專(zhuān)利名稱(chēng)：茚滿酮基膽堿酯酶抑制劑的組合物、合成和使用方法
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發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及茚滿酮衍生物組合物、茚滿酮衍生物的合成和茚滿酮衍生物的使用方法。本發(fā)明更尤其涉及使用茚滿酮基化合物的合成、組合物和方法，此類(lèi)化合物可用于治療和/或預(yù)防需要膽堿酯酶抑制劑的醫(yī)學(xué)病癥。
背景技術(shù)：
維持人神經(jīng)系統(tǒng)的正常機(jī)能需要膽堿酯酶。如果膽堿酯酶的量降至臨界水平以下，則傳至肌肉的神經(jīng)沖動(dòng)可能不再受控，導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至死亡。術(shù)語(yǔ)膽堿酯酶通常是指以下兩種酶中的一種乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE或BuChE)。乙酰膽堿酯酶(AChE)又稱(chēng)為RBC膽堿酯酶、紅細(xì)胞膽堿酯酶或(最正式)乙酰膽堿乙酰水解酶，主要存在于血液和神經(jīng)突觸。丁酰膽堿酯酶(BuChE)又稱(chēng)為擬膽堿酯酶、血漿膽堿酯酶或(最正式)?；憠A?；饷福饕嬖谟诟闻K。這些酶均催化使神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水解為膽堿和乙酸的反應(yīng)，激活后的膽堿能神經(jīng)元恢復(fù)至其靜止?fàn)顟B(tài)必須經(jīng)過(guò)該反應(yīng)。
乙酰膽堿酯酶(AChE)是四聚體蛋白，該蛋白催化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(由神經(jīng)釋放的激活肌肉收縮的化學(xué)物質(zhì))水解反應(yīng)，并幫助維持神經(jīng)細(xì)胞之間和神經(jīng)細(xì)胞與肌肉之間的沖動(dòng)正常傳導(dǎo)。許多神經(jīng)和神經(jīng)肌肉障礙或疾病與膽堿能活性減少有關(guān)。對(duì)此類(lèi)障礙或疾病的最有效的治療方法通常涉及使用抑制乙酰膽堿分解的膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑或抗膽堿酯酶是抑制膽堿酯酶分解成乙酰膽堿的化學(xué)物質(zhì)或配體，因此增加神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水平和作用持續(xù)時(shí)間。乙酰膽堿酯酶抑制劑已在臨床上用于治療早老性癡呆或阿爾茨海默型癡呆、亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力(退行性神經(jīng)肌肉障礙)和青光眼。
早老性癡呆或阿爾茨海默型癡呆(又稱(chēng)為阿爾茨海默型老年癡呆)是殺滅腦神經(jīng)細(xì)胞和破壞腦神經(jīng)連接的進(jìn)行性疾病。該疾病的特征是由腦組織損傷導(dǎo)致的智力改變。因?yàn)橹钡绞瑱z時(shí)才能看到這些改變，所以對(duì)該疾病的診斷以患者的癥狀為依據(jù)。癥狀包括意識(shí)、記憶和判斷的逐漸喪失以及情緒和行為障礙。雖然該疾病的確切原因尚不得而知，但研究人員發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致該疾病發(fā)展的幾個(gè)因素，包括炎性反應(yīng)、遺傳因素和環(huán)境影響。
早老性癡呆在全球的流行程度尚不得而知。但是，根據(jù)最新報(bào)道，約450萬(wàn)美國(guó)人患早老性癡呆。估計(jì)，到2050年該數(shù)目將超過(guò)1300萬(wàn)，因?yàn)榈侥菚r(shí)，在生育高峰期出生的人的年齡將超過(guò)65歲。早老性癡呆是癡呆的主要原因(健康智力功能喪失)，在美國(guó)為死亡的第8大原因。早老性癡呆患者的壽命通常縮短，盡管確診后患者可在任何地方生活3-20年。
早老性癡呆不可反轉(zhuǎn)，目前沒(méi)有治愈該疾病的方法?，F(xiàn)有的藥物治療主要針對(duì)緩解或改善該疾病的癥狀。通常采用的處方為膽堿酯酶抑制劑，膽堿酯酶抑制劑也是FDA批準(zhǔn)的用于治療的唯一藥物，因?yàn)樗鼈冿@示使早老性癡呆的癥狀減至最輕和穩(wěn)定。FDA批準(zhǔn)的膽堿酯酶抑制劑是多萘哌齊
他克林
利凡斯的明
和加蘭他敏
臨床試驗(yàn)表明這些藥物可穩(wěn)定或改善早老性癡呆患者的認(rèn)知、綜合評(píng)價(jià)得分、情緒和行為。近年來(lái)，多萘哌齊(Sugimoto等美國(guó)專(zhuān)利4895841和5100901；Pathi等WO2007077443；Parthasaradhi等WO 2005003092；Dubey等WO2005076749；Gutman等WO 200009483；Sugimoto等J Med Chem 1995，38，481)已作為一線治療藥物用于早老性癡呆治療。
但是，目前用于臨床的包括多萘哌齊在內(nèi)的所有AChE抑制劑具有明顯的局限性。它們表現(xiàn)出明顯的患者間藥代動(dòng)力學(xué)差異，并與其它藥物發(fā)生顯著相互作用。患者間藥代動(dòng)力學(xué)差異和與其它藥物的相互作用(藥物-藥物相互作用)的重要原因與遺傳決定的這些藥物的代謝差異有關(guān)。除利凡斯的明外，目前用于臨床的所有AChE抑制劑均經(jīng)歷通過(guò)包括2D6和1A2同工酶在內(nèi)的細(xì)胞色素P450同工酶3A4的重要的肝臟代謝。肝臟代謝還是給定藥物涉及顯著臨床藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用的潛力的關(guān)鍵決定因素(Buffum et al.GeriatricNursing 2005，26，74-78)。不同患者中存在CYP同工酶CYP2D6和CYP1 A2的顯著多態(tài)性(Shah，R.R.Phil.Trans.R.Soc.B.2005，360，1617-1638)，該多態(tài)性顯示這些AChE抑制劑的血漿水平顯著升高。因此，缺乏CYP2D6和CYP1A2的代謝差的人可尤其容易發(fā)生有害藥物相互作用。另外，還已知作為細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的替代物的包括安定、華法林和苯妥英在內(nèi)的多種藥物與這些AChE抑制劑相互作用。在使用這些AChE抑制劑的患者中，報(bào)道的最常見(jiàn)的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉和肌肉痙攣。報(bào)道的其它副作用是肝病、心律失常、心血管病、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、異常步態(tài)、攻擊行為、焦慮、厭食、譫妄、混淆、睡眠障礙、咳嗽和呼吸困難(Iimura et al.WO 2007052541)。
多數(shù)早老性癡呆患者為老年人，他們的年齡介于55-85歲。觀察到這些患者患有一種或多種非早老性癡呆的健康障礙，它們很可能是糖尿病、心血管問(wèn)題(例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓)、慢性疼痛、哮喘以及肝臟和腎臟功能不良。這些AChE抑制劑的最關(guān)注的副作用是藥物-藥物相互作用和心臟負(fù)擔(dān)。與這些藥物有關(guān)的CYP介導(dǎo)的代謝途徑是這些副作用的主要原因。目前用于治療糖尿病、心血管、哮喘和慢性疼痛適應(yīng)癥的多數(shù)藥物通過(guò)CYP酶代謝。因此，正在用AChE抑制劑治療的早老性癡呆患者具有由藥物-藥物相互作用衍生的副作用導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)更大。在某些情況下，這些副作用可成為終身威脅。總而言之，這些臨床局限性表明需要開(kāi)發(fā)治療早老性癡呆的更安全的治療藥物。
因此，新AChE抑制劑的開(kāi)發(fā)將提供治療早老性癡呆的有效和更安全的藥物，該新AChE抑制劑優(yōu)選在身體中經(jīng)歷非CYP介導(dǎo)的代謝，但顯示與目前使用的療法相同或提高的治療靶活性。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及新的茚滿酮衍生物、這些衍生物的合成、茚滿酮衍生物組合物和使用方法，它們可用于治療和/或預(yù)防需要乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑的醫(yī)學(xué)病癥。本發(fā)明提供合成此類(lèi)茚滿酮基乙酰膽堿酯酶抑制劑的方法。本發(fā)明還提供使用茚滿酮基乙酰膽堿酯酶抑制劑的方法，和治療早老性癡呆和其它神經(jīng)變性疾病的茚滿酮基乙酰膽堿酯酶抑制劑組合物，其它神經(jīng)變性疾病包括亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼。
本發(fā)明化合物提供下一代新乙酰膽堿酯酶抑制劑，此類(lèi)抑制劑對(duì)早老性癡呆治療尤其有效和更安全。它們很有利，因?yàn)樗鼈兙哂蟹浅＠硐氲拇x、藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性。本發(fā)明化合物設(shè)計(jì)為 1)顯示乙酰膽堿酯酶抑制活性； 2)在人體中主要經(jīng)過(guò)非氧化性或非CYP酶介導(dǎo)的代謝； 3)在人體中主要通過(guò)水解酶例如酯酶和/或肽酶代謝； 4)形成半衰期短的無(wú)治療活性或最小活性代謝物。
因此，本發(fā)明化合物顯示具有良好乙酰膽堿酯酶抑制活性的特性，主要經(jīng)過(guò)非細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的或非氧化代謝，形成無(wú)治療活性或最小活性代謝物。本發(fā)明化合物的特征如非細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的代謝和無(wú)治療活性或最小活性代謝物可減輕源自藥物-藥物相互作用的副作用。因此，因?yàn)榫哂羞@些特征，本發(fā)明化合物可在人中更有效和更安全的治療早老性癡呆，包括使用多種藥物治療慢性疾病例如慢性疼痛、糖尿病、心血管疾病和哮喘及肝腎功能差的患者。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供茚滿酮衍生物，該衍生物包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式I 條件是本發(fā)明化合物含軟(soft)部分，該軟部分直接或通過(guò)間隔基軛合至R1、R2、R3、R4、R5和R6取代基中之一上或插入其中；其中 ′A′和′D′獨(dú)立選擇為CH或N； ′B′選擇為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5； R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選擇為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基；優(yōu)選?；檠趸驶ⅤＱ趸檠趸驶?、?；檠趸驶被ⅤＱ趸檠趸驶被?、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榱蚧?、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；被姿狨セ?、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基；任選R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基；任選R4和R5一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及茚滿酮衍生物的合成、組合物和使用方法，此類(lèi)衍生物可用于治療和/或預(yù)防需要抑制膽堿酯酶的醫(yī)學(xué)病癥。本發(fā)明提供藥物治療早老性癡呆和其它神經(jīng)變性疾病的化合物、組合物和方法，其它神經(jīng)變性疾病包括亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼。
定義
除另有說(shuō)明外，用于包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)在內(nèi)的本申請(qǐng)的以下術(shù)語(yǔ)具有以下給出的定義。必須指出，除非上下文中另外明確指出，本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可在包括Carey and Sundberg(1992)″Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.″Vol.A和B，Plenum Press，NewYork在內(nèi)的參考文獻(xiàn)中找到。除另有說(shuō)明外，本發(fā)明的實(shí)施將使用本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)的質(zhì)譜、蛋白化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)的常規(guī)方法?？捎每稍赗emington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton，PennsylvaniaMack Publishing Company，1990)中得到的藥學(xué)上可接受的賦形劑和鹽，制備本文中所述組合物和制劑。
“本發(fā)明化合物”是指本文中公開(kāi)的結(jié)構(gòu)式(I)-(V)包括的化合物。可通過(guò)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名鑒別本發(fā)明化合物。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)決定化合物特性。本發(fā)明化合物可含一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此可存在立體異構(gòu)體，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對(duì)映體或非對(duì)映體。因此，本文中描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所述化合物的所有可能的對(duì)映體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體純形式(例如幾何純、對(duì)映異構(gòu)體純或非對(duì)映異構(gòu)體純)以及對(duì)映體和立體異構(gòu)體混合物?？捎眉夹g(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)將對(duì)映體和立體異構(gòu)體混合物拆分為其組分對(duì)映體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物也可存在一些互變異構(gòu)形式，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文中描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所述化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物還包括同位素標(biāo)記化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子具有不同于通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子質(zhì)量?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括但不限于2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外，應(yīng)理解，當(dāng)闡述本發(fā)明化合物的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，破折號(hào)的括號(hào)表示該部分結(jié)構(gòu)與分子其余部分的連接點(diǎn)。
“本發(fā)明組合物”是指至少一種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體，所述化合物與載體一起給予患者。當(dāng)給予患者時(shí)，本發(fā)明化合物以分離形式給予，該分離形式表示與合成有機(jī)反應(yīng)混合物相分離。
“烷基”是指通過(guò)從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子而衍生的飽和或不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀單價(jià)烴基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基類(lèi)例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類(lèi)例如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基類(lèi)例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
術(shù)語(yǔ)“烷基”尤其是將包括具有任何飽和度或水平的基團(tuán)，即僅具有碳-碳單鍵的基團(tuán)；具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)；具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵混合物的基團(tuán)。當(dāng)表示具體的飽和水平時(shí)，使用“飽和烷基”、“烯基”和“炔基”表達(dá)形式。優(yōu)選，含1-20個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選，1-10個(gè)碳原子。
“飽和烷基(alkanyl)”是指通過(guò)從母體烷烴的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子得到的飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的飽和烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基類(lèi)例如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-1-基等；丁烷基例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁-1-基等；等。
