專利名稱：1-苯基-咪唑-2-酮聯(lián)苯甲基化合物及其在治療循環(huán)病癥方面的用途的制作方法
關(guān)于非肽的1-苯基咪唑-2-酮聯(lián)苯甲基化合物在治療循環(huán)病癥如高血壓和充血性心力衰竭方面的應(yīng)用已有報(bào)道。人們特別感興趣的是由具有一個或多個與咪唑-2-酮核的氮原子相連的取代的苯基和具有與咪唑-2-酮核的其它氮原子相連的聯(lián)苯甲基的咪唑-2-酮化合物提供的血管緊張素II拮抗劑化合物。
腎素—血管緊張素體系是調(diào)節(jié)壓力/容量的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及表達(dá)高血壓中所涉及的激素機(jī)制中的一種。腎素—血管緊張素級聯(lián)的活性由腎的近腎小球細(xì)胞分泌的腎素開始，以血管緊張素II的形成為終結(jié)，血管緊張素的形成為終結(jié)，血管緊張素II是該體系的原初活性物質(zhì)。該八肽血管緊張素II是有效的血管收縮劑，并且也產(chǎn)生其它生理學(xué)作用例如促進(jìn)醛甾酮分泌，促進(jìn)鈉和液體的潴留，抑制腎素分泌，提高交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，提高加壓素的分泌，引起增強(qiáng)心收縮力的作用及調(diào)節(jié)其它激素系統(tǒng)。
以前的研究已經(jīng)表明血管緊張素II在其受體部位的拮抗作用是抑制腎素—血管緊張素體系的可行辦法，通過各種組織受體的相互作用該調(diào)節(jié)腎素—血管緊張素體系的活性的八肽起到關(guān)鍵作用。有幾種已知的血管緊張素II拮抗劑，它們中大多數(shù)是天然的肽類。這些肽類化合物由于其缺乏口服生物可用性或它們作用時間短，而使其應(yīng)用相當(dāng)有限。而且，市售的肽類血管緊張素肽II拮抗劑(例如Saralasin)具有顯著的殘留興奮活性，這就進(jìn)一步限制了其治療應(yīng)用范圍。
具有血管緊張素II拮抗作用性能的非肽類化合物是已知的。例如2-正丁基-4-氯-1-(2-氯代芐基)咪唑-5-乙酸的鈉鹽具有特異的競爭緊張素II拮抗劑活性，這可由一系列的結(jié)合試驗(yàn)、功能分析和體內(nèi)試驗(yàn)得以證明[P.C.Wong等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988)]。而且，一系列結(jié)合試驗(yàn)、功能分析和體內(nèi)試驗(yàn)也表明2-丁基-4-氯-1-(2-硝基芐基)咪唑-5-乙酸的鈉鹽具有特異性的競爭性的血管緊張素II拮抗劑活性[A.T.Chiu等人，European J.Pharmacol.，157，31-21(1988)]。1-芐基咪唑-5-乙酸酯衍生物類已顯示出具有競爭性的血管緊張素II拮抗劑性能[A.T.Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)]。Blankey等人的美國專利第4816463號描述了可用作抗高血壓的4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并(4，5-c)-四氫-吡啶衍生物類，據(jù)報(bào)道其中一些對標(biāo)記的血管緊張素II與大鼠腎上腺受體制劑的結(jié)合具有拮抗作用，因而引起意識高血壓大鼠的平均動態(tài)血壓的顯著降低。1988年1月20日公布的EP.No.253310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，特別包括聯(lián)苯甲基取代的咪唑類，它們可作為血管緊張素II受體的拮抗劑。1989年7月12日公布的EP.No.323841描述了四類血管緊張素II拮抗劑，即聯(lián)苯甲基吡咯類、聯(lián)苯甲基吡唑類、聯(lián)苯甲基-1，2，3-三唑類和聯(lián)苯甲基4-取代-4H-1，2，4-三唑類，包括3，5-二丁基-4-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑。Carini等人的美國專利第4880804號敘述了作為血管緊張素II受體阻斷劑的聯(lián)苯甲基苯并咪唑類化合物在治療高血壓和充血性心力衰竭方面的用途。
