專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶基衍生物、其作為藥物的用途、含有它們的藥物制劑及其制備方法。
PCT專利申請PCT/SE98/00423、PCT/SE98/00505和PCT/SE98/00575公開了吡啶烷醇衍生物和它們作為肥大細胞抑制劑的用途。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)不同的化合物可用于緩和炎癥。因此，本發(fā)明的第一個方面是提供一種式Ⅰ的化合物或其鹽或溶劑化物 其中A是苯基或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R是鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羥基或NR4R5，其中R4和R5獨立地為H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2獨立地為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，或者R1和R2與跟它們相連的碳原子一起形成一個C3-6環(huán)烷基；Ar1是一個選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合雙環(huán)系、選擇性地含有一個氧原子的三環(huán)系，或者Ar1是基團R6-R7，其中R6/R7中的一個是苯基，而另一個是苯基或含有一個或多個雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，每個Ar1基團選擇性地被鹵素、硝基、C1-6烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R12、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中Y是一個鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基；R9和R10獨立地為H或C1-6烷基或者與跟它們相連的氮原子一起形成一個被選擇性地取代的并且選擇性地還含有一個選自N、O或S的雜原子的5-7員雜環(huán)基；R8、R11、R12和R13獨立地為H或C1-10烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)；條件是當(dāng)n為0時，則A不是吡啶基或嘧啶基。
烷基、亞烷基和亞鏈烯基，無論是其本身還是作為另一個基團的一部分，可以是直鏈的或支鏈的，并且可以選擇性地被一個或多個氟原子取代，選擇性地被一個或多個氧原子間開。
合適的A是苯基或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基。這樣的雜環(huán)基可以是飽和的或芳香的，其實例包括吡啶、嘧啶、噻唑、吡咯烷酮、噠嗪和吡啶酮。優(yōu)選地，A是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑或吡咯烷酮。
合適的n是0、1、2或3，使得可以存在多個取代基，優(yōu)選n是0，或者當(dāng)A是吡啶時，n優(yōu)選為1。合適的X是O、S或CH2。優(yōu)選X是O。
合適的R是鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羥基或NR4R5，其中R4和R5獨立地為H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5。在環(huán)A的碳原子或合適的氮原子上可以有取代基。優(yōu)選地，R是氟、硝基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、(CH2)pR3，其中p是1，而R3是羥基或NR4R5，其中R4是H，而R5是甲基或C1-6烷基，或者R是CONR4R5，其中R4是H，而R5是甲基。
合適的R1和R2獨立地為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，或者R1和R2與跟它們相連的碳原子一起形成一個C3-6環(huán)烷基。優(yōu)選R1和R2都是H。
合適的Ar1是一個選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合的雙環(huán)系、選擇性地含有一個氧原子的三環(huán)系，或者Ar1是基團R6-R7，其中R6/R7中的一個是苯基，而另一個是苯基或含有一個或多個雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，每個Ar1基團選擇性地被鹵素、硝基、C1-6烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中Y是一個鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基?？梢杂幸粋€以上的取代基，優(yōu)選有一個或兩個取代基。
當(dāng)Ar1是一個選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合的雙環(huán)系時，這樣的環(huán)可以是6,6或6,5環(huán)系，并且可以是部分飽和的或飽和的。這樣的環(huán)的例子包括萘基、四氫萘基、苯并呋喃、苯并噻吩和苯并-1,4-二噁烷環(huán)。合適的稠合三環(huán)系包括6,5,6環(huán)系例如芴和二苯并呋喃環(huán)。當(dāng)Ar1是基團R6-R7時，合適的雜環(huán)基包括噻吩、吡啶基、嘧啶和吡啶酮環(huán)。優(yōu)選Ar1是聯(lián)苯基、萘基或四氫呋喃基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(6(1H)-吡啶酮-3-基)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-[4-(3-氟)吡啶基]-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-[(3-甲氧基)-4-吡啶基]-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-吡啶-2-酮)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-噠嗪-3-基)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(噠嗪-4-基)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(嘧啶-4-基)-2-丁醇、(±)-4-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-硫代萘基)-2-丁醇、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羥基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羥基丁基)芐基胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)芐基胺、(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲醇、(1S,2RS)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-噻唑-2-基-丁氧基)-聯(lián)苯基-3-甲腈、4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-2-甲氧基苯酚、4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮、(±)-4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮或其鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的化合物可以形成藥學(xué)上可以接受的溶劑化物和鹽。式(Ⅰ)的化合物可以與酸例如藥學(xué)上常用的酸如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸形成酸加成鹽。本發(fā)明的化合物也可以形成堿金屬鹽例如鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽。
某些式(Ⅰ)的化合物能以包括對映體在內(nèi)的立體異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明延伸到這些立體異構(gòu)體的每一種及其混合物包括外消旋體。可以使用常規(guī)方法把不同的立體異構(gòu)體分離開，或者給定的異構(gòu)體可以通過立體特異性合成或不對稱合成得到。本發(fā)明還延伸到式(Ⅰ)化合物特別是其中A是吡啶基，和R是羥基的化合物的任何互變異構(gòu)體及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種制備前面所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，包括(a)還原式(Ⅱ)的化合物 其中A、R、n、R1、R2、X和Ar1如式(Ⅰ)所定義或者是其被保護的衍生物；(b)對于其中Ar1是基團R6-R7的式(Ⅰ)化合物，通過使式(Ⅲ)的化合物 與式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)；形成R6-R7鍵，R7-R18(Ⅳ)其中A、R、n、R1、R2、R6、R7如式(Ⅱ)的定義，R16是羥基保護基，而R17/R18中的一個為三氟甲磺?；螓u素，而另一個是B(OH)2或ZnHal；或者(c)對于其中R1和R2都是H的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅴ)的化合物 其中A、R和n如式(Ⅱ)所定義，與式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)MYAr1(Ⅵ)其中Y是O、S或CH2,M是Li、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal是鹵素，而Ar1如式(Ⅰ)所定義；或者與式(Ⅶ)的化合物在一種堿存在下反應(yīng)