“烯基”是指通過(guò)從母體烯烴的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子得到的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基，其具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。該基團(tuán)關(guān)于雙鍵可為順式或反式構(gòu)象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基類(lèi)例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基類(lèi)例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基(methy)-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等；等。
“炔基”是指通過(guò)從母體炔烴的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子得到的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基，其具有至少一個(gè)碳-碳三鍵。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基類(lèi)例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基類(lèi)例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
“?；笔侵?C(O)R基團(tuán)，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲?；?、乙?；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；⑵S基羰基等。
“酰氧基烷氧基羰基”是指-C(O)OCR′R″OC(O)R″′基團(tuán)，其中R′、R″和R″′各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-C(O)OCH2OC(O)CH3、-C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“?；檠趸驶笔侵?C(O)OCR′R″C(O)R″′基團(tuán)，其中R′、R″和R″′各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-C(O)OCH2C(O)CH3、-C(O)OCH2C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰氧基烷氧基羰基氨基”是指-NRC(O)OCR′R″OC(O)R″′基團(tuán)，其中R、R′、R″和R″′各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-NHC(O)OCH2OC(O)CH3、-NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“?；檠趸驶被笔侵?NRC(O)OCR′R″C(O)R″′基團(tuán)，其中R、R′、R″和R″′各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-NHC(O)OCH2C(O)CH3、-NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“?；被笔侵副疚闹卸x的“酰胺基”。
“烷基氨基”表示-NHR基團(tuán)，其中R代表可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代的本文中定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實(shí)例包括但不限于甲氨基、乙氨基、1-甲基乙基氨基、環(huán)己基氨基等。
“烷氧基”是指-OR基團(tuán)，其中R代表可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代的本文中定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己基氧基等。
“烷氧基羰基”是指基團(tuán)-C(O)-烷氧基，其中烷氧基定義同本文。
“烷氧基羰基烷氧基”是指-OCR′R″C(O)-烷氧基基團(tuán)，其中烷氧基定義同本文。類(lèi)似的，當(dāng)R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基時(shí)，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷氧基羰基烷基氨基”是指-NRCR′R″C(O)-烷氧基基團(tuán)，其中烷氧基定義同本文。類(lèi)似的，當(dāng)R、R′、R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基時(shí)，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-NHCH2C(O)OCH3、-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷基磺酰基”是指-S(O)2R基團(tuán)，其中R為可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代的本文中定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實(shí)例包括但不限于甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、丁基磺?；取?br>
“烷基亞磺?；笔侵?S(O)R基團(tuán)，其中R為可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代的本文中定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實(shí)例包括但不限于甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；?、丁基亞磺?；?。
“烷硫基”是指-SR基團(tuán)，其中R為可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代的本文中定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“酰胺基或酰基氨基”是指-NR′C(O)R″基團(tuán)，其中R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲?；被?、乙?；被?、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基羰基-氨基、苯甲?；被⑵S基羰基氨基等。
“氨基”是指-NH2基團(tuán)。
“芳基”是指通過(guò)從母體芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子得到的單價(jià)芳烴基因。典型的芳基包括但不限于由以下物質(zhì)衍生的基團(tuán)醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環(huán)烴、苯、1，2-苯并菲、六苯并苯、熒蒽、氟、并六苯、己芬、己烯(hexalene)、不對(duì)稱(chēng)引達(dá)省(as-indacene)、對(duì)稱(chēng)引達(dá)省(s-indacene)、茚滿、茚、萘、辛烯(octacene)、八苯(octaphene)、艾氏劑(octalene)、間二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、pleidene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。優(yōu)選，所述芳基含6-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選，6-12個(gè)碳原子。
“芳基烷基”是指無(wú)環(huán)(acyclic)烷基，其中與碳原子通常為末端或sp3碳原子連接的氫原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯乙-1-基等。當(dāng)表示具體烷基部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)芳基飽和烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選，芳基烷基為(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的飽和烷基、烯基或炔基部分為(C1-C10)，芳基部分為(C6-C20)，更優(yōu)選，芳基烷基為(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的飽和烷基、烯基或炔基部分為(C1-C8)，芳基部分為(C6-C12)。
“芳基烷氧基”是指-O-芳基烷基，其中芳基烷基定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“芳基烷氧基羰基烷氧基”是指-OCR′R″C(O)-芳基烷氧基基團(tuán)，其中芳基烷氧基定義同本文。類(lèi)似的，其中R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基時(shí)，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-OCH2C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-OCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳基烷氧基羰基烷基氨基”是指-NRCR′R″C(O)-芳基烷氧基基團(tuán)，其中芳基烷氧基定義同本文。類(lèi)似的，其中R、R′、R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-NHCH2C(O)OCH2C6H5、-N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳氧基羰基”是指基團(tuán)-C(O)-O-芳基，其中芳基定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“芳氧基羰基烷氧基”是指-OCR′R″C(O)-芳氧基基團(tuán)，其中芳氧基定義同本文。類(lèi)似的，其中R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-OCH2C(O)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O)OC6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“芳氧基羰基烷基氨基”是指基團(tuán)-NRCR′R″C(O)-芳氧基，其中芳氧基定義同本文。類(lèi)似的，其中R、R′、R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于-NHCH2C(O)OC6H5、-N(CH3)CH2C(O)OC6H5、-NHCH(CH3)C(O)OC6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NRR，其中各R基團(tuán)獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“氨基甲酸酯基”是指-NR′C(O)OR″基團(tuán)，其中R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于氨基甲酸甲酯基(-NHC(O)OCH3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(O)OCH2CH3)、氨基甲酸芐酯基(-NHC(O)OCH2C6H5)等。
“碳酸酯基”是指基團(tuán)-OC(O)OR，其中R為烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于碳酸甲酯基(-C(O)OCH3)、碳酸環(huán)己基酯基(-C(O)OC6H11)、碳酸苯酯基(-C(O)OC6H5)、碳酸芐酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“羧基”表示-C(O)OH基團(tuán)。
“氰基”表示-CN基團(tuán)。
“環(huán)烷基”是指取代的或未被取代的環(huán)狀烷基基團(tuán)。當(dāng)表示具體的飽和水平時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“飽和環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”。典型的環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)烷基為(C3-C10)環(huán)烷基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烷基。
“環(huán)雜烷基”是指飽和或不飽和環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何連接的氫原子)獨(dú)立被相同或不同的雜原子置換。置換碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。當(dāng)表示具體的飽和水平時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“飽和環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜烯基”。典型的環(huán)雜烷基包括但不限于由環(huán)氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等衍生的基團(tuán)。
“環(huán)雜烷氧基羰基”是指-C(O)-OR基團(tuán)，其中R為本文中定義的環(huán)雜烷基，可任選被本文中定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
“二烷基氨基”表示-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立代表本文中定義的烷基或環(huán)烷基，可任選被本文中定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基等。
“藥物衍生的”是指與這種藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)的片段。除與雜原子(N或O)連接的氫原子被與另一個(gè)基團(tuán)(通常為引入基團(tuán)(promoiety))連接的共價(jià)鍵取代外，該片段的結(jié)構(gòu)與該藥物相同。注意當(dāng)藥物為羧酸、膦酸或磷酸的鹽形式時(shí)，由這種藥物衍生的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)片段視為由質(zhì)子化酸形式衍生而來(lái)。
“藥物”是指當(dāng)給予患者或哺乳動(dòng)物有效量時(shí)，顯示治療和/或預(yù)防和/或診斷實(shí)用性的化合物。
“酯基”是指-C(O)OR基團(tuán)，其中R為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲酯基(-C(O)OCH3)、環(huán)己基酯基(-C(O)OC6H11)、苯酯基(-C(O)OC6H5)、芐酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“醚”是指-OR基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
“雜烷氧基”表示-O-雜烷基，其中雜烷基定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“雜烷基、飽和雜烷基、雜烯基、雜炔基”分別指烷基、飽和烷基、烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何連接的氫原子)各自獨(dú)立被相同或不同的雜原子基團(tuán)置換。典型的雜原子基團(tuán)包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-OS-、-NR′-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR′-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R′為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基或取代的芳基，這些基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“雜芳基”是指通過(guò)從母體雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)原子除去一個(gè)氫原子得到的單價(jià)雜芳族基團(tuán)。典型的雜芳基包括但不限于由以下化合物衍生的基團(tuán)吖啶、砷雜茚、咔唑、咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、肉啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氛雜萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夾氧雜蒽等。優(yōu)選，雜芳基為5元-20元雜芳基，尤其優(yōu)選5元-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是由以下化合物衍生的那些基團(tuán)噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪。
