一種長(zhǎng)春西汀與高氯酸形成的鹽的晶型及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)春西汀和高氯酸形成的鹽晶及其制備方法，具體地說，本發(fā)明 涉及長(zhǎng)春西汀和高氯酸形成鹽的新晶型及其制備方法，屬于藥物晶型發(fā)現(xiàn)與制備技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 長(zhǎng)春西汀首先由由匈牙利Gedeon Richter公司研發(fā)并于1978年上市。其藥理 作用包括：增加腦血流；促進(jìn)腦部葡萄糖和氧的攝取和利用，增加ATP，減少缺血缺氧時(shí)乳 酸的生成；防止腦細(xì)胞興奮中毒性死亡（興奮性氨基酸導(dǎo)致的過度的受體興奮）；減輕腦缺 氧損害，保護(hù)神經(jīng)元；增強(qiáng)多巴胺能、5羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)的功能；防止腦、 肝臟、肌肉組織和其它部位的缺血性損害；清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化；增強(qiáng)長(zhǎng)期和短期記 憶；提高警醒程度；減輕衰老性腦功能障礙；清除動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；增加心輸出量和至各 器官的營(yíng)養(yǎng)血流；促進(jìn)血管舒張，改善血液循環(huán)，但對(duì)外周血流影響極?。桓纳蒲褐兄?白構(gòu)成；提尚紅細(xì)胞的變形能力。
[0003] 長(zhǎng)春西汀常用于腦動(dòng)脈硬化癥、腦缺血性和出血性中風(fēng)后遺癥、短暫性腦缺血發(fā)作等 腦循環(huán)障礙性疾病，用于治療循環(huán)障礙所誘發(fā)的癥狀，如失語(yǔ)癥、運(yùn)用不能、記憶力差、認(rèn)知 功能障礙、眩暈和其他腦前庭問題及頭痛等。另外，長(zhǎng)春西汀也用于治療多種原因?qū)е碌募?慢性眼科疾病，治療感覺神經(jīng)性聽力損傷。
[0004] 目前為止很少有關(guān)于長(zhǎng)春西汀的鹽的晶型的相關(guān)報(bào)道，有鑒于此，本發(fā)明需要解決的 技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明在于提供一種長(zhǎng)春西汀新的鹽型及制備方法，具 有良好的溶解度與穩(wěn)定性，新的鹽型開發(fā)，使其新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 1 :本發(fā)明目的是涉及一種長(zhǎng)春西汀與高氯酸的新鹽型并提供了它的制備方法，制 備方法簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。
[0006] 2:本發(fā)明的技術(shù)特征在于該藥物鹽晶的晶體學(xué)特征在于：晶系屬于單斜晶系， a=6.9140(14) A，b=ll. 711(2) A，c=13. 989(3) A，a=90 °'e=99· 90(3) °'γ=90。;熱失重譜圖 特征：在240°C開始熔化，320°C分解結(jié)束。X-射線粉末衍射光譜特征：9.9Α，12.9Α， 13. 4 K, 15. I A, 16. 4 A, 17. 2 A, 18. 3 A, 19. 8 A, 20. 3 A, 20. 7 A, 21. 2 A, 21. 6 A, 22. 5 A, 23. 6A 處有衍射峰；紅外特征（KBr 壓片，01^:3432, 3043, 2979, 1720, 1637, 1618, 1456, 1294, 1268,1120, 1087, 1045, 746, 626, 466) 〇 [0007] 3 :本發(fā)明還涉及長(zhǎng)春西汀與高氯酸的新鹽型的制備方法，包括下列步驟： (a) 準(zhǔn)確稱取一定量的長(zhǎng)春西汀以一定量的甲醇和水在室溫下攪拌一段時(shí)間，加入一 個(gè)當(dāng)量的高氯酸，直至溶液澄清，升高溫度至40-60°C后，溶液中出現(xiàn)大量固體(經(jīng)過測(cè)定為 無定形)，此時(shí)加入3個(gè)當(dāng)量的高氯酸，溶液中固體消失，在高溫下?lián)]發(fā)，至固體再此出現(xiàn)。
[0008] 長(zhǎng)春西汀的摩爾量和高氯酸的摩爾量比值小于1 :4 ; 溫度控制在40_60°C ; pH值控制在1以下； (b) 過濾除去多余溶劑，所得固體經(jīng)甲醇洗滌后置于35°C下真空干燥過夜，即得目標(biāo) 鹽型。
[0009] 4 :本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明發(fā)現(xiàn)并制備了長(zhǎng)春西汀與高氯酸的新鹽型，具有良 好的溶解度與穩(wěn)定性，為其新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
[0010]
【附圖說明】：圖1為長(zhǎng)春西汀與高氯酸成鹽的單晶衍射圖； 圖2為長(zhǎng)春西汀和尚氣酸鹽晶的DSC和TG不意圖； 圖3為長(zhǎng)春西汀和高氯酸鹽晶的粉末衍射示意圖； 圖4為長(zhǎng)春西汀和高氯酸鹽晶的紅外示意圖。
[0011] 以下通過實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)就此理解為本 發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普 通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0012] 實(shí)施例1 室溫下，將長(zhǎng)春西汀（350mg, Immol)加入到100mL三角燒瓶中，加入80ml甲醇和水的 混合溶劑（4 :1)，用磁子攪拌1小時(shí)后，溶液澄清，滴加Immol的高氯酸，攪拌20分鐘后，有 固體緩慢析出，然后升高溫度40°C，固體未融解，然后緩慢加入高氯酸，當(dāng)又加約3_〇1時(shí) ，固體溶清，后40度下緩慢揮發(fā)，當(dāng)出現(xiàn)固體時(shí)，過濾，用少量甲醇洗滌，得到新鹽晶。