HYAr1(Ⅶ)其中Y如式(Ⅵ)中所定義；或者(d)對于其中R1和R2都是H，而X代表O或S的式(Ⅰ)化合物，使前面所定義的式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物與一種合適保護和活化的式(Ⅷ)的二醇的衍生物反應(yīng) 其中R、n和A如式(Ⅱ)所定義；或者(e)通過與其中Y代表O的式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，從式(Ⅸ)的化合物 其中R、n、A、R1、R2和R16如方法(b)中所定義，制備其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(f)使式(Ⅹ)的化合物 其中A、R和n如式(Ⅱ)中所定義，而Hal為鹵素，與式(Ⅺ)的化合物在合適的催化劑存在下反應(yīng) 其中R1、R2、X和Ar1如式(Ⅱ)中所定義，或者(g)從式(Ⅻ)的化合物 其中Ar1如式(Ⅱ)中所定義，和式(ⅩⅢ)的化合物 其中R和n如式(Ⅱ)中所定義，而M是金屬，制備其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(h)使式(ⅩⅣ)的化合物 其中Ar1如式(Ⅱ)中所定義，與式(ⅩⅤ)的化合物反應(yīng) 其中R和n如式(Ⅱ)中所定義，然后使用合適的催化劑氫化所得的產(chǎn)物，制備其中X代表O的式(Ⅰ)化合物，并且在方法(a)-(h)之后，選擇性地·除去保護基團·把式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)的化合物·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
例如，式(Ⅱ)化合物的還原可以用合適的還原劑(例如硼氫化鈉)在室溫下在合適的有機溶劑(例如乙醇)存在下進行。
例如式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的反應(yīng)可以在Suzuki反應(yīng)條件(Synthetic Communications 11(7),513-519,1981)下，在例如100℃下在合適的催化劑和堿(例如四(三苯基膦)-鈀(O)和碳酸鈉水溶液)存在下，在合適的溶劑(例如乙醇/甲苯)中進行。
式(Ⅴ)的化合物例如(±)-3-(2-環(huán)氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇與式(Ⅵ)化合物的反應(yīng)可以在堿例如氫氧化鈉存在下，在合適的溶劑例如乙醇水溶液中進行。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)化合物的反應(yīng)在室溫或低溫下，在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。
方法(d)在升溫下例如在大約60℃下，在合適的堿(例如氫化鈉)和適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(例如二甲基甲酰胺)存在下進行。被適當(dāng)保護和活化的衍生物包括式(Ⅷa)的碳酸酯化合物
方法(e)在Mitsonobu反應(yīng)條件下進行，例如在大約0-25℃下在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下在一種合適的溶劑(例如甲苯)中進行。
方法(f)在一種合適的催化劑例如鈀催化劑如乙酸鈀存在下進行。
在方法(g)中，M為一種金屬例如鋰或鎂。
例如通過在低溫(例如-78℃)下，用正丁基鋰和硼酸三異丙基酯在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中處理其中R17為溴或碘的化合物，可以制備其中R17為B(OH)2的式(Ⅲ)化合物。
其中X代表O的式(Ⅲ)化合物的另一種制備方法是通過與其中R17為三氟甲磺酰基或鹵素的式(ⅩⅥ)化合物 在前面所述的Mitsonobu反應(yīng)條件下反應(yīng)，從前面所定義的式(Ⅶ)化合物制備。
式(Ⅸ)的化合物可以通過使用常規(guī)方法還原其中R1、R2和R16如前面所定義的式(ⅩⅦ)化合物 例如使用鈀催化劑在一種惰性溶劑如乙酸乙酯中進行氫化，然后使用常規(guī)方法例如‘Protective Groups in Organic Synthesis’,2ndEdition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Wiley-interscience(1991)中所描述的方法脫去芐基而制得。
通過使其中R1和R2如前面所定義的式(ⅩⅧ)的化合物 按照Reetz等人在Angew.Chem.Suppl.,(1983),1511)中描述的方法，與式(ⅩⅨ)的化合物 其中A、R和n如上所定義，而M是鋰、鈉、鉀、MgX或ZnX，其中X為鹵素，在選擇性使用的添加劑例如三氟化硼存在下反應(yīng)，可以制備式(ⅩⅦ)的化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，在上述方法中，中間體化合物的官能團可能需要用保護基保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧基。羥基的合適保護基包括有機甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。氨基的合適保護基包括叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。羧基的合適保護基包括C1-6烷基或芐基酯。官能團的保護和脫保護可以在反應(yīng)步驟前或后進行。
在‘Protective Groups in Organic Chemistry’,edited by J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’,2nd Edition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Wiley-interscience(1991)中充分描述了保護基的應(yīng)用。
使用本領(lǐng)域已知的標準方法例如還原、烷基化、酯化等可以把式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖?Ⅰ)化合物。
新的中間體形成了本發(fā)明的另一個方面。
使用常規(guī)技術(shù)例如色譜或分級結(jié)晶可以把非對映異構(gòu)體分離。通過使用常規(guī)技術(shù)例如分級結(jié)晶或HPLC分離化合物的外消旋體混合物或其它混合物，可以把各種旋光異構(gòu)體分離出來。
本發(fā)明的化合物是有用的，因為它們具有藥理活性，更具體地，具有緩和炎癥和過敏癥的活性，例如在下述的試驗中所示。本發(fā)明的化合物能抑制包括肥大細胞、嗜中性細胞和嗜酸性細胞在內(nèi)的屬于血詩系的多種細胞的活化。
因此，本發(fā)明的另一個方面是提供一種式(ⅠA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為治療劑的用途 其中A是苯基或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R是鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羥基、或NR4R5，其中R4和R5獨立地為H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2獨立地為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，或者R1和R2與跟它們相連的碳原子一起形成一個C3-6環(huán)烷基；Ar1是一個選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合的雙環(huán)系、選擇性地含有一個氧原子的三環(huán)系，或者Ar1是基團R6-R7，其中R6/R7中的一個是苯基，而另一個是苯基或含有一個或多個雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，每個Ar1基團選擇性地被鹵素、硝基、C1-6烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中Y是一個鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基；R9和R10獨立地為H或C1-6烷基或者與跟它們相連的碳原子一起形成一個被選擇性地取代的并且選擇性地還含有一個選自N、O或S的雜原子的5-7員雜環(huán)基；R8、R11、R12和R13獨立地為H或C1-10烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)；條件是當(dāng)n為0時，則A不是吡啶基。
已經(jīng)顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防過敏癥、炎癥、自免疫疾病、增生性和過度增生性疾病。
也已經(jīng)顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防肺的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括可逆性阻塞性的呼吸道疾病包括哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和慢性哮喘)和并發(fā)癥(滯后反應(yīng)、過度反應(yīng))以及農(nóng)民肺和并發(fā)癥、肺纖維化、神經(jīng)錯亂性間質(zhì)性肺炎、慢性阻塞性呼吸道疾病(COPD)、支氣管擴張、膽囊纖維化、嗜酸性細胞性肺炎、成年人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、肺氣腫和和牙槽炎例如起因不明的纖維化牙槽炎。
還顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防鼻腔的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括以鼻腔粘膜發(fā)炎為特征的所有疾病，例如急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎和干性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎包括纖維蛋白性鼻炎、纖維化鼻炎和假膜性鼻炎、結(jié)核性鼻炎、季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性(干草熱)鼻炎和血管舒縮性鼻炎。特別感興趣的是過敏性鼻炎和季節(jié)性鼻炎包括經(jīng)性(干草熱)鼻炎。也已顯示，這些化合物可用于治療鼻腔息肉和除前面所述疾病之外的鼻咽喉部的過敏性疾病。
也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防眼部的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括結(jié)膜炎(過敏性結(jié)膜炎、急性結(jié)膜炎、春發(fā)性結(jié)膜炎、干草熱性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎)、眼皮、眼角、葡萄膜和視網(wǎng)膜的炎癥。
也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防胃腸道的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，例如食物過敏和食物不耐、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸病、胃潰瘍以及與食物相關(guān)的綜合癥狀遠離胃腸道的過敏癥例如偏頭痛、鼻炎和濕癥。
也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防皮膚的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎/皰疹樣皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、蕁麻疹、皮膚嗜酸性細胞癥、痤瘡、斑形脫發(fā)、嗜酸性筋膜炎皮肌炎、光敏性過敏癥和牙周病。
因此，也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)和結(jié)締組織的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性脈管炎、韋格內(nèi)氏肉牙腫病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、滑囊炎、肌腱炎、痛風(fēng)、貝切特氏綜合癥、關(guān)節(jié)強硬性脊柱炎、萊特爾氏綜合癥和牛皮癬狀關(guān)節(jié)炎。
也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括動脈粥樣化、再灌注損傷(例如在血管成形術(shù)后)、心肌梗塞、血栓以及由局部缺血或損傷引起的血管和組織損傷。
也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括帕金森氏病、早老性癡呆癥和其它癡呆癥、中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下出血。也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防肝臟的炎癥，包括肝炎、肝硬化和腎小球性腎炎。
也已顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防膀胱和生殖泌尿道的過敏癥、炎癥或自免疫疾病，包括膀胱炎。
已經(jīng)顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防腫瘤和其它增生性疾病。
在上述顯示的用途中，特別感興趣的是本發(fā)明的化合物在治療和預(yù)防可逆性阻塞性呼吸道疾病中的用途，最感興趣的是在治療和預(yù)防哮喘的用途，特別感興趣的是在治療和預(yù)防哮喘和鼻炎中的用途。
因此，本發(fā)明的另一個方面是提供前面所定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療上述疾病特別是可逆性阻塞性呼吸道疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物可以局部給藥(例如通過吸入肺里)?？梢砸约訅夯蛘卟患訅旱母煞坌问轿氡景l(fā)明的化合物。
在不加壓的粉末組合物中，可以把細分散形式的活性組份與較大尺寸的藥學(xué)上可接受的惰性載體混合使用。
組合物還可以是加壓的，并且含有壓縮氣體例如氮氣或液化氣推進劑。在這樣的加壓的組合物中，活性組份優(yōu)選是細分散的。加壓的組合物還可以包含一種表面活性劑。加壓的組合物可以通過常規(guī)方法制備。本發(fā)明的組合物可以全身性給藥(例如通過口服向胃腸道給藥)?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)把活性組份與已知的助劑、稀釋劑或常規(guī)載體一起配制，制成用于通過口服向胃腸道給藥的片劑或膠囊。
用于以片劑、膠囊和糖丸形式口服給藥的合適的助劑、稀釋劑或載體的例子包括微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖例如乳糖、葡萄糖或甘露糖、滑石、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和/或明膠。
本發(fā)明的另一個方面是提供一種包含前面所定義的式Ⅰ的化合物或其鹽或溶劑化物和一種藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
用于這種口服給藥的合適的劑量為0.3-30mg/kg/天，例如為3mg/kg/天。
本發(fā)明的另一個方面是提供一種治療或預(yù)防可逆性阻塞性呼吸道局部特別是哮喘的方法，該方法包括給患有或易患這些疾病的人服用治療有效量的前面所定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
通過下列實施例對本發(fā)明作詳細說明。
MS(ESI)240(M)+1H NMR(CDCl3)7.6-7.5(4H,m)；7.41(2H,t)；7.3(1H,t)；7.0(2H,dd)；6.05-5.95(1H,m)；5.45(1H,d)；5.3(1H,d)；4.63-4.55(1H,m)；4.07(1H,d),3.93(1H,t)；2.41(1H,d).b)(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇依次把(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-醇(1.4183g)、乙腈(12ml)、三乙胺(4ml)、2-氟-3-碘吡啶(1.32g,J.Org.Chem.,1988,53(12),2740)、三鄰甲苯基膦(0.37g)和乙酸鈀(Ⅱ)(0.13g)的混合物混合，然后在100℃的封管中加熱90分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜純化殘留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，得到一固體，該固體是(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-丁-3-烯-2-醇和(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-丁醇和油的混合物，該油是(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁酮。把該酮溶于甲醇(30ml)和二氯甲烷(10ml)中，用固體硼氫化鈉(0.18g)處理。5分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜純化殘留物，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脫，得到一產(chǎn)物(0.35g)，在乙醚∶己烷中結(jié)晶該產(chǎn)物，得到標題化合物。
mp91-93℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.15(1H,d)；7.96(1H,t)；7.68(4H,t)；7.51(2H,t)；7.45-7.35(2H,m)；7.10(2H,d)；5.19(1H,d)；4.01(2H,d)；3.95-3.8(1H,m)；3.0-2.85(1H,m)；2.85-2.7(1H,m)；2.0-1.85(1H,m)；1.85-1.75(1H,m)．
mp115℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.01(1H,dd)；7.65-7.5(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,t)；6.91(1H,dd)；5.03(1H,d)；3.92(2H,d)；3.87(3H,s)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.70(1H,m)；2.65-2.50(1H,m)；1.9-1.75(1H,m)；1.75-1.60(1H,m).