“雜芳氧基羰基”是指-C(O)-OR基團(tuán)，其中R為本文所定義的雜芳基，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“雜芳基烷基”是指無(wú)環(huán)烷基，其中與碳原子通常為末端或sp3碳原子連接的氫原子中之一被雜芳基取代。當(dāng)表示具體烷基部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)雜芳基飽和烷基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。優(yōu)選，雜芳基烷基為6元-30元碳雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的飽和烷基、烯基或炔基部分為1元-10元，雜芳基部分為5元-20元雜芳基，更優(yōu)選，6元-20元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的飽和烷基、烯基或炔基部分為1元-8元，雜芳基部分為5元-12元雜芳基。
“羥基”表示-OH基團(tuán)。
“氧代基”表示＝O二價(jià)基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物綱的任何成員人、非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物例如黑猩猩，其它猿類(lèi)和猴種；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)、魚(yú)等。該術(shù)語(yǔ)不表示具體年齡或性別。
“藥學(xué)上可接受的”表示聯(lián)邦或州政府主管部門(mén)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)的，或列于美國(guó)藥典或其它普遍公認(rèn)的藥典中用于動(dòng)物，更尤其是人。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，該鹽為藥學(xué)上可接受并具有需要的母體化合物的藥理活性。此類(lèi)鹽包括(1)由以下酸形成的酸加成鹽無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)存在于母體化合物的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子置換時(shí)；或與有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。
“藥學(xué)上可接受的載體”是指稀釋劑、助劑、賦形劑或與本發(fā)明化合物一起給予的載體。
“磷酸酯基”是指-OP(O)(OR′)(OR″)基團(tuán)，其中R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“膦酸酯基”是指-P(O)(OR′)(OR″)基團(tuán)，其中R′和R″各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“預(yù)防”是指減少患疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(即在可能暴露于或易感染(preposed)該疾病但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)該疾病癥狀的患者中，導(dǎo)致疾病臨床癥狀中的至少一種不發(fā)展)。
“前藥”是指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性藥物的藥物分子的衍生物。前藥通常(盡管并非必需的)在轉(zhuǎn)化為母體藥物前無(wú)藥理活性。
“引入基團(tuán)”是指保護(hù)基團(tuán)形式，當(dāng)將藥物轉(zhuǎn)化為前藥時(shí)其用于屏蔽藥物分子中的官能團(tuán)。通常，引入基團(tuán)通過(guò)鍵與藥物連接，該鍵在體內(nèi)通過(guò)酶或非酶途徑斷裂。
“保護(hù)基團(tuán)”是指當(dāng)與分子中的活性基團(tuán)連接時(shí)掩蓋、減少或阻止該反應(yīng)性的原子團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可在Green et al.，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第二版1991)和Harrison et al.，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)中找到。代表性氨基保護(hù)基包括但不限于甲?；?、乙酰基、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(″FMOC″)、硝基藜蘆基氧基羰基(″NVOC″)等。代表性的羥基保護(hù)基包括但不限于其中羥基被?；蛲榛哪切┗鶊F(tuán)，例如芐基、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“外消旋體”是指手性分子的對(duì)映體的等摩爾混合物。
“軟部分”是指可加入本發(fā)明化合物的含可水解鍵的部分，包括但不限于酰胺基(-NHC(O)-)、酯基(-C(O)O-)、碳酸酯基(-OC(O)O-)、磷酸酯基(-OP(O)O-)、硫酸酯基(-OS(O)(O)O-)、氨酯基(-NHC(O)O-)、苷或可通過(guò)水解酶斷裂的其它鍵。由糖基通過(guò)其異頭碳通過(guò)氧(作為O-苷鍵)或硫(作為S-苷鍵)與另一個(gè)基團(tuán)軛合形成苷部分。
“間隔基”是指烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基和雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代?；檠趸驶?、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被?、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；被姿狨セ?、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基，和/或在烷基的情況，任選被O、S和N(R51)中一個(gè)或多個(gè)插入。R51可為H、低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基。
“取代的”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立被相同或不同的取代基取代的基團(tuán)。典型的取代基包括但不限于-X、-R54、-O-、＝O、-OR54、-SR54、-S、＝S、-NR54R55、＝NR54、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2OR54、-OS(O)2O31、-OS(O)2R54、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O31)、-OP(O)(OR54)(OR55)、-C(O)R54、-C(S)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR54R55、-C(O)O-、-C(S)OR54、-NR56C(O)NR54R55、-NR56C(S)NR54R55、-NR57C(NR56)NR54R55和-C(NR56)NR54R55，其中各X獨(dú)立為鹵素；各R54、R55、R56和R57獨(dú)立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、-NR58R59、-C(O)R58或-S(O)2R58，或任選R58和R59與它們二者連接的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R58和R59獨(dú)立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基。
“硫酸酯基”是指-OS(O)(O)OR基團(tuán)，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“磺酰胺基”是指-S(O)(O)NR′R″基團(tuán)，其中R′和R″獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代，或任選R′和R″與它們二者連接的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-(NR″′)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。R″′為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“磺酸酯基”是指-S(O)(O)OR基團(tuán)，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
“巰基(thio)”表示-SH基團(tuán)。
“硫醚”是指-SR基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團(tuán)定義同本文，可任選被一個(gè)或多個(gè)本文中定義的取代基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，任何疾病或病癥的“治療”是指緩解疾病或病癥(即抑制或減少疾病或其臨床癥狀中的至少一種的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指緩解不能被患者辯別的至少一種物理參數(shù)。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指抑制身體(例如穩(wěn)定可辯別癥狀)、生理(例如穩(wěn)定物理參數(shù))或二者的疾病或病癥。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指延緩疾病或病癥的發(fā)作。
“治療有效量”表示當(dāng)給予患者用于治療疾病時(shí)足以完成該疾病的這種治療的化合物的量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、所治療患者的疾病、嚴(yán)重程度和年齡、體重等而變化，并可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)確定。
現(xiàn)在，詳細(xì)參考本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案。雖然本發(fā)明將結(jié)合優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行描述，但應(yīng)理解，無(wú)意將本發(fā)明限于那些優(yōu)選的實(shí)施方案。相反，將包括替代、修改和等同物，可如在權(quán)利要求限定的那樣，包括在本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物
本發(fā)明提供茚滿酮基乙酰膽堿酯酶抑制劑，該抑制劑包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式I 條件是本發(fā)明化合物含軟部分，該軟部分直接或通過(guò)間隔基軛合至R1、R2、R3、R4、R5或R6取代基中之一上或插入其中；其中 ′A′和′D′獨(dú)立選擇為CH或N； ′B′選擇為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5； R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選擇為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基；優(yōu)選?；檠趸驶ⅤＱ趸檠趸驶?、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榱蚧?、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；被姿狨セ?、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任選R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基；任選R4和R5一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，描述結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
式II 其中X可為O、S、NH或NR8； SP為間隔基； ′A′和′D′獨(dú)立選擇為CH或N； ′B′選擇為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n為1-5之間的整數(shù)； R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選擇為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、?；檠趸驶ⅤＱ趸檠趸驶?、?；檠趸驶被ⅤＱ趸檠趸驶被?、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榱蚧?、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基； 任選R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基； 任選R4和R5一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基或羰基； R7選擇為烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基；R7和R8一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可任選含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基、羰基；或與R8一起形成5元或6元內(nèi)酯和內(nèi)酰胺，該內(nèi)酯和內(nèi)酰胺可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基或羰基； R8選擇為烷基、取代的烷基，或R7和R8一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可任選含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基、羰基；或與R7一起形成5元或6元內(nèi)酯和內(nèi)酰胺，該內(nèi)酯和內(nèi)酰胺可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基和羰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，含結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
式III 其中X可為O、S、NH或NR8； SP可為間隔基； ′A′和′D′獨(dú)立選擇為CH或N； ′B′選擇為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5； R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選擇為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、?；檠趸驶ⅤＱ趸檠趸驶Ⅴ；檠趸驶被?、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任選R2和R3一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基、羰基；任選R4和R5一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基或羰基； R7選擇為烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基；R7和R8一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可任選含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基、羰基；或與R8一起形成5元或6元內(nèi)酯和內(nèi)酰胺，該內(nèi)酯和內(nèi)酰胺可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基或羰基； R8選擇為烷基、取代的烷基，或R7和R8一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可任選含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基、羰基；或與R7一起形成5元或6元內(nèi)酯和內(nèi)酰胺，該內(nèi)酯和內(nèi)酰胺可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素、羥基和羰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，含結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
式IV 其中X可為O、S、NH或NR8； SP可為間隔基； ′A′和′D′獨(dú)立選擇為CH或N； ′B′選擇為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n為1-5之間的整數(shù)； R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選擇為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基，優(yōu)選?；檠趸驶?、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被?、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任選R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基、羰基；任選R4和R5一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面，含結(jié)構(gòu)式(V)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
