本發(fā)明涉及有機合成，具體涉及一種匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑。

背景技術：

1、匹莫苯丹(pimobendane)，商品名acardi和vetmedin，最先是由德國boechringeringelhem公司研制開發(fā)。于1994年首次在日本上市。匹莫苯丹的藥理作用特點是增強心肌收縮蛋白對ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶iii(pde-3)的活性，同時兼有擴張血管的作用，因而是一種理想的正性肌力藥物。而在獸醫(yī)臨床方面，匹莫苯丹已被fda批準用于犬類，以治療繼發(fā)于慢性瓣膜性心臟病的充血性心力衰竭(chf)和擴張型心肌病。其化學名稱(5rs)-4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2h)-噠嗪酮。結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、匹莫苯丹的合成路線有很多條，其中以乙酰苯胺和2-氯丙酰氯或2-溴丙酰溴為起始物料的反應路線比較適合工業(yè)化生產(chǎn)，該路線主要經(jīng)過傅克?；?、硝化、縮合、水解、脫羧、環(huán)合、還原、縮合等反應得到最終產(chǎn)物，該合成路線可以避免氰化鉀、液溴等危險化學品的使用，比較適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。該路線的第一步中間體4-(2-氯丙酰基)-乙酰苯胺的制備比較關鍵，從目前報道的合成工藝來看，該中間體的合成用到三氯化鋁、三氯化鐵及氯化鋅等傳統(tǒng)的路易斯酸作為催化劑，經(jīng)過實驗驗證該反應的轉(zhuǎn)化率和收率，以及產(chǎn)品質(zhì)量都不理想，因此需要對此步工藝進行改進。

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術中的不足之處，本發(fā)明提供了一種新的匹莫苯丹關鍵中間體的制備方法，可以節(jié)約成本，減少三廢。

2、技術方案：本發(fā)明所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備方法，包括如下步驟：

3、在氮氣保護下，反應容器中投入吡啶類化合物，滴加鹽酸至ph為酸性，然后蒸餾除去水分，保持溫度使物料呈液體狀態(tài)，得到離子液體催化劑；然后將乙酰苯胺投入反應容器中，溶于離子液體催化劑，滴加2-氯丙酰氯或者2-溴丙酰溴，滴加完畢攪拌反應至乙酰苯胺反應完全，將反應物滴加入水中攪拌析晶，過濾，潮品干燥后得到4-(2-氯丙?；?-乙酰苯胺或4-(2-溴丙?；?-乙酰苯胺。

4、具體的，所述吡啶類化合物為：吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶。

5、具體的，所述的吡啶類化合物，加入量為乙酰苯胺重量的20％～50％。

6、具體的，ph值優(yōu)選為3～4。

7、具體的，所述步驟中保持催化劑呈液體的溫度為60～120℃。

8、具體的，所述步驟中乙酰苯胺與?；噭┑哪柋葹椋?:1～1.1。

9、具體的，反應時間為2～8小時。

10、另一方面，本發(fā)明還提供了上述匹莫苯丹關鍵中間體制備過程中所用的催化劑，所述催化劑為吡啶類鹽酸鹽離子液體催化劑。所述的離子液體催化劑，是在氮氣保護下向反應容器中投入吡啶類化合物，，滴加鹽酸至ph為酸性，然后蒸餾除去水分，保持溫度使物料呈液體狀態(tài)，即可。

11、有益效果：采用本發(fā)明所述的方法，可以提高乙酰苯胺的轉(zhuǎn)化率，并且降低2-氯丙酰氯或者2-溴丙酰溴的用量。

12、本發(fā)明選用新型的吡啶類鹽酸鹽作為離子液體催化劑，進行傅克?；磻拇呋?，催化效率非常高，反應物反應徹底，離子液體試劑可以從濾液中回收后重新制作離子液體催化劑，廢水中cod低，廢水易處理，可以明顯降低4-(2-氯丙?；?-乙酰苯胺或4-(2-溴丙?；?-乙酰苯胺的生產(chǎn)制造成本。

技術特征：

1.一種匹莫苯丹關鍵中間體制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述吡啶類化合物為：吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述的吡啶類化合物，加入量為乙酰苯胺重量的20％～50％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，ph值優(yōu)選為3～4。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述步驟中保持催化劑呈液體的溫度為60～120℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述步驟中乙酰苯胺與?；噭┑哪柋葹椋?:1～1.1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，反應時間為2～8小時。

8.權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關鍵中間體制備過程中所用的催化劑，其特征在于，所述催化劑為吡啶類鹽酸鹽離子液體催化劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的催化劑，其特征在于，所述的離子液體催化劑，是在氮氣保護下向反應容器中投入吡啶類化合物，，滴加鹽酸至ph為酸性，然后蒸餾除去水分，保持溫度使物料呈液體狀態(tài)，得到。

技術總結(jié)
本申請屬于有機合成技術領域，公開了一種匹莫苯丹關鍵中間體制備的方法，步驟包括：制備離子液體催化劑，再加入乙酰苯胺，然后滴加2?氯丙酰氯或者2?溴丙酰溴，反應完全后將反應物滴加入水中攪拌析晶，過濾，潮品干燥后得到4?(2?氯丙?；??乙酰苯胺或4?(2?溴丙?；??乙酰苯胺。本發(fā)明選用吡啶類鹽酸鹽作為離子液體催化劑來制備匹莫苯丹的關鍵中間體，不再使用傳統(tǒng)的氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅等路易斯酸做催化劑，明顯提高了反應轉(zhuǎn)化率。

技術研發(fā)人員：劉磊,薛晨,朱林飛,張嫚,吳兵,戚建平
受保護的技術使用者：江蘇天和制藥有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/21