MS(APCI)336(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.10(1H,s)；7.86(1H,td)；7.62-7.52(4H,m)；7.42(2H,t)；7.31(1H,t)；7.11(1H,dd)；6.95(2H,d)；4.88(2H,s)；2.95-2.82(4H；m).c)(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇把硼氫化鈉(0.03g)加入在0℃攪拌的1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁酮(0.26g)的乙醇(10ml)溶液中，在攪拌下溫?zé)岬绞覝?，然后減壓濃縮。殘留物在水和二氯甲烷(各50ml)之間分配。分離出有機相，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。用飽和的鹽水洗滌合并后的有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，殘留物進一步通過柱色譜純化，用3∶1的乙酸乙酯/異己烷洗脫，在乙醚中研制，得到無色固體的標題化合物(0.14g)。
m.p.80-81℃MS(APCI)338(M+H)+1NMR(DMSO-d6)8.1(1H,s)；7.87(1H,td)；7.65-7.55(4H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.10(1H,dd)；7.01(2H,d)；5.09(1H,d)；3.92(2H,d)；3.85-3.72(1H,m)；2.90-2.72(2H,m)；1.90-1.63(2H,m)．
MS(APCI)348(M+H)+1NMR(DMSO-d6)8.01(1H,d)；7.62-7.55(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；6.95(2H,d)；6.75(1H,d)；4.87(2H,s)；3.80(3H,s)；2.90-2.82(2H,m)；2.81-2.75(2H,m)。c)(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇把硼氫化鈉(0.06g)加入在0℃攪拌的1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁酮(0.535g)的乙醇(20ml)溶液中，溫?zé)岬绞覝?，再攪?小時，然后減壓濃縮。殘留物在水和二氯甲烷(各50ml)之間分配。分離出有機相，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。用飽和的鹽水洗滌合并后的有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮濾液，殘留物進一步通過柱色譜純化，先用3∶1的乙酸乙酯/異己烷洗脫，然后用1∶1的乙酸乙酯/異己烷洗脫，在乙醚中研制，得到無色固體的標題化合物(0.230g)。
m.p.101-104℃MS(APCI)350(M+H)+1NMR(DMSO-d6)8.01(1H,d)；7.63-7.55(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,d)；6.75(1H,d)；5.05(1H,d)；3.91(2H,d)；3.83-3.70(4H,m)；2.78-2.55(2H,m)；1.88-1.7(2H,m).實施例5(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(6(1H)-吡啶酮-3-基)-2-丁醇用濃鹽酸(10ml)處理(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇(0.130g，實施例4)的乙醇(10ml)溶液6小時，加入碳酸氫鈉堿化。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取堿化的溶液，合并后通過硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜進一步純化殘留物，用乙酸乙酯洗脫，得到無色固體的標題化合物(0.08g)。
m.p.157-160MS(APCI)336(M+H)+1NMR(DMSO-d6)11.37(1H,br s)；7.63-7.55(4H,m)；7.47-7.25(4H,m)；7.16(1H,d)；7.03(2H,d)；6.28(1H,d)；5.01(1H,d)；3.90(2H,d)；3.81-3.70(1H,m)；2.58-2.32(2H,m)；1.8-1.53(2H,m).
mp104-106℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)8.13(1H,d)；7.63-7.56(4H,m)；7.43(2H,t)；7.33-7.24(2H,m)；7.07-7.00(3H,m)；5.11(1H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.78(1H,m)；2.95-2.68(2H,m)；1.95-1.68(2H,m).
mp96-97℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H,d)；7.62-7.57(4H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,dt)；6.87(1H,dd)；6.67(1H,s)；5.07(1H,d)；3.92(2H,d)；3.82-3.75(4H,m)；2.82-2.60(2H,m)；1.90-1.68(2H,m).
mp178-180℃MS(APCI)336(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)11.33(1H,br.s)；7.58(4H,dd)；7.43(2H,t)；7.32-7.25(2H,m)；7.02(2H,d)；6.14(1H,s)；6.07(1H,dd)；5.04(1H,d)；3.91(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.69.2.42(2H,m)；1.86-1.60(2H,m)．
mp111℃MS(APCI)321(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)9.07(1H,t)；7.63-7.57(6H,m)；7.43(2H,dd)；7.33-7.29(1H,m)；7.05-7.01(2H,m)；5.10(1H,d)；3.96-3.80(3H,m)；3.20-2.92(2H,m)；2.12-1.80(2H,m).
mp119-121℃MS(APCI)321(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)9.17(1H,s)；9.08(1H,dd)；7.62-7.56(5H,m)；7.42(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,d)；5.12(1H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.77(1H,m)；2.90-2.65(2H,m)；1.95-1.69(2H,m).
mp105-107℃MS(APCI)321(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)9.07(1H,s)；8.66(1H,d)；7.63-7.56(4H,m)；7.45-7.40(3H,m)；7.33-7.28(1H,m)；7.05-7.00(2H,m)；5.07(1H,d)；3.94(2H,d)；3.88-3.82(1H,m)；3.00-2.75(2H,m)；2.08-1.75(2H,m).