式V 其中X可為O、S、NH或NR8； SP可為間隔基； ′A′和′D′獨(dú)立選擇為CH或N； ′B′選擇為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5； R2、R3、R4、R5和R5獨(dú)立選擇為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基；優(yōu)選?；檠趸驶ⅤＱ趸檠趸驶?、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任選R2和R3一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基、羰基；任選R4和R5一起形成5元或6元環(huán)，該環(huán)可含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，且該環(huán)可任選被取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基和羰基。
本文中所述本發(fā)明化合物可具有一種或多種以下特性或性質(zhì) (a)本發(fā)明化合物可具有膽堿酯酶抑制活性； (b)本發(fā)明化合物可具有乙酰膽堿酯酶抑制活性 (c)本發(fā)明化合物可具有丁酰膽堿酯酶抑制活性； (d)本發(fā)明化合物可含有至少一個(gè)可水解鍵，該鍵可被水解酶通過(guò)非氧化方式斷開(kāi)； (e)化合物的主要代謝物由非氧化代謝途徑產(chǎn)生； (f)無(wú)論母體藥物的電生理性質(zhì)如何，在母體藥物在血漿中的正常治療濃度下，主要代謝物在IKr(HERG)通道中具有或可具有可忽略的抑制活性(例如在觀察到在IKr通道中的活性之前，代謝物的濃度必須比母體化合物的正常治療濃度高至少5倍)； (g)當(dāng)與其它藥物一起給予時(shí)，本發(fā)明化合物及其代謝物不引起代謝藥物-藥物相互作用(DDI)，或可具有減少的代謝藥物-藥物相互作用(DDI)發(fā)生率； (h)當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，本發(fā)明化合物及其代謝物基本上不升高肝功試驗(yàn)(LFT)值； (i)所述化合物的口服生物利用度可與使用標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)口服制劑的經(jīng)口給藥相一致；但是，所述化合物及其組合物也可用任何遞藥系統(tǒng)給予，所述遞藥系統(tǒng)隨時(shí)間產(chǎn)生恒定和控制的血液水平。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供具有上述任何兩種或多種特性或性質(zhì)的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供具有上述至少任何三種或多種特性或性質(zhì)的化合物。在再一方面，化合物及其組合物具有上述4-7種特性或性質(zhì)的任何組合。優(yōu)選，本發(fā)明化合物具有所有9種特性或性質(zhì)。
優(yōu)選，無(wú)論母體藥物的電生理性質(zhì)如何，在藥物在血漿中的正常治療濃度下，本發(fā)明化合物的主要代謝物在IKr(HERG)通道中具有或有可忽略的抑制活性。換言之，在觀察到在IKr通道中的活性之前，代謝物的濃度可比母體化合物的正常治療濃度高至少5倍。優(yōu)選，在觀察到在IKr通道中的活性之前，代謝物的濃度可比母體化合物的正常治療濃度高至少10倍。
本發(fā)明化合物可主要由內(nèi)源性水解酶通過(guò)設(shè)計(jì)在它們的結(jié)構(gòu)中的可水解鍵代謝。由該代謝途徑產(chǎn)生的主要代謝物為水溶性的，且當(dāng)與其它藥劑(藥物)一起給予時(shí)，沒(méi)有或顯示減少的DDI發(fā)生率?？杉尤氡景l(fā)明化合物的可水解鍵的非限制性實(shí)例包括酰胺、酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、氨酯、苷或可被水解酶裂解的其它鍵。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地對(duì)本文中公開(kāi)的化合物進(jìn)行其他的修飾。因此，舉例說(shuō)明的化合物的類(lèi)似物和鹽在本發(fā)明范圍內(nèi)。通過(guò)本發(fā)明化合物信息，技術(shù)人員可用已知方法由現(xiàn)有底物合成這些化合物。在本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“類(lèi)似物”是指基本上與另一種化合物相同，但可通過(guò)例如加入另外的側(cè)基修飾的化合物。在本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“類(lèi)似物”也可指基本上與另一種化合物相同，但在該化合物的某些位置具有原子或分子取代的化合物。
本發(fā)明還涉及對(duì)映異構(gòu)體分離的化合物和含此類(lèi)化合物的組合物。分離的本發(fā)明化合物的對(duì)映體基本上彼此分離(即對(duì)映體過(guò)量)。換言之，″R″形式的化合物基本上不含″S″形式的化合物，因此，為″S″形式對(duì)映體過(guò)量。相反，″S″形式的化合物基本上不含″R″形式的化合物，因此，為″R″形式對(duì)映體過(guò)量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，分離的對(duì)映異構(gòu)體化合物為至少約80％對(duì)映體過(guò)量。因此，例如，化合物為至少約90％對(duì)映體過(guò)量，優(yōu)選至少約95％對(duì)映體過(guò)量，更優(yōu)選至少約97％對(duì)映體過(guò)量，或甚至更優(yōu)選，至少99％或大于99％對(duì)映體過(guò)量。
本發(fā)明化合物合成
可通過(guò)流程1-12中所述合成方法得到本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的合成路線將由將軟部分與式(I)-(V)茚滿酮衍生物連接或加入其中組成。在本領(lǐng)域中，已描述了茚滿酮類(lèi)似物合成的許多方法(參見(jiàn)例如Fillion，E.et al.，J.Org.Chem.2005，70，1316-1327；Sugimoto，H.et al.，J.Med.Chem.1995，38，4821-4829)。在本領(lǐng)域中，已知合成茚滿酮的其它方法，技術(shù)人員可容易的理解這些方法。與其間隔基連接的軟部分有市售，或可通過(guò)公認(rèn)方法制備(參見(jiàn)例如Green et al.，″Protective Groups in OrganicChemistry，″(Wiley，4rd ed.，2006)；Harrison et al″Compendium ofSynthetic Organic Methods，″vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbook of Organic Chemistry，F(xiàn)rankfurt，Germany；Feiser et al，″Reagents for Organic Synthesis，″第1-45卷，Karger，1991；3月，Advanced Organic Chemistry，″Wiley Interscience，4thed.，1991；Larock″Comprehensive Organic Transformations，″Wiley-VCH Publishers，2nd ed.，1999；Paquette，″Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，″John Wiley and Sons，1st ed.，1995)。
因此，可用于制備本發(fā)明化合物的原料及其中間體有市售，或可通過(guò)熟知的合成方法制備。本文中所述茚滿酮的其它合成方法在本領(lǐng)域中有描述，或考慮到以上提供的參考文獻(xiàn)對(duì)技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的，并可用于合成本發(fā)明化合物。因此，本文流程中提供的方法為示例性的，而非全面的。
流程1描述的是合成式(I)-(V)化合物的一種通用方法。用合適的茚滿酮(1)作為起始構(gòu)建單元?？蓮氖熘墓?yīng)商如Sigma-Aldrich，Acros，Alfa-Aesar購(gòu)買(mǎi)包括官能化茚滿酮在內(nèi)的許多取代的結(jié)構(gòu)單元。也可用文獻(xiàn)方法(Premsagar et al.J.Org.Chem.1981，46，2974-2976；Eaton et al.J.Org.Chem.1973，38，4071-4073)制備含通用結(jié)構(gòu)(1)的許多茚滿酮?？捎珊线m的茚滿酮(1)制備含結(jié)構(gòu)(5)的目標(biāo)茚滿酮衍生物。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)出用(1)型茚滿酮合成(5)型茚滿酮衍生物的許多方法(Sugimoto et al.J.Med.Chem.1992，35，4542-4548；Sugimotoet al.，美國(guó)專(zhuān)利4895841和5100901；Pathi et al.WO 2007077443；Parthasaradhi et al.WO 2005003092；Dubey et al.WO 2005076749；Gutman et al.WO 200009483；Radhakrishnan et al.美國(guó)專(zhuān)利20040158070；Reddy et al.美國(guó)專(zhuān)利20040143121；Iimura et al.美國(guó)專(zhuān)利6252081；Lensky，美國(guó)專(zhuān)利5606064)。在典型反應(yīng)中，在強(qiáng)堿如二異丙基氨基化鋰(LDA)、叔丁醇鉀或氫氧化鉀的存在下，使合適的茚滿酮(1)與合適的4-甲?；哙?2)縮合，得到茚滿酮(3)，用標(biāo)準(zhǔn)氫化條件還原后，得到目標(biāo)茚滿酮衍生物(5)。在氧化鉑、鈀-碳、阮內(nèi)鎳或氧化釕催化劑的存在下，可用標(biāo)準(zhǔn)氫化條件如氫氣將(3)轉(zhuǎn)化為(5)?？砂磮?bào)道方法制備甲酰基哌啶構(gòu)建單元(2)(Abe et al.Tetrahedron2001，57，2701-2710；Miwa et al.Synlett 1994，2，109；Chen et al.EP441517)。也可在強(qiáng)堿如二異丙基氨基化鋰的存在下，通過(guò)使茚滿酮(1)與合適的哌啶(4)反應(yīng)合成目標(biāo)茚滿酮(5)。可用本領(lǐng)域中熟知標(biāo)準(zhǔn)方法(Abe et al.Tetrahedron 2001，57，2701-2710)，由六氫異煙酸酯(isonipecotate)制備哌啶構(gòu)建單元(4)。
流程1
L＝離去基團(tuán)如Cl、Br、I、O-甲苯磺?；?、O-甲磺?；?
合成式(II)化合物的另一種通用方法按流程2中所述，以合適的茚滿酮(5)為原料分步進(jìn)行?？稍诒绢I(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下，將茚滿酮(5)用適當(dāng)?shù)木哂熊洸糠?8)的間隔基衍生化，得到相應(yīng)的茚滿酮衍生物(7)?？砂戳鞒?中所述合成化合物(7)的方法，由化合物(1)分步制備具有合適保護(hù)基例如芐基的茚滿酮衍生物(5)?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備構(gòu)建單元(8)。在典型的反應(yīng)中，在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下，用鈀-碳作催化劑使化合物(5)的N-芐基脫保護(hù)，得到相應(yīng)脫芐基的茚滿酮(6)，在弱堿如二異丙基乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如乙腈、DCM或DMF中，使其與具有軟部分的鹵代烷基或芐基衍生物反應(yīng)后，得到含通用結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物(7)。
流程2
流程3
流程3描述的是合成式(III)化合物的另一種通用方法。可在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下，使具有游離酚羥基的茚滿酮(5)與具有軟部分(8)的適當(dāng)間隔基反應(yīng)，得到相應(yīng)的茚滿酮衍生物(10)。具有游離酚羥基的茚滿酮衍生物(5)可按流程1中所述，由相應(yīng)的酚羥基保護(hù)的茚滿酮(5)以分步方式制備，該酚羥基保護(hù)的茚滿酮(5)具有合適的保護(hù)基如MOM、TBS、BOC、PMB。在典型的反應(yīng)中，在酸性條件下，用三氟乙酸(TFA)或氯化氫(HCl)在溶劑如二氯甲烷(DCM)中，處理具有MOM保護(hù)基的茚滿酮(5)，得到相應(yīng)的茚滿酮(9)，在弱堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在丙酮或DMF中，使茚滿酮(9)與具有軟部分的鹵代烷基或芐基衍生物反應(yīng)后，得到含通用結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物(10)。
流程4
在另一種通用方法中，在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，由含通式(II)和(III)的化合物，通過(guò)將末端酯基水解，合成式(IV)和(V)化合物。
在一種方法中，按流程4中所述制備選擇的含式(II)的茚滿酮衍生物。用流程1中所述報(bào)道方法，制備N(xiāo)-芐基保護(hù)的茚滿酮衍生物(11)原料。通過(guò)在回流溫度下，在甲醇中用鈀-碳和甲酸銨將化合物(11)處理2小時(shí)，以接近定量收率脫去芐基保護(hù)。在室溫-70℃下，在弱堿DIEA的存在下，使脫芐基的茚滿酮(indinone)12與合適的具有軟部分的芐基氯(13)反應(yīng)3-5小時(shí)，得到目標(biāo)茚滿酮衍生物(14)，收率好。按流程7-10中所述制備構(gòu)建單元芐基氯(13)。
流程5
在另一種方法中，按流程5中所述制備選擇的含式(III)的茚滿酮衍生物。在約70℃下，將茚滿酮(11)用乙硫醇鈉的DMF溶液處理，得到相應(yīng)的茚滿酮(15)，收率大于90％(Eur.J.Org.Chem.2003，9，1681-1686)。在使用碳酸鉀/丙酮的標(biāo)準(zhǔn)條件下，用合適的具有末端酯基的烷基鹵化物(17)將茚滿酮(15)烷基化，收率好。
流程6
在另一種方法中，按流程6中所述，制備選擇的含式(III)的茚滿酮衍生物。按流程11中所述，分4步，由香草醛(33a)制備6-羥基-5-甲氧基茚滿酮原料(18a)。按流程5中所述合成茚滿酮(16)的方法，在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下，使茚滿酮(18a)與4-溴丁酸乙酯(19)反應(yīng)，得到相應(yīng)的茚滿酮衍生物(20)。在-78℃下，在強(qiáng)堿二異丙基氨基化鋰(LDA)的存在下，在無(wú)水THF中，將茚滿酮(20)用氯甲基哌啶(21)處理，得到目標(biāo)茚滿酮(16b)。
按流程7中所述合成具有軟部分的構(gòu)建單元(13a-d)。在催化量的濃硫酸的存在下，在回流溫度下，將氯甲基取代的苯甲酸(23)和(24)與乙醇一起加熱5-8小時(shí)，分別得到相應(yīng)的酯(13a)和(13c)。類(lèi)似的，在相同的反應(yīng)條件下，用異丙醇制備氯甲基取代的苯甲酸酯(13b)和(13d)，接近定量收率。
流程7
按流程8中所述制備構(gòu)建單元(13e)、(13f)和(13g)。用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件，使氯甲基取代的苯甲酸(23)與4-氨基丁酸乙酯(26)偶合，形成酯(13e)。在相同反應(yīng)條件下，也可分別用3-氨基丙酸乙酯(25)和氨基酸酯(26)制備4-氯甲基取代的苯甲酸衍生物(13f)和(13g)，收率好。
按流程9中所述制備酯構(gòu)建單元(13h和i)。通過(guò)在弱堿碳酸鉀的存在下，在丙酮中加熱，將酚(27)用合適的溴烷基羧酸酯(28)烷基化，得到相應(yīng)的酯(29)，收率好。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，將酯(29)用亞硫酰氯處理，得到目標(biāo)酯構(gòu)建單元(13h和13i)，收率好。
流程8
流程9
按流程10中所述，分3步制備酯構(gòu)建單元(13j)。在弱堿三乙胺(TEA)的存在下，在DCM中，通過(guò)使β-丙氨酸乙酯(25)與氯代乙酰氯(30)反應(yīng)，制備中間體(31)，收率好。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，在回流溫度下，用弱堿碳酸鉀在丙酮中，使氯烷基酯(31)與酚(27)偶合，得到化合物32，將得到的化合物用亞硫酰氯處理后，得到目標(biāo)酯構(gòu)建單元(13j)，總收率好。
流程10
按流程11中所述制備茚滿酮構(gòu)建單元(18)。在回流溫度下，使市售香草醛(33a)與維悌希試劑(34)的甲苯溶液反應(yīng)，得到相應(yīng)的不飽和酯(35a)，為順式和反式的混合物。在甲醇中，將酯(35a)用鈀-碳催化劑氫化處理，得到飽和酯(36a)。將酯(36a)用氫氧化鉀的THF/水溶液水解，得到羧酸，將該羧酸在濃硫酸的存在下環(huán)合后，得到目標(biāo)6-羥基茚滿-1-酮(18a)，總收率好。類(lèi)似的，由市售構(gòu)建單元原料異香草醛(33b)制備5-羥基茚滿-1-酮(18b)，總收率好。
流程11
按流程12中所述制備N(xiāo)-芐基取代的哌啶衍生物(21)。用弱堿DIEA的乙腈溶液，將市售4-羥基甲基哌啶(38)用芐基溴(39)芐基化，得到相應(yīng)的芐基化衍生物(40))。將N-芐基哌啶(40)用亞硫酰氯處理，得到目標(biāo)N-芐基4-氯甲基哌啶(21)，總收率好。
流程12
結(jié)構(gòu)式化合物的治療用途
本發(fā)明提供治療早老性癡呆的方法。本發(fā)明還提供治療和預(yù)防疾病的方法，這些疾病例如是亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼。
