(xué)性質(zhì)的化合物的鹽形式或游離堿的鑒定將促進(jìn)四 環(huán)素化合物作為藥物的開發(fā)。最有用的這樣的物理和化學(xué)性質(zhì)包括容易和可再生式 (reproducible)制備、結(jié)晶性、非吸濕性、水溶性、對可見和紫外光的穩(wěn)定性、在溫度和濕度 的加速穩(wěn)定性條件下低的降解速率、同分異構(gòu)體形式之間的低異構(gòu)化速率和長期給予人體 的安全性。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地涉及氨基烷基四環(huán)素化合物，以下化合物1 的穩(wěn)定固態(tài)形式例如晶體形式
權(quán)利要求
1.化合物1的晶形
2.化合物1的甲苯磺酸鹽
3.權(quán)利要求2的鹽的晶形。
4.權(quán)利要求3的晶形的多晶型物，其特征在于X-射線粉末衍射圖與在圖8中顯示的粉 末衍射圖基本相似。
5.權(quán)利要求4的多晶型物，其特征在于采用CuKa輻射在約8.06、13.02和18.83 ° 2 θ包含峰的X-射線粉末衍射圖。
6.權(quán)利要求4的多晶型物，其特征在于采用CuKa輻射在約8.06、11.41、13.02、 18. 83,20. 54和24. 53° 2 θ包含峰的X-射線粉末衍射圖。
7.權(quán)利要求4的多晶型物，其特征在于采用CuKa輻射在約5.60、8.06、8. 57、11.41、 13. 02、15. 58、18. 83、20. 54和24. 53° 2 θ包含峰的X-射線粉末衍射圖。
8.通過使以下化合物1的甲苯磺酸鹽自異丙醇中結(jié)晶得到的權(quán)利要求4的多晶型物其中該方法包括
9. 一種制備化合物1的穩(wěn)定晶體甲苯磺酸鹽的方法
10.權(quán)利要求9的方法，其中第一種溶劑或溶劑組合與第二種溶劑或溶劑組合為相同 或者不同的。
11.權(quán)利要求9的方法，其中第一種溶劑組合與第二種溶劑組合各自獨立地為醇溶劑的組合。
12.權(quán)利要求11的方法，其中溶劑的每一種組合獨立地為兩種醇溶劑的組合。
13.權(quán)利要求12的方法，其中兩種醇溶劑為乙醇和異丙醇。
14.權(quán)利要求13的方法，其中乙醇和異丙醇以2 1的體積體積比存在。
15.權(quán)利要求9的方法，其中溶劑的每一種組合包含醇溶劑和抗溶劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中醇溶劑為甲醇。
17.權(quán)利要求15的方法，其中抗溶劑選自酮、醚和酯。
18.權(quán)利要求17的方法，其中醚為甲基叔丁基醚。
19.權(quán)利要求9的方法，其中溶劑的每一種組合包含甲醇和甲基叔丁基醚。
20.權(quán)利要求19的方法，其中甲醇和甲基叔丁基醚以1 1.2的體積體積比存在。
21.權(quán)利要求9的方法，其中對-甲苯磺酸以相對于所述化合物1的量的25-75wt%的 量提供。
22.權(quán)利要求9的方法，其中對-甲苯磺酸以對-甲苯磺酸一水合物的形式提供。
23.權(quán)利要求9的方法，該方法進(jìn)一步包括向所述第三種溶液中加入化合物1的1型多 晶型物甲苯磺酸鹽以形成第四種溶液。
24.權(quán)利要求23的方法，其中第四種溶液在攪拌時形成漿狀物。
25.權(quán)利要求對的方法，該方法進(jìn)一步包括干燥所述漿狀物。
26.按照權(quán)利要求9的方法得到的化合物1的甲苯磺酸鹽的多晶型物
27.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求3的晶體鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、 賦形劑或載體。
28.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求4的多晶型物和藥學(xué)上可接受的稀釋 劑、賦形劑或載體。
29.權(quán)利要求觀的藥用組合物，其中所述多晶型物以純的形式存在。
全文摘要
本文提供用于治療四環(huán)素化合物敏感狀態(tài)的化合物的晶形，包括鹽和多晶型物在此被提供。晶體化合物用于治療或預(yù)防疾病和病癥例如細(xì)菌感染和腫瘤以及其它對于四環(huán)素類化合物通常已知的用途。
文檔編號A01N37/18GK102105058SQ200980129398
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者R·維托維奇, T·瓦喬爾 申請人:帕拉特克藥品公司