1H NMR(CDCl3)7.37(1H,d)；7.3-7.15(3H,m)；4.73(2H,s)；3.0-2.7(4H,m)；2.55-2.45(1H,m)；2.05-1.6(3H,m).b)(±)-4-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-萘硫基)-2-丁醇把固體2-硫代萘(1.12g)加入在室溫下攪拌的氫化鈉(60％的油分散液，0.27g)在四氫呋喃(20ml)中的混合物中。15分鐘后，把該溶液加入(±)-2-(3,4-環(huán)氧乙烷基丁基)苯甲醇(0.82g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，然后攪拌15分鐘。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。合并后的有機萃取液通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙醚/己烷(1∶1)洗脫，然后用乙醚/己烷(9∶1)洗脫，得到白色固體的標題化合物(1.14g)。
mp109-111℃MS(FAB)338(M)+1H NMR(CDCl3)7.85-7.65(4H,m)；7.55-7.4(3H,m)；7.3-7.1(4H,m)；4.73(1H,d)；4.63(1H,d)；3.75-3.65(1H,m)；3.2-2.75(5H,m)；2.39(1H,bs)；2.0-1.8(2H,m).
在0℃下，依次把固體間氯過氧苯甲酸(50-60％,14.25g)和碳酸鉀(7.03g)加入N-甲基-2-(3-丁烯基)苯甲酰胺(4.34g)的二氯甲烷(200ml)溶液中，然后在室溫下攪拌混合物8天，加入水，分離出有機層。然后用飽和的亞硫酸鈉水溶液洗滌有機層，通過無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘留物，用丙酮/二氯甲烷(1∶9)洗脫，然后用丙酮/二氯甲烷(3∶7)洗脫，得到回收的N-甲基-2-(3-丁烯基)苯甲酰胺(1.30g)和副標題化合物的液體(1.68g)。
1H NMR(CDCl3)7.4-7.15(4H,m)；6.03(1H,bs)；3.0-2.95(6H,m)；2.73(1H,t)；2.5-2.4(1H,m)；2.0-1.7(2H,m).b)(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羥基丁基)苯甲酰胺按照實施例12b)中描述的方法，從萘硫酚(2.01g)、氫化鈉(0.50g,60％的油分散液)和(±)-N-甲基-2-(3,4-環(huán)氧乙烷基丁基)苯甲酰胺(1.66g)的四氫呋喃(40ml)溶液得到油狀的標題化合物(1.43g)。
MS(EI)365(M)+1H NMR(CDCl3)7.S-7.6(4H,m)；7.5-7.35(3H,m)；7.35-7.2(3H,m)；7.14(1H,t)；5.97(1H,bs)；4.43(1H,d)；3.7-3.55(1H,m)；3.1 5-2.9(3H,m)；2.95(3H,d)；2.85-2.75(1H,m)；2.15-2.0(1H,m)；1.95-1.8(1H,m).
mp158-160℃MS(ESI)352(M+H-HCl)+1H NMR(d6-DMSO)9.35-9.15(2H,bs)；7.9-7.8(4H,m)；7.55-7.4(4H,m)；7.35-7.2(3H,m)；5.35-5.25(1H,m)4.14(2H,s)；3.69(1H,s)；3.25-3.1(2H,m)；2.9-2.7(2H,m)；2.57(3H,s)；1.95-1.8(1H,m)；1.75-1.6(1H,m).實施例15(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲酰胺a)(±)-(2-(5,6,7,8-四氫萘基)氧基甲基)環(huán)氧乙烷依次把5,6,7,8-四氫-2-萘酚(7.0g)、乙腈(300ml)、氯甲代氧丙環(huán)(20ml)和碳酸銫(15.4g)混合，然后煮沸混合物4小時。冷卻到室溫后，減壓濃縮混合物。殘留物在乙醚(300ml)和水(100ml)之間分配，有機萃取液通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷/乙醚(4∶1)洗脫，得到副標題化合物的澄清液體(8.52g)。
MS(EI)204(M)+1H NMR(CDCl3)6.95(1H,d)；6.67(1H,d)；6.6(1H,d)；4.15(1H,dd)；3.95(1H,dd)；3.4-3.3(1H,m)；2.9(1H,t)；2.8-2.65(5H,m)；1.85-1.7(4H,m).b)在0℃和攪拌下，把正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，17.5ml)的溶液加入N-甲基-2-甲基苯甲酰胺(2.04g)的四氫呋喃(100ml)溶液中，2分鐘后，迅速地加入(±)-(2-(5,6,7,8-四氫萘基)氧基甲基)環(huán)氧乙烷(2.80g)的四氫呋喃(1.5ml)溶液，把溶液溫?zé)岬绞覝亍?5分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(100ml)分離出有機相，用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。用鹽水(100ml)洗滌合并后的有機萃取液，通過無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘留物，用二氯甲烷洗脫，然后用乙醚洗脫，得到油狀的標題化合物(4.17g)。
MS(ESI)354(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.4-7.15(4H,m)；6.93(1H,d)；6.63(1H,dd)；6.57(1H,d)；6.13(1H,bs)；4.01(1H,d)；3.84(3H,d)；3.05-2.8(5H,m)；2.75-2.6(4H,m)；2.05-1.85(2H,m)；1.85-1.75(4H,m).