按照本發(fā)明，可給予患者，優(yōu)選患早老性癡呆的人結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物和/或含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物的組合物。另外，在某些實(shí)施方案中，可給予患者，優(yōu)選人本發(fā)明化合物和/或組合物，作為對(duì)亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼的治療或預(yù)防措施。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易的分析和使用含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)的化合物和/或含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物的組合物，治療需要抑制膽堿酯酶的醫(yī)學(xué)病癥。
治療性/預(yù)防性給藥
最好，含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)的化合物和/或含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物的組合物可用于人藥。如以上詳述，結(jié)構(gòu)式(I)-(V)的化合物和含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物的組合物可用于治療早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼。
當(dāng)用于治療或預(yù)防以上疾病或病癥時(shí)，本發(fā)明化合物和/或組合物可單獨(dú)給予或施用，或與其它藥物聯(lián)合給予或施用。本發(fā)明化合物和/或組合物也可單獨(dú)給予或施用，或與其它藥物活性劑包括其它本發(fā)明化合物和/或組合物聯(lián)合給予或施用。
本發(fā)明提供通過(guò)給予患者治療有效量的本發(fā)明組合物和/或化合物治療和/或預(yù)防的方法。患者可以為動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本發(fā)明化合物和/或含一種或多種本發(fā)明化合物和/或成分的本發(fā)明組合物優(yōu)選經(jīng)口給予。也可通過(guò)任何其它便利途徑例如輸注或一次性大劑量注射；通過(guò)表皮或粘膜皮膚襯層(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收給予本發(fā)明化合物和/或組合物。給藥可以為全身或局部。已知各種遞藥系統(tǒng)(例如包封在脂質(zhì)體中、微粒、微囊、膠囊等)，可用它們給予本發(fā)明化合物和/或組合物。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、顱內(nèi)、硬膜外、口服、舌下、鼻內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)(intravabinal)、透皮、直腸、通過(guò)吸入或局部，尤其對(duì)于耳、鼻、眼或皮膚。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，可通過(guò)緩釋系統(tǒng)，優(yōu)選口服緩釋系統(tǒng)遞送本發(fā)明化合物和/或組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵(參見(jiàn)Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14201；Saudek et al.，1989，N.Engl.J.Med.321574)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(參見(jiàn)″MedicalApplications of Controlled Release，″Langer and Wise(eds.)，Wiley，NewYork(1984)；Ranger and Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.MacromolChem.2361；另參見(jiàn)Levy et al.，1985，Science 228190；During et al.，1989，Ann.Neurol.25351；Howard et al，1989，J.Neurosurg.71105)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物材料用于口服緩釋系統(tǒng)。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)。本領(lǐng)域中還有其它優(yōu)選的纖維素醚的論述(Bamba et al.，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣制劑可用于口服緩釋給藥。優(yōu)選的包衣材料包括pH依賴性溶解度(即pH-控釋)的聚合物；具有緩慢或pH依賴性速度的膨脹、溶解或侵蝕(即時(shí)間控制釋放)的聚合物；通過(guò)酶降解(即酶控釋)的聚合物和形成堅(jiān)固層的聚合物，該堅(jiān)固層通過(guò)壓力增加破壞(即壓力控釋)。
在又另一個(gè)實(shí)施方案中，滲透遞藥系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(Verma et al.，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，由Alza Corporation of Mountain View，California銷(xiāo)售的
滲透遞藥系統(tǒng)用于口服緩釋遞藥裝置(參見(jiàn)例如Theeuwes etal.，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,845,770；和Theeuwes et al，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,916,899)。
在再另一個(gè)實(shí)施方案中，可將控釋系統(tǒng)置于本發(fā)明化合物和/或組合物的靶的附近，因此僅需要一部分全身劑量(參見(jiàn)例如Goodson在″Medical Applications of Controlled Release(控釋的醫(yī)療應(yīng)用)″中所述，同上，第2卷，第115-138頁(yè)(1984))。也可使用Langer，1990在Science 2491527-1533中論述的其它控釋系統(tǒng)。
可通過(guò)化學(xué)和/或酶將含本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物的化合物和/或組合物分解。存在于哺乳動(dòng)物胃、腸腔、腸組織、血液、肝臟、腦或任何其它合適的組織中的一種或多種酶可將本發(fā)明化合物和/或組合物酶分解。
本發(fā)明組合物
本發(fā)明組合物含治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物，優(yōu)選純化形式的本發(fā)明化合物和合適量的藥學(xué)上可接受的載體，載體便于提供適合給予患者的形式。當(dāng)給予患者時(shí)，本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選無(wú)菌。當(dāng)靜脈內(nèi)給予本發(fā)明化合物時(shí)，水是優(yōu)選的載體。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液體載體，尤其適用于注射液。合適的藥物載體還包括賦形劑例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。本發(fā)明藥物或pH緩沖劑。另外，也可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。
可通過(guò)常規(guī)混合、溶解、制粒、制備糖衣丸水磨和乳化、包封、捕獲或凍干方法制備含本發(fā)明化合物的藥用組合物?？砂闯Ｒ?guī)方法，用一種或多種生理上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑配制藥用組合物，此類(lèi)載體幫助本發(fā)明化合物加工成為可藥用的制劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
本發(fā)明組合物可采取溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小丸劑和膠囊劑、含液體的膠囊劑、散劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑形式或適合使用的任何其它形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體為膠囊(參見(jiàn)例如Grosswald et al.，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,698,155)。在本領(lǐng)域中有合適的藥物載體的其它實(shí)例的論述(參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College ofPharmacy and Science，第17版，1985)。將優(yōu)選的本發(fā)明組合物配制為用于口服遞藥，尤其口服緩釋給藥的制劑。
經(jīng)口遞藥組合物可以為例如片劑、錠劑、水或油混懸劑、顆粒劑、散劑、乳劑、膠囊劑、糖漿或酏劑的形式。經(jīng)口給予的組合物可含一種或多種任選的試劑，例如甜味劑例如果糖、阿司帕坦或糖精；矯味劑例如薄荷油、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑，得到藥劑上爽口的制劑。另外，在片劑或丸劑形式中，也可將組合物包衣，延遲在腸胃道的崩解和吸收，從而提供長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用。圍繞滲透活性驅(qū)動(dòng)的化合物的選擇性滲透膜也適用于經(jīng)口給予本發(fā)明化合物。在這些后者平臺(tái)上，圍繞膠囊的環(huán)境中的流體被驅(qū)動(dòng)的化合物吸收，其膨脹，通過(guò)孔置換藥物或藥物組合物。與即釋制劑的增量特性相反，這些遞藥平臺(tái)可提供基本上零級(jí)釋放曲線。也可使用延時(shí)材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯?？诜M合物可包含標(biāo)準(zhǔn)載體例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此類(lèi)載體優(yōu)選為藥用級(jí)。
對(duì)于口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷二醇(例如丙二醇)、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、pH 4-pH 6的弱酸性緩沖劑(例如約mM-約50mM的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，還可加入矯味劑、防腐劑、著色劑、膽汁酸鹽、?；鈮A(acylcamitines)等。
也可考慮通過(guò)其它途徑給予的組合物。對(duì)于含服給藥，組合物可采取按常規(guī)方法配制的片劑、錠劑等形式。適用于噴霧器和液體噴霧裝置及EHD氣霧劑裝置的液體藥物制劑通常含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選，藥學(xué)上可接受的載體為液體例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。可任選加入其它材料以改變本發(fā)明化合物溶液或混懸液的氣霧劑性質(zhì)。優(yōu)選，該材料為液體例如醇、甘油、聚二醇或脂肪酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知配制適用于氣霧劑裝置的液體藥物溶液或混懸液的其它方法(參見(jiàn)例如Biesalski，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,112,598；Biesalski，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,556,611)。也可將本發(fā)明化合物配制成直腸或陰道用組合物，例如含常用栓劑基質(zhì)例如可可豆脂、黃油或其它甘油酯的栓劑或滯留型灌腸劑。除前述制劑外，也可將本發(fā)明化合物配制成儲(chǔ)庫(kù)制劑。可通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射給予此類(lèi)長(zhǎng)效制劑。因此，可用合適的聚合物或疏水性材料(例如可接受的油乳液)或離子交換樹(shù)脂配制本發(fā)明化合物，或?qū)⒈景l(fā)明化合物配制成微溶衍生物，例如微溶鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí)，其可以游離酸、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的形式包括在上述任何制劑中?？赏ㄟ^(guò)與堿反應(yīng)制備藥學(xué)上可接受的鹽，得到的鹽基本上保留游離酸的活性，它在水溶液和其它質(zhì)子溶劑中比相應(yīng)的游離酸形式更易溶。
用法和劑量
通常以有效達(dá)到預(yù)定目的的量，使用本發(fā)明化合物或其組合物。用于治療早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼。按治療有效量給予或施用式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物和含式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的組合物。
在治療本文中公開(kāi)的具體疾病或病癥中有效的本發(fā)明化合物的量，將取決于疾病或病癥的性質(zhì)，并可通過(guò)前述本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。另外，也可任選用體外或體內(nèi)測(cè)定幫助確定最佳劑量范圍。其中，本發(fā)明化合物的給藥量自然取決于所治療的患者、患者的體重、痛苦的嚴(yán)重程度、給藥方式和主治醫(yī)師的判斷。例如，可通過(guò)單次給藥、多次施用或控釋?zhuān)盟幱媒M合物遞送劑量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)口服緩釋給藥遞送本發(fā)明化合物。優(yōu)選，在該實(shí)施方案中，每日給予本發(fā)明化合物兩次(更優(yōu)選，每日一次)?？砷g歇重復(fù)給藥，可單獨(dú)提供或與其它藥物聯(lián)合提供，并可連續(xù)給藥，只要有效治療疾病狀態(tài)或病癥需要。
用于藥物治療早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、皮克病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、重癥肌無(wú)力和青光眼的結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物和/或含結(jié)構(gòu)式(I)-(V)化合物的組合物每日給予的范圍可為0.1mg-500mg，優(yōu)選1mg-100mg，以一個(gè)或多個(gè)劑量給予，更優(yōu)選每日5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg，最優(yōu)選25mg。
優(yōu)選在用于人患者前，在體外和體內(nèi)測(cè)定需要的本發(fā)明化合物的治療或預(yù)防活性。也可用動(dòng)物模型系統(tǒng)證明本發(fā)明化合物安全有效。
優(yōu)選，本文中所述本發(fā)明化合物的治療有效量將提供治療益處但不產(chǎn)生顯著毒性?？捎脴?biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法測(cè)定本發(fā)明化合物的毒性，技術(shù)人員可容易確定該毒性。毒性和療效的劑量比為治療指數(shù)。本發(fā)明化合物在治療疾病和病癥時(shí)優(yōu)選顯示特別高的治療指數(shù)。本文中所述本發(fā)明化合物的劑量?jī)?yōu)選在循環(huán)濃度范圍內(nèi)，該濃度范圍包括毒性很小或無(wú)毒性的有效劑量。
聯(lián)合療法
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與至少一種其它治療藥物一起用于聯(lián)合療法。本發(fā)明化合物和該治療藥物可起加和作用，或更優(yōu)選，起協(xié)同作用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將含本發(fā)明化合物的組合物與另一種治療藥物同時(shí)給予，另一種治療藥物可以是同一組合物的一部分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在給予另一種治療藥物之前或之后，給予含本發(fā)明化合物的組合物。
實(shí)施例
通過(guò)參考以下實(shí)施例，進(jìn)一步限定本發(fā)明，這些實(shí)施例詳細(xì)描述了本發(fā)明化合物和組合物的制備，以及使用本發(fā)明化合物和組合物的測(cè)定方法。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，可對(duì)材料和方法進(jìn)行許多修改，而不背離本發(fā)明的范圍是顯而易見(jiàn)的。
在以下實(shí)施例中，下列縮寫(xiě)具有以下含義。如果出現(xiàn)未定義的縮寫(xiě)，該縮寫(xiě)具有其通常公認(rèn)的含義。
AcOH＝乙酸 Atm＝ 氣氛 Cbz＝ 芐氧羰基 DCM＝ 二氯甲烷 DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶 DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亞砜 g＝ 克 h＝ 小時(shí) L＝ 升 LC/MS＝ 液相色譜/質(zhì)譜 M＝ 摩爾濃度 mL＝ 毫升 mmol＝毫摩爾 nM＝ 納摩爾濃度 μM＝ 微摩爾濃度 TBS＝ 叔丁基二甲基甲硅烷基 TEA＝ 三乙胺 THF＝ 四氫呋喃 TFA＝ 三氟乙酸 實(shí)施例1 5，6-二甲氧基-2-(哌啶4-基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-酮12的合成 (流程4)
