一種含拉西地平的組合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及降血壓藥一種含拉西地平的組合物制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉西地平（Lacidipine)是新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，首先由意大利葛蘭素公司生 產(chǎn)，1991年投放市場。臨床將其列為治療輕、中度原發(fā)性高血壓的首選藥物之一。
[0003] 傳統(tǒng)的拉西地平合成工藝是鄰苯二甲醛和三苯亞膦基乙酸叔丁酯先進行Wittig 反應(yīng)得到3_(2_甲?；交┍┧崾宥□?，再與2-氨基-2-丁烯酸乙酯環(huán)合得到產(chǎn)物。 具有反應(yīng)路線長、操作繁瑣、污染大的缺點。同時，拉西地平在光照下不穩(wěn)定，易分解，難溶 于水，因此提高溶出度和穩(wěn)定性一直是制劑工藝的難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種含拉西地平的組合物制備方法，包括一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西 地平，以及以拉西地平為有效成分的組合物制備方法。其合成工藝步驟縮短、操作簡單，且 綠色安全；組合物的溶出度顯著提高，光照下穩(wěn)定性更佳，從而更利于產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明提供的一鍋法兩步合成拉西地平，是以鄰苯二甲醛為原料，先與葉立德三 苯亞膦基乙酸叔丁酯進行縮合反應(yīng)，不需分離，繼續(xù)加入氨基巴豆酸乙酯在有機酸的催化 下進行環(huán)合，拉西地平粗品在大量水中析出，重結(jié)晶得到純品。反應(yīng)路線如式一。
[0006] -鍋法兩步合成拉西地平，其實現(xiàn)方式包括下列步驟：
[0007] (1)備料
[0008] 將三苯亞膦基乙酸叔丁酯按1:1-3 (m/v)溶于無水乙醇，備用；將有機酸按 1:0. 5-1. 5 (m/v)溶于無水乙醇，備用；將氨基巴豆酸乙酯按1:2-4 (m/v)溶于無水乙醇， 備用。
[0009] 其中，有機酸為三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種。
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種含拉西地平的組合物制備方法，其特征在于包括一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平 及以拉西地平為有效成分的組合物的制備。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于以下步驟： (1) 備料：三苯亞膦基乙酸叔丁酯/無水乙醇，有機酸/無水乙醇，氨基巴豆酸乙酯/無 水乙醇。 (2) 制備：將鄰苯二甲醛溶于無水乙醇，控制溫度攪拌下，滴加三苯亞膦基乙酸叔丁酯 /無水乙醇溶液，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)。中間產(chǎn)物不需分離，降低反應(yīng)溫度，向反應(yīng)體系加入已 備好的氨基巴豆酸乙酯/無水乙醇溶液，攪拌均勻后，滴加有機酸/無水乙醇溶液，保持溫 度繼續(xù)攪拌反應(yīng)。 (3) 純化：反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入5%碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，過濾，充分洗滌濾餅， 干燥得拉西地平粗品。經(jīng)重結(jié)晶、脫色得拉西地平純品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于合成反應(yīng)溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種，其中優(yōu)選無水乙醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于三苯亞膦基 乙酸叔丁酯溶于無水乙醇的比例為1:1-3 (m/v);有機酸溶于無水乙醇的比例為1:0. 5-1. 5 (m/v);氨基巴豆酸乙酯溶于無水乙醇的比例為1:2-4 (m/v)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或4所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于有機酸為 三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種，其中優(yōu)選三氯乙酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或4所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于投 料量鄰苯二甲醛：三苯亞膦基乙酸叔丁酯：氨基巴豆酸乙酯與三氯乙酸的摩爾比為 1:1-2:1-3:0. 5-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于鄰苯二甲醛 與三苯亞膦基乙酸叔丁酯的反應(yīng)條件為0-30°C，滴加時間控制在15-45分鐘，保持溫度繼 續(xù)反應(yīng)〇. 5-3小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，其特征在于體系繼續(xù)與 氨基巴豆酸乙酯反應(yīng)的條件為有機酸/無水乙醇溶液的滴加時間在30-120分鐘，保持溫度 繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-4小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的以拉西地平為有效成分的組合物的制備，其特征在于以下步 驟： (1) 將拉西地平與稀釋劑加入無水乙醇中，加熱攪拌使完全溶解。 (2) 將熱溶液過濾后趁熱倒入托盤，真空干燥，，得到白色疏松粉末狀含拉西地平的組 合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的以拉西地平為有效成分的組合物的制備，其特征在于稀 釋劑為甘露醇、甘氨酸、葡糖糖中的一種，優(yōu)選甘露醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1、9或10所述的以拉西地平為有效成分的組合物的制備，其特征在 于投料量拉西地平：甘露醇：無水乙醇為1:6-10:2-10 (m/m/v)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的以拉西地平為有效成分的組合物的制備，其特征在于真 空干燥條件為20-40°C，12小時。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含拉西地平的組合物制備方法，包括一鍋法兩步反應(yīng)合成拉西地平，以及以拉西地平為有效成分的組合物制備方法。其合成工藝步驟縮短、操作簡單，且綠色安全；組合物的溶出度顯著提高，光照下穩(wěn)定性更佳，從而更利于產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-4422, A61P9-12, C07D211-90
【公開號】CN104693110
【申請?zhí)枴緾N201310651645
【發(fā)明人】范寧, 秦雅英, 張曉霞, 王敬偉
【申請人】哈藥集團三精制藥股份有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月4日