MS(ESI)340(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.3-7.25(2H,m)；7.25-7.1(2H,m)；6.92(1H,d)；6.63(1H,dd)；6.75(1H,d)；3.97(1H,d)；3.9-3.75(2H,ABX)；3.6-3.5(2H,m)；3.1-3.0(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.75-2.6(4H,m)；2.52(3H,s)；2.1-1.85(2H,m)；1.85-1.7(4H,m).
mp75-78℃MS(EI)340(M)+1H NMR(CDCl3)8.04(1H,dd)；7.49(1H,td)；7.35-7.25(2H,m)；6.94(1H,d)；6.66(1H,dd)；6.61(1H,d)；4.1-4.0(1H,m)；4.0-3.9(1H,m)；3.9-3.8(1H,m)；3.3-3.1(2H,m)；2.75-2.6(4H,m)；2.0-1.85(2H,m)；1.8-1.7(4H,m).b)(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲醇把固體(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲酸(1.01g)加入乙硼烷的溶液(1.0M的四氫呋喃溶液，20ml)中，在室溫下攪拌溶液3小時。加入水(10ml)，然后加入鹽水(100ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物，合并后的有機萃取液通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且減壓濃縮。把殘留物通過硅膠柱色譜純化兩次，用乙醚∶己烷(4∶1)(第一個柱子)和乙醚(第二個柱子)洗脫，無色固體的標題化合物(0.39g)。
mp98-99℃MS(EI)326(M)+1H NMR(CDCl3)7.35(1H,d)；7.3-7.15(3H,m)；6.95(1H,d)；6.64(1H,dd)；6.58(1H,d)；4.78(1H,ABX)；4.65(1H,ABX)；3.95-3.85(2H,m)；3.80(1H,dd)；3.0-2.85(3H,m)；2.75-2.65(4H,m)；2.62(1H,t)；1.90(2H,q)；1.80-1.75(4H,m).
MS(APCI)351,353(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.38(2H,d)；6.80(2H,d)；4.78(1H,q)；3.77(3H,d)；3.73(3H,d)；3.38-3.16(2H,m)；1.52(3H,d).b)(4S)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基戊-1-烯-3-酮把2-甲?；邕?0.38ml)在干燥乙腈(15ml)中的溶液滴加到已經(jīng)在室溫下持續(xù)攪拌了20小時的無水氯化鋰(0.85g)、二異丙基乙胺(1.05ml)和(3S)-[3-(4-溴苯氧基)-2-氧代丁基]膦酸二甲基酯(1.41g)在干燥的乙腈(50ml)中的混合物中，在室溫下攪拌所得的混合物90分鐘。把反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液通過硫酸鎂干燥，過濾并且減壓濃縮，得到黃色油狀的副標題化合物(1.35g)。
MS(APCI)337.9[M+H]+c)(4S,3RS)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊-1-烯-3-醇在-20℃下把硼氫化鈉(0.15g)加入三氯化鈰七水合物(1.49g)和(4S)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊-1-烯-3-酮(1.35g)的甲醇溶液中。在-20℃攪拌溶液30分鐘，然后溫?zé)岬绞覝亍Ｕ婵諠饪s溶液，使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層通過硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫，得到黃色油狀的副標題化合物，為非對映體的6∶1混合物(0.91g)。
MS(APCI)342[M+H]+1HNMR(CDCl3，主要的非對映體)1.33(3H,d)；3.01(1H,d)；4.36-4.28(1H,m)；4.44-4.39(1H,m)；6.70-6.61(1H,m)；6.83(2H,d)；7.04-6.96(1H,m)；7.25(1H,t)；7.36(2H,d)；7.77(1H,d).d)(4S,3RS)-4-(4-溴代苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊烷-3-醇把(4S,3RS)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊-1-烯-3-醇(0.66g)溶于乙酸乙酯(20ml)中，使用5％的銠/炭(0.02g)作為催化劑，在2個大氣壓下氫化。讓混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到一灰色液體。該殘留物通過硅膠柱色譜純化，用異己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到無色油狀的副標題化合物，為非對映體的6∶1混合物(0.35g)。
MS(APCI)344[M+H]+1HNMR(CDCl3，主要的非對映體)1.28(3H,d)；2.14-1.95(2H,m)；3.28-3.22(2H,m)；3.37(1H,d)；3.78-3.74(1H,m)；4.30-4.24(1H,rr)；6.82-6.76(2H,m)；7.21(1H,d)；7.39-7.34(2H,m)；7.68(1H,d).e)(1S,2RS)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-噻唑-2-基-丁氧基-聯(lián)苯基-3-甲腈把(4S,3RS)-4-(4-溴代苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊烷-3-醇(0.35g)、3-氰基苯硼酸(0.30g)、碳酸鈉水溶液(2M,1.18ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.02g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中的溶液回流4小時。冷卻反應(yīng)混合物，減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫，得到黃色油狀的標題化合物，為非對映體的6∶1混合物(0.27g)。
MS(APCI)365[M+H]+1HNMR(CDCl3，主要的非對映體)1.36(3H,d)；2.1 8-2.01(2H,m)；3.30-3.25(2H,m)；3.42(1H,d)；3.83-3.79(1H,m)；4.42-4.36(1H,m)；7.00(2H,d)；7.22(1H,d)；7.68-7.47(4H,m)；7.69(1H,d)；7.78-7.75(1H,m)；7.81(1H,s).