在室溫下，在氮?dú)夥障?，攪拌下，?0％(重量)鈀/活性碳(4g)的甲醇(25ml)懸浮液中依次加入茚滿酮11(0.01mol，4.1g)的甲醇(25ml)溶液、甲酸銨(0.07mol，4.40g)。將得到的混合物回流3小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)
墊過(guò)濾。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)肈CM(150ml)稀釋。將DCM溶液用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。將殘?jiān)眉和檠心?，得到目?biāo)茚滿酮12，為白色固體，收率97％(2.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-0.92(3H，m)；1.58-1.40(3H，m)；1.70-1.64(1H，m)；2.51-2.39(4H，m)；2.77(1H，寬s)；2.92-2.87(2H，m)；3.05-2.09(1H，m)；3.67(3H，s)；3.74(3H，s)；6.66(1H，s)；6.92(1H，s).MS(ESI)m/z＝290.20(M+H+). 實(shí)施例2 3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯14a(流程4)
在室溫下，攪拌下，向茚滿酮12(0.001mol)和DIEA(0.002mol)的無(wú)水乙腈(10ml)溶液中加入鹵化物13a(0.0012mol)的無(wú)水乙腈(2ml)溶液。將得到的混合物在55-60℃下加熱12小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋。將得到的乙酸乙酯溶液用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用0-100％梯度乙酸乙酯和己烷洗脫，得到標(biāo)題茚滿酮14a，收率74％(0.33g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.28(3H，m)；1.37(3H，t，J＝7.2Hz)；1.51-1.42(1H，m)；1.73-1.62(2H，m)；1.99-1.85(3H，m)；2.69-2.65(2H，m)；2.88-2.83(2H，寬t)；3.24-3.17(1H，m)；3.52(2H，s)；3.88(3H，s)；3.93(3H，s)；4.35(2H，q，J＝7.2Hz)；6.83(1H，s)；7.14(1H，s)；7.36(1H，td，J＝7.6，2.4Hz)；7.52(1H，寬d)；7.91(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)；7.94(1H，m).MS(ESI)m/z＝452.30(M+H+). 實(shí)施例3
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13b反應(yīng)，合成3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸異丙酯14b。分離出茚滿酮14b，為無(wú)色稠狀液體，收率81％(0.37g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.28(3H，m)；1.35(6H，d，J＝6.4Hz)；1.51-1.40(1H，m)；1.72-1.62(2H，m)；2.00-1.85(3H，m)；2.68-2.65(2H，m)；2.88-2.83(2H，寬t)；3.23-3.17(1H，m)；3.51(2H，s)；3.87(3H，s)；3.93(3H，s)；5.22(1H，五重峰，J＝6.0Hz)；6.83(1H，s)；7.14(1H，s)；7.35(1H，td，J＝7.6，2.4Hz)；7.51(1H，寬d)；7.89(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)；7.92(1H，寬s).MS(ESI)m/z＝466.30(M+H+). 實(shí)施例4
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13c反應(yīng)，合成4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯14c。分離出茚滿酮14c，為無(wú)色稠狀液體，收率95％(0.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.27(3H，m)；1.38(3H，t，J＝7.2Hz)；1.54-1.42(1H，m)；1.74-1.64(2H，m)；2.01-1.87(3H，m)；2.72-2.66(2H，m)；2.88-2.83(2H，寬t)；3.26-3.19(1H，m)；3.53(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；4.36(2H，q，J＝7.2Hz)；6.84(1H，s)；7.16(1H，s)；7.38(2H，d，J＝8.4Hz)；7.98(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z＝452.30(M+H+).MS(ESI)m/z＝452.20(M+H+). 實(shí)施例5
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13d反應(yīng)，合成4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸異丙酯14d。將茚滿酮14d分離，為無(wú)色稠狀液體，收率73％(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.26(3H，m)；1.35(6H，d，J＝6.4Hz)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.64(2H，m)；2.00-1.87(3H，m)；2.72-2.66(2H，m)；2.88-2.83(2H，寬t)；3.25-3.19(1H，m)；3.53(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；5.24(1H，五重峰，J＝6.4Hz)；6.84(1H，s)；7.16(1H，s)；7.38(2H，d，J＝8.0Hz)；7.97(2H，d，J＝8.0Hz).MS(ESI)m/z＝466.30(M+H+).MS(ESI)m/z＝466.30(M+H+). 實(shí)施例6
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13e反應(yīng)，合成4-(3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯14e。分離出茚滿酮14e，為無(wú)色稠狀液體，收率80％(0.43g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；1.36-1.26(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；1.98-1.86(5H，m)；2.43(2H，t，J＝6.8Hz)；2.71-2.65(2H，m)；2.87-2.83(2H，寬t)；3.25-3.19(1H，m)；3.51-3.47(2H，m)；3.52(2H，s)；3.89(3H，s)；3.94(3H，s)；4.11(2H，q，J＝7.2Hz)；6.56(1H，寬三重峰)，6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.4Hz)；7.72(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z＝537.40(M+H+). 實(shí)施例7
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13f反應(yīng)，合成3-(4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯14f。將茚滿酮14f分離，為無(wú)色稠狀液體，收率82％(0.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)；1.40-1.31(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；2.00-1.87(3H，m)；2.71-2.63(4H，m)；2.89-2.84(2H，寬t)；3.26-3.19(1H，m)；3.52(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；4.17(2H，q，J＝7.2Hz)；6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.36(2H，t，J＝7.6Hz)；7.46(1H，d，J＝7.6Hz)；7.63(1H，d，J＝7.6Hz)；7.70(1H，寬s).MS(ESI)m/z＝523.40(M+H+). 實(shí)施例8
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13g反應(yīng)，合成4-(4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯14g。將茚滿酮14g分離，為無(wú)色稠狀液體，收率65％(0.34g)。
1H1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；1.40-1.27(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.92-1.83(3H，m)；1.96(2H，t，J＝6.8Hz)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)；2.71-2.67(2H，m)；2.89-2.84(2H，寬t)；3.26-3.19(1H，m)；3.51(2H，q，J＝6.8Hz)；3.53(2H，s)；3.90(3H，s)；3.95(3H，s)；4.12(2H，q，J＝6.8Hz)；6.53(1H，寬s)；6.85(1H，s)；7.16(1H，s)；7.38(2H，d，J＝8.4Hz)；7.72(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z＝537.40(M+H+). 實(shí)施例9
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13h反應(yīng)，合成2-(3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯14h。分離出茚滿酮14h，為無(wú)色稠狀液體，收率71％(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)；1.40-1.25(4H，m)；1.66-1.55(2H，m)；1.90-1.79(3H，m)；2.63-2.59(2H，m)；2.86-2.77(2H，m)；3.19-3.14(1H，m)；3.38(2H，s)；3.81(3H，s)；3.87(3H，s)；4.18(2H，q，J＝7.2Hz)；4.53(2H，s)；6.71-6.68(1H，m)；6.78(s，1H)；6.86-6.83(2H，m)；7.07(1H，s)7.13(1H，t，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z＝482.30(M+H+). 實(shí)施例10
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13i反應(yīng)，合成4-(4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯14i。分離出茚滿酮14i，為無(wú)色稠狀液體，收率32％(0.16g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)；1.38-1.27(3H，m)；1.55-1.40(1H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.95-1.86(3H，m)；2.09(2H，五重峰，J＝7.6Hz)；2.50(2H，t，J＝7.6Hz)；2.71-2.65(2H，m)；2.89-2.85(2H，m)；3.25-3.18(1H，m)；3.42(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；3.98(2H，t，J＝6.0Hz)；4.13(2H，q，J＝7.2Hz)；6.82(2H，d，J＝8.4Hz)；6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.20(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z＝510.30(M+H+). 實(shí)施例11
按實(shí)施例2中所述14a方法(流程4)，通過(guò)使化合物12與13j反應(yīng)，合成3-(2-(3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯14j。分離茚滿酮14j，為無(wú)色稠狀液體，收率40％(0.22g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；1.36-1.26(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；1.98-1.86(3H，m)；2.43(2H，t，J＝6.8Hz)；2.71-2.65(2H，m)；2.87-2.83(2H，寬t)；3.25-3.19(1H，m)；3.51-3.47(2H，m)；3.51(2H，q，J＝6.8Hz)；3.89(3H，s)；3.94(3H，s)；4.11(2H，q，J＝7.2Hz)；4.43(2H，s)；6.71-6.68(1H，m)；6.78(1H，s)；6.86-6.83(2H，m)；7.07(1H，s)7.13(1H，t，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z＝553.40(M+H+). 實(shí)施例12 2-((1-芐基哌啶-4-基)甲基)-6-羥基-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮15(流程5)
將茚滿酮11(0.005mol，1.90g)和乙硫醇鈉(0.025mol，2.10g)的無(wú)水DMF(20ml)溶液在60℃下加熱5小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入冰冷水(100ml)中。將得到的混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，將水層用0.5N HCl中和(最高達(dá)pH＝約7)。然后將沉淀過(guò)濾，用水(15ml×3)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題茚滿酮15，為白色固體，收率43％(0.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.31(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；2.00-1.86(3H，m)；2.70-2.63(2H，m)；2.92-2.87(2H，m)；3.22-3.16(1H，m)；3.50(2H，s)；3.91(3H，s)；4.80(1H，寬s)；6.90(1H，s)；7.17(1H，s)；7.25(1H，m)；7.31-7.30(4H，m).MS(ESI)m/z＝366.20(M+H+). 實(shí)施例13 2-(2-((1-芐基哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基氧基)乙酸叔丁酯16a(流程5)。
攪拌下，向茚滿酮15(0.001mol)的丙酮(20ml)溶液中依次加入無(wú)水碳酸鉀(0.002mol，0.27g)、溴代乙酸叔丁酯17a(0.0015mol，0.29g)。將得到的混合物回流5-8小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。將沉淀用丙酮(15ml×2)洗滌，將合并的濾液在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)儀上濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋?zhuān)盟?25ml×2)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用0-100％梯度乙酸乙酯和己烷洗脫，得到純目標(biāo)茚滿酮16a，為無(wú)色稠狀液體，收率81％(0.38g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37-1.19(3H，m)；1.45(9H，s)；1.70-1.60(2H，m)；1.95-1.84(3H，m)；2.67-2.59(3H，m)；2.87-2.84(2H，m)；3.17-3.07(1H，m)；3.46(2H，s)；3.86(3H，s)；4.62(2H，s)；6.68(1H，m)；7.15-7.14(1H，m)；7.24-7.19(1H，m)；7.28-7.24(4H，m).MS(ESI)m/z＝480.30(M+H+).MS(ESI)m/z＝480.30(M+H+). 實(shí)施例14
按實(shí)施例13中所述16a方法(流程5)，通過(guò)使化合物15和4-溴丁酸乙酯17b反應(yīng)，合成4-(2-((1-芐基哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基氧基)丁酸乙酯16b。分離出茚滿酮16b，為白色固體，收率95％(0.44g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)；1.37-1.28(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.80-1.60(2H，m)；1.96-1.92(3H，m)；2.19(2H，五重峰，J＝6.8Hz)；2.54(2H，t，J＝7.2Hz)；2.67-2.64(2H，m)；2.91-2.86(2H，m)；3.23-3.17(1H，m)；3.49(2H，s)；3.87(3H，s)；4.17-4.11(4H，m)；6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.25-7.20(1H，m)；7.31-7.30(4H，m).MS(ESI)m/z＝480.30(M+H+).MS(ESI)m/z＝480.30(M+H+).