[0013] 實(shí)施例2 室溫下，將長(zhǎng)春西?。?50mg, Immol)加入到100mL三角燒瓶中，加入80ml甲醇和水的 混合溶劑（4 :1 )，用磁子攪拌1小時(shí)后，溶液澄清，滴加4_〇1的高氯酸，攪拌20分鐘后，有 固體緩慢析出，固體過濾，測(cè)定是混晶。
[0014] 實(shí)施例3 室溫下，將長(zhǎng)春西?。?50mg, Immol)加入到100mL三角燒瓶中，加入80ml甲醇，用磁 子攪拌1小時(shí)后，溶液澄清，滴加Immol的高氯酸，攪拌20分鐘后，有固體緩慢析出，然后 升高溫度40°C，固體未融解，然后緩慢加入高氯酸，當(dāng)又加約3_〇1時(shí)，固體仍未融解，，過 濾，用少量甲醇洗滌，得到混晶。
[0015] 實(shí)施例4 在長(zhǎng)期六個(gè)月穩(wěn)定性放樣期間，該新鹽型的穩(wěn)定性好，未出現(xiàn)新增雜質(zhì)，溶解性也大幅 提高。以下提供新鹽晶與普通原料藥的對(duì)比實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
[0016] 穩(wěn)定性：通過HPLC檢測(cè)新增雜質(zhì)。
[0017] 溶解度：通過長(zhǎng)春西汀標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定長(zhǎng)春西汀原料藥和鹽晶的溶解度(按長(zhǎng)春西汀 計(jì)算)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種長(zhǎng)春西汀與高氯酸的新鹽型，其特征在于：該藥物共晶是以長(zhǎng)春西汀作為藥 物活性成分，以高氯酸為反應(yīng)物，在混合溶劑中形成鹽，其空間群為單斜晶系，一個(gè)長(zhǎng)春西 汀分子和一個(gè)高氯酸分子，通過成鹽時(shí)形成的氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成長(zhǎng)春西汀與高氯酸鹽 的基本單元，其晶體學(xué)特征在于：晶系屬于單斜晶系，a=6.9140(14) A，b=11.711(2) A， c=13. 989(3) A，a=90〇'e=99.90(3)〇'Y=90。。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與高氯酸成鹽，其特征在于其熱失重譜圖在240°C 開始熔化，320°C分解結(jié)束。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與高氯酸成鹽，其特征在于X-射線粉末衍射光譜 用晶面距 d 值表示在 9.9 A，12.9 A，13.4 A，15.1 A, 16.4 A, 17.2 A, 18.3 A, 19.8 A, 20. 3 A, 20. 7 A, 21. 2 A, 21. 6 A, 22. 5 A, 23. 6A 處有衍射峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與高氯酸成鹽，其特征在于紅外譜圖的出峰位置， KBr 壓片 01^:3432 cm \ 3043 cm1, 2979 cm1, 1720 cm1, 1637 cm1, 1618 cm1, 1456 cm1, 1294 cm1, 1268 Cm1jI^O cm1, 1087 cm1, 1045 cm1, 746 cm1, 626 cm1, 466 cm 1O5. 權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與高氯酸新鹽型的制備方法，其特征在于包括下列步 驟： (a)準(zhǔn)確稱取一定量的長(zhǎng)春西汀以一定量的甲醇和水在室溫下攪拌一段時(shí)間，加入一 個(gè)當(dāng)量的高氯酸，直至溶液澄清，升高溫度至40-60°C后，溶液中出現(xiàn)大量固體(經(jīng)過測(cè)定為 無定形)，此時(shí)加入3個(gè)當(dāng)量的高氯酸，溶液中固體消失，在高溫下?lián)]發(fā)，至固體再次出現(xiàn)； (b)過濾除去多余溶劑，所得固體經(jīng)甲醇洗滌后置于35°C下真空干燥過夜，即得目標(biāo) 鹽型。6. 權(quán)利要求5所述的長(zhǎng)春西汀與高氯酸新鹽型的制備方法，步驟（a)中長(zhǎng)春西汀的摩 爾量和高氯酸的摩爾量比值小于1 :4,溫度控制在40-60°C，pH值控制在1以下。
【專利摘要】一種長(zhǎng)春西汀與高氯酸形成的鹽的晶型及制備方法，屬于藥物鹽的晶型發(fā)現(xiàn)與制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明制備的長(zhǎng)春西汀與高氯酸形成的鹽，經(jīng)熱失重（TGA）、X-射線粉末衍射（P-XRD）、X-射線單晶衍射（S-XRD）差示掃描量熱（DSC）以及紅外光譜（IR）等分析方法檢測(cè)為長(zhǎng)春西汀與高氯酸形成的鹽。由于長(zhǎng)春西汀是一種難溶性藥物(溶解度≈5μg/mL？and？pKa=7.31)，長(zhǎng)春西汀與高氯酸形成的鹽的制備，經(jīng)過測(cè)試具有良好的溶解度與穩(wěn)定性，新的鹽型開發(fā)，使其新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
【IPC分類】C07D461/00
【公開號(hào)】CN105061419
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510470027
【發(fā)明人】馬玉恒
【申請(qǐng)人】江蘇正大清江制藥有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月4日