MS(EI)260/262(M)+1H NMR(CDCl3)7.56-7.52(4H,m)；7.43(2H,t)；7.32(1H,t)；6.97(2H,d)；4.82(2H,s)；4.44(2H,s).b)氯化[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-2-氧代丙基]三苯基鏻把1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-氯丙烷-2-酮(7.34g)溶于乙腈(150ml)中，加入三苯基膦(8.88g)?；亓鲾嚢杷玫幕旌衔?5小時，冷卻，過濾分離沉淀，得到副標題化合物的固體，該產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中而不需要進一步純化(11.28g)。MS(APCI)497(M-Cl)+c)1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮使氯化[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-2-氧代丙基]三苯基鏻(3.14g)在二氯甲烷(20ml)和氫氧化鈉溶液(1M,10ml)之間分配。分離出有機層，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。把殘留物溶于無水四氫呋喃(30ml)中，加入香蘭素(0.76g)。回流攪拌所得的溶液20小時，然后加入第二份香蘭素(1.57g)，再回流反應(yīng)混合物100小時。冷卻混合物，減壓濃縮，通過硅膠色譜純化殘留物，用乙醚/己烷(1∶1)洗脫，得到副標題化合物的固體(1.9g)。
m.p.142-143℃MS(APCI)361.3(M+H)-1H NMR(CDCl3)7.73(tH,d)；7.56-7.52(4H,m)；7.41(2H,t)；7.31(1H,t)；7.17(1H,dd)；7.08(1H,d)；7.01(2H,d)；6.96(1H,d)；6.93(1H,d)；5.94(1H,s)；4.82(2H,s)；3.94(3H,s).d)4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-2-甲氧基苯酚把1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(0.65g)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入10％的鈀/炭(0.050g)。在3個大氣壓下氫化混合物，直到不再能觀察到氫氣的吸收為止。過濾混合物，濃縮，殘留物通過硅膠色譜純化，用乙醚/己烷(3∶2)洗脫，得到標題化合物的固體(0.056g)。
m.p.74-76℃MS(APCI,-ve)363.4(MH)-1H NMR(CDCl3)7.57-7.54(4H,m)；7.53(2H,t)；7.39(1H,t)；6.98(2H,d)；6.85(1H,d)；6.75(1H,s),6.75(1H,d)；5.47(1H,s)；4.08-4.00(2H,m),3.90-3.87(1H,m)；3.88(3H,s)；2.59-2.52(2H,m)；2.32(1H,d)；1.93-1.80(2H,m).
MS(EI)129(M)+1H NMR(CDCl3)3.68-3.58(2H,m)；3.49(1H,dd)；3.25(1H,dd)；2.84(3H,s)；2.6；-2.45(2H,m)；2.40(1H,br),2.20(1H,dd).b)4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-氧代丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮把4-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(0.516g)溶于二氯甲烷(50ml)中并加入到攪拌的Dess-Martin Periodiname(2.65g)和吡啶(0.3ml)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，減壓濃縮。把濾液溶于四氫呋喃(20ml)中，過濾。向濾液中加入實施例19b的化合物(1.045g)，攪拌回流所得的溶液20小時，冷卻，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘留物，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀的副標題化合物(0.305g)。
MS(APCI)336(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.55(4H,d)；7.40(2H,d)；7.31(1H,dd)；7.01(1H,dd)；6.95(2H,d)；6.52(1H,d)；4.73(2H,s)；3.60-3.54(1H,m)；3.25-3.20(2H,m)；2.83(3H,s)2.63(1H,dd)；2.34(1H,dd)c)4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基-丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮把4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-氧代丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.30g)溶于甲醇(5ml)中，加入三氯化鈰七水合物(0.33g)。把懸浮液冷卻到5℃，加入硼氫化鈉(0.034g)，攪拌混合物15分鐘，倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取，通過無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到副標題化合物的固體(0.209g)。
m.p.113-115℃MS(APCI,)338(MH)+1H NMR(CDCl3)7.55-7.51(4H,m)；7.41(2H,t)；7.30(1H,dd)；6.96(2H,d)；5.90(1H,dd)；5.67(1H,dd)；4.6-4.52(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.90(1H,dd)；3.52(1H,dt)；3.21(1H,dt)；3.07(1H,q)；2.80(3H,s)；2.60(1H,dd)；2.45(1H,t)；2.35-2.25(1H,m).d)4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基-丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮把4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基-丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.15g)溶于乙酸乙酯中，使用10％的鈀/炭(0.020g)作為催化劑在3個大氣壓下氫化。過濾混合物，減壓濃縮。通過正相HPLC純化殘留物，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀的副標題化合物(0.082g)。
MS(APCI,)340.3(MH)+1H NMR(CDCl3)7.57-7.52(4H,m)；7.41(2H,t)；7.30(1H,dd)；6.97(2H,d)；4.05-3.98(2H,m)；3.88(1H,t)；3.51(1H,t)；3.06(1H,dd)；2.71(3H,s)；2.61-2.50(1H,m)；2.49-2.35(1H,m)；2.35(1H,t)；2.16-2.05(1H,m)；1.80-1.67(1H,m)；1.60-1.50(3H,m).實施例21(±)-4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮把(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇(0.025g，實施例6)溶于二甲基甲酰胺(3.0ml)中，用碘甲烷(1.0ml)處理。在氮氣氣氛下在100℃加熱反應(yīng)混合物過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配，然后加入2M的氫氧化鈉(5ml)。用鹽水洗滌有機萃取液，通過無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。得到的殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫，得到標題化合物的固體(0.12g)。
mp129℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)7.62-7.56(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,d)；6.21(1H,s)；6.11(1H,dd)；5.04(1H,d)；3.91(2H,d)；3.84-3.76(1H,m)；3.36(3H,s)；2.65-2.42(2H,m)；1.90-1.60(2H,m).藥理活性過氧化物試驗在4℃下，把每孔中含有50ml hIgG1的HBSS溶液的96-L板培育過夜。向每個孔中加入50ml細胞色素c的溶液和20ml化合物或1％(v/v)DMSO的HBSSg溶液。把含有添加液的板與蓋一起放在37℃的水浴中預(yù)熱15分鐘，使得板下面沒有氣泡。通過用Biohit 8-道移液器加入200,000嗜中性細胞(37℃)的80ml溶液而起動試驗，在37℃的水浴中把板帶蓋一起培育60分鐘。這時在板式光譜最大值光度計中測定色素c的還原。在每個單獨的試驗中做3份培育。Hank平衡鹽溶液(HBSS)含有1mg.ml-1明膠的Hank平衡鹽溶液(HBSSg)細胞色素c溶液色素c 400μM,NaN38mM的HBSSg溶液這里所例舉的化合物在1E-6至1E-10M的濃度范圍內(nèi)能抑制嗜中性細胞產(chǎn)生過氧化物。
權(quán)利要求