也可通過(guò)用N-芐基取代的哌啶氯化物21，用LDA將茚滿酮衍生物20烷基化，制備茚滿酮16b(流程6)。在-78℃下，攪拌下，在氮?dú)夥障?，向LDA(0.005mol)的無(wú)水THF(20ml)溶液中滴加鹵化物21(0.005mol，1.10g)的THF(5ml)溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌2h，然后使反應(yīng)混合物緩慢升溫至0℃。將反應(yīng)物用飽和氯化銨溶液(50ml)猝滅。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用0-100％梯度乙酸乙酯和己烷洗脫，得到純茚滿酮16b，收率21％。通過(guò)該方法(流程6)合成的茚滿酮16b的1H NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與用流程5中所述方法制備的茚滿酮16b相同。
實(shí)施例15
按實(shí)施例13中所述16a方法(流程5)，通過(guò)使化合物15和4-溴丁酸乙酯31反應(yīng)，合成3-(2-(2-((1-芐基哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯16c。分離出茚滿酮16c，為無(wú)色稠狀液體，收率65％(0.33g)。MS(ESI)m/z＝523.30(M+H+). 實(shí)施例16 4-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基氧基)丁酸乙酯20(流程6)。
攪拌下，向6-羥基-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮18a(0.01mol，1.78g)的丙酮(50ml)溶液中加入碳酸鉀(0.02mol，2.80g)。將得到的混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入4-溴丁酸乙酯。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌12h。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物過(guò)濾。將沉淀用丙酮(15ml×2)洗滌，將合并的濾液在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)儀上濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)瑢⒁宜嵋阴ト芤阂来斡盟?、飽和碳酸氫鈉(Na2HCO3)、水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(Mg2SO4)干燥。將溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠短柱純化，用0-50％梯度乙酸乙酯和己烷洗脫，得到純茚滿酮20，為無(wú)色稠狀液體，收率30％(0.87g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，寬t)；2.16(2H，m)；2.44(2H，m)；2.59(2H，m)；2.96(2H，m)；3.93(3H，s)；4.04(2H，寬t)；4.10(2H，寬q)；6.84(1H，m)；7.43(1H，s)；7.12(1H，s).MS(ESI)m/z＝293.20(M+H+). 實(shí)施例17 3-(氯甲基)苯甲酸乙酯13a(流程7)。
攪拌下，向3-(氯甲基)苯甲酸23(0.01mol，1.70g)的無(wú)水乙醇(20ml)溶液中加入幾滴(約0.2ml)濃硫酸，將得到的混合物回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋。將乙酸乙酯溶液依次用水、飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)、水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂(Mg2SO4)干燥。將溶劑蒸發(fā)，得到目標(biāo)酯13a，為無(wú)色油狀物，收率90％(1.78g)。將酯13a帶入下一步，無(wú)需任何進(jìn)一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)；4.29(2H，t，J＝7.2Hz)；4.83(2H，s)；7.53(1H，m)；7.69(1H，寬d)；7.90(1H，寬d)；8.01(1H，s). 實(shí)施例18
按實(shí)施例17中所述化合物13a方法(流程7)，通過(guò)使3-(氯甲基)苯甲酸23與異丙醇反應(yīng)，制備3-(氯甲基)苯甲酸異丙酯13b。分離出苯甲酸酯13b，為無(wú)色油狀物，收率87％(1.85g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(6H，m)；4.62(2H，s)；5.27(2H，m)；7.43(1H，m)；7.57(1H，寬d)；7.98(1H，寬d)；8.04(1H，s). 實(shí)施例19
按實(shí)施例17中所述化合物13a方法(流程7)，通過(guò)使4-(氯甲基)苯甲酸24與乙醇反應(yīng)，制備4-(氯甲基)苯甲酸乙酯13c。將苯甲酸酯13bc分離，為無(wú)色油狀物，收率91％(1.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)；4.46(2H，t，J＝7.2Hz)；4.58(2H，s)；7.42(1H，m)；7.44(1H，寬d)；8.00(1H，寬d)；8.02(1H，s). 實(shí)施例20
按實(shí)施例16中所述化合物13a方法(流程7)，通過(guò)使4-(氯甲基)苯甲酸24與異丙醇反應(yīng)，制備4-(氯甲基)苯甲酸異丙酯13d。分離出苯甲酸酯13d，為無(wú)色油狀物，收率89％(1.90g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(6H，m)；4.59(2H，s)；5.25(2H，m)；7.42(1H，m)；7.44(1H，寬s)；8.00(1H，寬s)；8.02(1H，s). 實(shí)施例21 4-(3-(氯甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯13e(流程8)
在室溫下，攪拌下，向3-(氯甲基)苯甲酸24(0.01mol)和N-羥基琥珀酰亞胺(0.012mol)的乙腈(25ml)溶液中加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(0.012mol)。將得到的混合物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，將沉淀用乙腈(15ml×2)洗滌。在室溫下，向合并的濾液中依次加入4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽26(0.01mol)、碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液(15ml)。將得到的混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋。將混合物用水(25ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠短柱純化，用0-50％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到目標(biāo)化合物13e，為無(wú)色油狀物，收率79％(2.24g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，寬t)；1.96(2H，m)；2.44(2H，m)；3.51(2H，m)；4.13(2H，寬q)；4.60(2H，s)；6.65(1H，寬s)；7.45(2H，m)；7.77(2H，m)；MS(ESI)m/z＝284.0(M+H+). 實(shí)施例22
按實(shí)施例21中所述化合物13e方法(流程8)，通過(guò)使4-(氯甲基)苯甲酸24與3-氨基丙酸乙酯25偶合，制備3-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯13f。分離出化合物13f，為無(wú)色油狀物，收率84％(2.26g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)；2.64(2H，m)；3.72(2H，m)；4.14(2H，q，J＝7.2Hz)；4.61(2H，s)；6.89(1H，寬s)；7.53(1H，s)；7.67(1H，s)；7.70(1H，s).7.80(1H s).MS(ESI)m/z＝270.00(M+H+). 實(shí)施例23
按實(shí)施例21中所述化合物13e方法(流程8)，通過(guò)使4-(氯甲基)苯甲酸24與4-氨基丁酸乙酯26偶合，制備4-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯13g。分離出化合物13g，為無(wú)色油狀物，收率89％(2.52g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝6.8Hz)；1.96(2H，五重峰，J＝7.2Hz)；2.44(2H，t，J＝7.2Hz)；3.52(2H，t，J＝7.2Hz)；4.10(2H，q，J＝6.8Hz)；4.60(2H，s)；6.62(1H，寬s)；7.44(1H，s)；7.46(1H，s)；7.76(1H，s)；7.78(1H，s).MS(ESI)m/z＝284.00(M+H+). 實(shí)施例24 2-(3-(羥基甲基)苯氧基)乙酸乙酯29a(流程9)
攪拌下，向碳酸鉀(0.02mol)的丙酮(25ml)懸浮液中加入3-(羥甲基)苯酚27a(0.01mol)和溴代乙酸乙酯28a(0.012)，將得到的混合物回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋。將乙酸乙酯溶液依次用水、飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)、水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)干燥。將溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠短柱純化，用0-50％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到純酯29a，為無(wú)色油狀物，收率97％(2.03g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝6.8Hz)；3.36(1H，寬s)；4.19(2H，q，J＝6.8Hz)；4.44(2H，s)；6.74(1H，寬d)；6.87(1H，m)；7.18(1H，t，J＝8Hz).MS(ESI)m/z＝233.00(M+Na+). 實(shí)施例25
按實(shí)施例24中所述化合物29a方案(流程9)，通過(guò)使4-(羥甲基)苯酚27b與4-溴丁酸乙酯28b反應(yīng)，制備4-(4-(羥甲基)苯氧基)丁酸乙酯29b。分離出酯29b，為無(wú)色油狀物，收率96％(2.26g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；2.07(2H，m)；2.15(2H，t，J＝7.2Hz))；3.97(2H，t，J＝6.4Hz)；4.10(2H，q，J＝7.2Hz)；4.59(2H，s)；6.88(1H，s)；6.87(1H，s)；7.24-7.27(2H，m). 實(shí)施例26 2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙酸乙酯13h(流程9)
將亞硫酰氯(0.01mol)加入冰冷酯29a(0.005mol)，將得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物傾入冰冷水(50ml)中。將混合物用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂(MgSO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠短柱純化，用0-50％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到純氯化物13h，為無(wú)色油狀物，收率86％(0.98g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝6.8Hz)；4.27(2H，q，J＝6.8Hz)；4.28(2H，s)；6.85(1H，寬d)；6.99(1H，m)；7.26(1H，m)..MS(ESI)m/z＝253.10(M+H+). 實(shí)施例27
按實(shí)施例26中所述化合物13h方案(流程9)，由29b制備4-(4-(氯甲基)苯氧基)丁酸乙酯13i。分離出標(biāo)題氯化物13i，為無(wú)色油狀物，收率96％(1.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；2.06(2H，m)；2.18(2H，t，J＝7.2Hz))；4.00(2H，t，J＝6.4Hz)；4.14(2H，q，J＝7.2Hz)；4.54(2H，s)；6.83(1H，s)；6.86(1H，s)；7.27(1H，m)；7.29(1H，s).MS(ESI)m/z＝258.10(M+H+). 實(shí)施例28 3-(2-氯乙酰氨基)丙酸乙酯31(流程10)。
在冰浴溫度下，攪拌下，向3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽25(0.01mol)和三乙胺(0.02mol)的DCM(25ml)溶液中滴加氯代乙酰氯30(0.01mol)的DCM(5ml)溶液。將得到的混合物在冰浴溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰冷水(50ml)中。將混合物用DCM(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。使殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠短柱過(guò)濾，用0-50％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到純氯代酰胺31，為淺黃色油狀物，收率99％(1.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝6.4Hz)；2.45(2H，t，J＝6.8Hz)；3.30(2H，q，J＝6.8Hz)；4.01(2H，s)；4.05(2H，q，J＝6.4Hz)；8.27(1H寬s). 實(shí)施例29 3-(2-(3-(羥甲基)苯氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯32(流程10)。
攪拌下，向碳酸鉀(0.02mol)的丙酮(25ml)懸浮液中加入3-(羥甲基)苯酚27a(0.01mol)和氯代酰胺31(0.012)，將得到的混合物回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過(guò)濾。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋。將乙酸乙酯溶液依次用水、飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)、水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)干燥。將溶劑蒸發(fā)后，使粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠短柱，用0-100％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到純酯32，為無(wú)色油狀物，收率95％(2.67g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，m)；2.52(2H，寬t)；3.53(2H，寬t)；3.95(2H，寬s)；4.08(2H，m)；4.52(2H，s)；6.67-6.92(2H m)；6.86(1H，s)；7.10(1H，m)；7.28(1H，寬s).MS(ESI)m/z＝304.10(M+Na+). 實(shí)施例30 3-(2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯13j(流程10)
將亞硫酰氯(0.01mol)加入冰冷酯32(0.005mol)，將得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物傾入冰冷水(50ml)中。將混合物用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂(MgSO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。使殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠短柱，用0-100％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到純氯化物13j，為無(wú)色油狀物，收率47％(0.70g)。