1．一種式Ⅰ的化合物、它的鹽或溶劑化物 其中A是苯基或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R是鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羥基或NR4R5，其中R4和R5獨立地為H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2獨立地為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，或者R1和R2與跟它們相連的碳原子一起形成一個C3-6環(huán)烷基；Ar1是一個選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合雙環(huán)系、選擇性地含有一個氧原子的三環(huán)系，或者Ar1是基團R6-R7，其中R6/R7中的一個是苯基，而另一個是苯基或含有一個或多個雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，每個Ar1基團選擇性地被鹵素、硝基、C1-6烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中Y是一個鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基；R9和R10獨立地為H或C1-6烷基或者與跟它們相連的氮原子一起形成一個被選擇性地取代的并且選擇性地還含有一個選自N、O或S的雜原子的5-7員雜環(huán)基；R8、R11、R12和R13獨立地為H或C1-10烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)；條件是當(dāng)n為0時，則A不是吡啶基或嘧啶基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑或吡咯烷酮。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中n是0或1。
4．權(quán)利要求1-3的任何一項的化合物，其中X是O。
5．權(quán)利要求1-4的任何一項的化合物，其中R是氟、硝基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、(CH2)pR3，其中p是1而R3是羥基或NR4R5，其中R4是H而R5是甲基或C1-6烷基，或者R是CONR4R5，其中R4是H而R5是甲基。
6．權(quán)利要求1-5的任何一項的化合物，其中R1和R2都是H。
7．權(quán)利要求1-6的任何一項的化合物，其中Ar1是聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基。
8．權(quán)利要求1的化合物是(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(6(1H)-吡啶酮-3-基)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-[4-(3-氟)吡啶基]-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-[(3-甲氧基)-4-吡啶基]-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-吡啶-2-酮)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(4-噠嗪-3-基)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(噠嗪-4-基)-2-丁醇、1-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-4-(嘧啶-4-基)-2-丁醇、(±)-4-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-硫代萘基)-2-丁醇、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羥基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羥基丁基)芐基胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)芐基胺、(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氫萘基氧基))-3-羥基丁基)苯甲醇、(1S,2RS)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-噻唑-2-基-丁氧基)-聯(lián)苯基-3-甲腈、4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-2-甲氧基苯酚、4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮、(±)-4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-3-羥基丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮或其鹽或溶劑化物。
9．一種式(ⅠA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為治療劑的用途 其中A是苯基或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R是鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羥基、或NR4R5，其中R4和R5獨立地為H或C1-8烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2獨立地為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，或者R1和R2與跟它們相連的碳原子一起形成一個C3-6環(huán)烷基；Ar1是一個選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合的雙環(huán)系、選擇性地含有一個氧原子的三環(huán)系，或者Ar1是基團R6-R7，其中R6/R7中的一個是苯基，而另一個是苯基或含有一個或多個雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，每個Ar1基團選擇性地被鹵素、硝基、C1-6烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中Y是一個鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基；R9和R10獨立地為H或C1-6烷基或者與跟它們相連的碳原子一起形成一個被選擇性地取代的并且選擇性地還含有一個選自N、O或S的雜原子的5-7員雜環(huán)基；R8、R11、R12和R13獨立地為H或C1-10烷基(選擇性地被一個或多個氟原子取代)；條件是當(dāng)n為0時，則A不是吡啶基。
10．權(quán)利要求9的用途，其中所說的疾病是哮喘或鼻炎。
11．一種包含權(quán)利要求9中所定義的式Ⅰ化合物或其鹽或溶劑化物和一種藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
12．一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，包括(a)還原式(Ⅱ)的化合物 其中A、R、n、R1、R2、X和Ar1如式(Ⅰ)所定義或者是其被保護的衍生物；(b)對于其中Ar1是基團R6-R7的式(Ⅰ)化合物，通過使式(Ⅲ)的化合物 與式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)，形成R6-R7鍵R7-R18(Ⅳ)其中A、R、n、R1、R2、R6、R7如式(Ⅱ)的定義，R16是羥基保護基，而R17/R18中的一個為三氟甲磺酰基或鹵素，而另一個是B(OH)2或ZnHal；或者(c)對于其中R1和R2都是H的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅴ)的化合物 其中A、R和n如式(Ⅱ)所定義，與式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)MYAr1(Ⅵ)其中Y是O、S或CH2，M是Li、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal是鹵素，而Ar1如式(Ⅰ)所定義；或者與式(Ⅶ)的化合物在一種堿存在下反應(yīng)HYAr1(Ⅶ)其中Y如式(Ⅵ)中所定義；或者(d)對于其中R1和R2都是H，而X代表O或S的式(Ⅰ)化合物，使前面所定義的式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物與一種合適保護和活化的式(Ⅷ)的二醇的衍生物反應(yīng) 其中R、n和A如式(Ⅱ)所定義；或者(e)通過與其中Y代表O的式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，從式(Ⅸ)的化合物 其中R、n、A、R1、R2和R16如方法(b)中所定義，制備其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(f)使式(Ⅹ)的化合物 其中A、R和n如式(Ⅱ)中所定義，而Hal為鹵素，與式(Ⅺ)的化合物在合適的催化劑存在下反應(yīng) 其中R1、R2、X和Ar1如式(Ⅱ)中所定義，或者(g)從式(Ⅻ)的化合物 其中Ar1如式(Ⅱ)中所定義，和式(ⅩⅢ)的化合物 其中R和n如式(Ⅱ)中所定義，而M是金屬，制備其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(h)使式(ⅩⅣ)的化合物 其中Ar1如式(Ⅱ)中所定義，與式(ⅩⅤ)的化合物反應(yīng) 其中R和n如式(Ⅱ)中所定義，然后使用合適的催化劑氫化所得的產(chǎn)物，制備其中X代表O的式(Ⅰ)化合物，并且在方法(a)-(h)之后，選擇性地·除去保護基團·把式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)的化合物·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吡啶基衍生物(Ⅰ)、其作為藥物的用途、含有它們的藥物制劑及其制備方法。
文檔編號C07C43/23GK1318054SQ9981088
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月14日
發(fā)明者D·徹施雷, D·克拉丁貝爾, S·希爾斯特, M·斯托克斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司