1H1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝6.8Hz)；2.56(2H，t，J＝6Hz)；3.57(2H，m)；4.05(2H，s)；4.16(2H，q，J＝6.8Hz)；4.51(2H，s)；6.79-6.82(2H，m)；6.89(1H，s)；7.18(1H，m)；MS(ESI)MS(ESI)m/z＝300.00(M+H+). 實(shí)施例31 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯35a(流程11)
將香草醛(0.05mol，7.60g)和市售維悌希葉立德(三苯基次膦烷基(phosphoranylidine))-乙酸乙酯(0.06mol，20.90g)的甲苯(75ml)溶液回流2小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?100ml)。將乙酸乙酯溶液用水(50ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠層析純化，用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物35a，為淺黃色稠狀液體，收率80％(8.90g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝9Hz)；3.90(3H，s)；4.25(2H，q，J＝9Hz)；6.30(1H，d，J＝24Hz)；7.01(3H，m)；7.60(1H，d，J＝24Hz).13C NMR(75hz，CDCl3)δ13.59；55.13；59.67；108.64；114.07；114.71；122.26；126.18；144.06；146.11；147.27；166.70 實(shí)施例32
按實(shí)施例31中所述化合物35a的制備方法(流程11)，由異香草醛制備3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯35b。分離后，為淺黃色液體，收率75％(8.25g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(3H，寬t)；3.85(3H，s)；4.20(2H，寬q)；6.28(1H，d，J＝24Hz)；6.99(1H，m)；7.13(1H，m)；7.19(1H，s)；7.58(1H，d，J＝24Hz).13C NMR(75hz，CDCl3)δ14.01；55.59；60.15；110.42；112.97；116.31；121.50；127.20；144.38；147.51；148.59；167.22. 實(shí)施例33 6-羥基-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮18a(流程11)。
攪拌下，向2.00g 10％(重量)鈀/活性碳的甲醇(30ml)懸浮液加入化合物35a(0.03mol，6.66g)，然后在帕爾混合器中，在60psi下氫化15小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)
墊過(guò)濾，將濾液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，收率90％(6.00g)。在室溫下，將粗酯用1N氫氧化鉀的THF溶液皂化，得到相應(yīng)羧酸，接近定量收率。在90℃下，將該羧酸在濃硫酸中加熱4h，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體，總收率70％(3.50g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.67(2H，m)；3.08(2H，m)；3.98(3H，s)；6.89(1H，s)；7.15(1H，s)；7.32(1H，s).13C NMR(75Hz，CDCl3)δ24.59；35.62；55.04；106.57；106.86；128.76；145.58；149.32；153.85；206.74. 實(shí)施例34
按實(shí)施例33中所述化合物18a的制備方法(流程11)，由35b制備5-羥基-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮18b。分離后，為淺棕色粉末，總收率67％(3.55g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.69(2H，m)；3.03(2H，m)；3.92(3H，s)；4.28(1H，寬s)；6.92(1H，s)；7.17(1H，s).13C NMR(75Hz，CDCl3)δ24.65；35.86；55.05；103.68；111.00；127.98；147.67；151.32；153.72；206.88. 實(shí)施例35 (1-芐基哌啶-4-基)甲醇40(流程12)。
在室溫下，攪拌下，向4-(羥基甲基)哌啶38(0.01mol)和DIEA(0.02mol)的無(wú)水乙腈(20ml)溶液中加入芐基溴39(0.012mol)的無(wú)水乙腈(5ml)溶液。將得到的混合物在55-60℃下加熱12小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴?50ml)稀釋。將得到的乙酸乙酯溶液用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用0-100％梯度的乙酸乙酯和己烷洗脫，得到標(biāo)題哌啶40，收率98％(2.00g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.33(2H，m)；1.43-1.52(1H，m)；1.70(2H，寬d)；1.96(2H，寬t)；2.90(2H，寬d)；3.48(2H，s)；3.49(2H，s)；7.30(5H，m).MS(ESI)m/z＝206.20(M+H+). 實(shí)施例36 1-芐基-4-(氯甲基)哌啶21(流程12)
將亞硫酰氯(0.01mol)加入冰冷酯40(0.005mol)，將得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物傾入冰冷水(50ml)中。將混合物用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂(Na2SO4)干燥，將溶劑蒸發(fā)。使殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠短柱，用0-100％乙酸乙酯和己烷作為洗脫液，得到純氯化物21，為無(wú)色油狀物，收率66％(0.74g)。
1H 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.33(2H，m)；1.43-1.60(1H，m)；1.77(2H，寬d)；1.93(2H，寬t)；2.92(2H，寬d)；3.34(2H，s)；3.50(2H，s)；7.29(5H，m).MS(ESI)m/z＝224.74(M+H+).
雖然，參考優(yōu)選的實(shí)施方案和各種備選實(shí)施方案，具體顯示和描述了本發(fā)明，但相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，其中可進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)的改變，而不背離本發(fā)明的宗旨和范圍。本申請(qǐng)中引用的所有印刷的專(zhuān)利和出版物均通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(I)茚滿酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式I
其中所述衍生物包含軟部分，該軟部分直接或通過(guò)間隔基與R1、R2、R3、R4或R6取代基中之一軛合，其中
A和D獨(dú)立選擇為CH或N；
B為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n可為1-5之間的整數(shù)；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、?；檠趸驶?、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被ⅤＱ趸檠趸驶被?、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基，其中R1和R2、R2和R3或R4和R5可任選形成5元或6元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的衍生物，其中所述軟部分為酰胺、酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯或氨基甲酸酯。
3.權(quán)利要求2的衍生物，其中所述軟部分還包含間隔基。
4.權(quán)利要求3的衍生物，其中所述間隔基為O、S、烷基、取代的烷基、?；?、?；被⑼檠趸?、烷基氨基、烷硫基、氨基、羧基或烷氧基羰基。
5.權(quán)利要求4的衍生物，其中所述間隔基為烷基或取代的烷基。
6.一種結(jié)構(gòu)式(II)茚滿酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式II
其中X為O、S、NH或NR8；
SP為間隔基；
A和D獨(dú)立選擇為CH或N；
B為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n可為1-5之間的整數(shù)；
R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、?；檠趸驶?、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被ⅤＱ趸檠趸驶被?、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基，且其中R1和R2、R2和R3或R4和R5可一起任選形成5元或6元取代或未取代的環(huán)，所述環(huán)任選含有雜原子；
R7為烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；且
R8為烷基或取代的烷基，其中R7和R8一起可任選形成5元或6元取代或未取代的環(huán)，所述環(huán)任選含有雜原子。
7.權(quán)利要求6的衍生物，其中所述間隔基為O、S、烷基、取代的烷基、?；?、?；被⑼檠趸?、烷基氨基、烷硫基、氨基、羧基或烷氧基羰基。
8.權(quán)利要求7的衍生物，其中所述間隔基為烷基或取代的烷基。
9.一種結(jié)構(gòu)式(III)茚滿酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式III
其中X為O、S、NH或NR8；
SP為間隔基；
A和D獨(dú)立選擇為CH或N；
B為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n可為1-5之間的整數(shù)；且
R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、?；檠趸驶?、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被ⅤＱ趸檠趸驶被?、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基，其中R2和R3或R4和R5一起可任選形成5元或6元取代或未取代的環(huán)，所述環(huán)任選含有雜原子；
R7為烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；且
R8為烷基或取代的烷基，其中R7和R8一起可任選形成5元或6元取代或未取代的環(huán)，所述環(huán)任選含有雜原子。
10.權(quán)利要求9的衍生物，其中所述間隔基為O、S、烷基、取代的烷基、?；?、酰基氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、氨基、羧基或烷氧基羰基。
11.權(quán)利要求10的衍生物，其中所述間隔基為烷基或取代的烷基。
12.一種結(jié)構(gòu)式(IV)茚滿酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式IV
其中X為O、S、NH或NR8；
SP為間隔基；
A和D獨(dú)立選擇為CH或N；
B為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n可為1-5之間的整數(shù)；且
R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被ⅤＱ趸檠趸驶被?、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基，其中R1和R2、R2和R3或R4和R5一起可任選形成5元或6元取代或未取代的環(huán)，所述環(huán)任選含有雜原子。
13.權(quán)利要求12的衍生物，其中所述間隔基為O、S、烷基、取代的烷基、?；Ⅴ；被?、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、氨基、羧基或烷氧基羰基。
14.權(quán)利要求13的衍生物，其中所述間隔基為烷基或取代的烷基。
15.一種結(jié)構(gòu)式(V)茚滿酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式V
其中X為O、S、NH或NR8；
SP為間隔基；
A和D獨(dú)立選擇為CH或N；
B為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n可為1-5之間的整數(shù)；且
R2、R3、R4、R5和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被?、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基，且其中R2和R3或R4和R5一起可任選形成5元或6元取代或未取代的環(huán)，所述環(huán)任選含有雜原子。
16.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求15的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.權(quán)利要求16的藥用組合物，所述藥用組合物用于口服、粘膜、直腸、腸胃外、透皮或皮下給藥。
18.一種治療和/或預(yù)防早老性癡呆、重癥肌無(wú)力、亨廷頓舞蹈病或青光眼的方法，所述方法包括給予患者組合物，所述組合物包含結(jié)構(gòu)式(I)茚滿酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
式I
其中所述衍生物包含軟部分，該軟部分直接或通過(guò)間隔基與R1、R2、R3、R4或R6取代基中之一軛合，其中
A和D獨(dú)立選擇為CH或N；
B為-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n可為1-5之間的整數(shù)；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、?；檠趸驶?、酰氧基烷氧基羰基、?；檠趸驶被?、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榱蚧?、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基，其中R1和R2、R2和R3或R4和R5可任選形成5元或6元環(huán)；和
藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述軟部分為酰胺、酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯或氨基甲酸酯。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述軟部分還包含間隔基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述間隔基為O、S、烷基、取代的烷基、?；Ⅴ；被⑼檠趸?、烷基氨基、烷硫基、氨基、羧基或羥基。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述間隔基為烷基或取代的烷基。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述賦形劑用于口服、粘膜、直腸、腸胃外、透皮或皮下給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供新的茚滿酮衍生物，最好它們可用于治療和/或預(yù)防需要抑制膽堿酯酶的醫(yī)學(xué)病癥。
文檔編號(hào)A01N55/02GK101626688SQ200780051019
公開(kāi)日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日
發(fā)明者L·巴特, P·P·莫哈帕特拉 申請(qǐng)人:雷維瓦藥品公司