有幾類具有在三唑環(huán)上一個或兩個氧代取代基的已知化合物。例如，1983年8月3日公布的東德專利第160 447號敘述了用作除莠劑的1，2，4-三唑啉-5-酮類化合物，特別是2，4-二氫-4，5-二(苯基甲基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。比利時專利第806 146號(公開于1972年10月16日)敘述了一類三唑啉酮化合物，包括(3-(4-間氯苯基-1-哌嗪基)-丙基)-3，4-二乙基-1，2，4-三唑啉-5-酮化合物，具有安定、降壓及止痛作用。1963年2月28日公布的比利時專利第631842號敘述了具有催眠、安定、麻醉、鎮(zhèn)靜和止痛作用的1，2，4-三唑酮類，包括4-N-芳烷基-1，2，4-三唑-5-酮類化合物。1978年6月15日公布的EP7180敘述了1，2-雙取代的-4-烷基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮類化合物，該類化合物具有多種活性，例如抗?jié)儭⒅夤軘U(kuò)張藥、抗受精和心血管相關(guān)活性包括抗高血壓、抗心律失常、抑制血小板聚集和平滑肌肉活性。1987年3月18日公布的EP283310描述了N1-二芳基甲基-N2-氨基烷基-二氮雜雜環(huán)衍生物類衍生物，用于治療腦血管和局部缺血病癥，以用于預(yù)防缺氧。
有幾類具有與咪唑聯(lián)苯甲基核相聯(lián)的氧代基團(tuán)的已知化合物。例如，Poss的美國專利第5177097號描述了作為血管緊張素II拮抗劑的?；吆王；衣?lián)苯甲基化合物，包括咪唑-4-酮類聯(lián)苯甲基化合物，例如4′-[[4，5-二氫-5-甲基-4-氧代-2-(丙基氨基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-甲酸三氟乙酸(1∶1)鹽。Reitz等人的美國專利第5087634號描述了一類N-取代的咪唑-2-酮聯(lián)苯甲基化合物作為血管緊張素II拮抗劑，包括1-苯基-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。1991年10月3日公布的PCT申請WO91/14679描述了作為血管緊張素II拮抗劑的咪唑-4-酮聯(lián)苯甲基類化合物，包括咪唑-4-酮部分的5位被螺環(huán)戊基或二乙基或其它烷基取代的化合物。1992年3月18日公布的EP475898描述了作為血管緊張素II拮抗劑的一類咪唑-4-酮和三唑-3-酮聯(lián)苯甲基化合物，包括2-(正丁基)-4-乙基-5-氧代-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑化合物。在1992年5月14日公布的PCT申請WO92/07834中描述了作為血管緊張素II拮抗劑的N-取代的咪唑-2-酮聯(lián)苯甲基化合物，包括化合物4-丁基-1-(2-氯苯基)-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基-2H-咪唑-2-酮。對本發(fā)明的描述式I所定義的一類一-或多取代的1-苯基咪唑-2-酮聯(lián)苯甲基化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于治療循環(huán)病癥，尤其是心血管疾病，式I為 其中各R1、R2、R3獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲?；⑼榛驶望u代烷基羰基；條件是R1、R2和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1和R3各自為氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、甲?；Ⅳ然屯檠趸榛?；其中R5選自烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；其中R6是選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
式I的化合物的區(qū)域異構(gòu)體，特別是那些通過在相對于咪唑環(huán)的碳原子上的取代在咪唑環(huán)的氮原子上各種取代形成的區(qū)域異構(gòu)體也是本發(fā)明的一部分。為命名目的，下面示出式I中本發(fā)明的一組優(yōu)選化合物的咪唑環(huán)的編號體系 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自定義如上。
式I化合物可用于治療各種循環(huán)病癥和循環(huán)相關(guān)病癥，包括心血管疾病例如高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化，并可用于治療其它疾病如青光眼。這些化合物也用作附加治療。例如，式I化合物可與其它藥劑例如利尿藥結(jié)合使用，用于治療高血壓。式I化合物也可與某些外科程序結(jié)合使用。例如，這些化合物可用于預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄，或治療主動脈狹窄引起的冠狀肥大。式I化合物通過起到血管緊張肽II(A II)受體的拮抗劑或阻斷劑作用可有效地治療心血管疾病。式I化合物可有效地治療上述循環(huán)和心血管疾病或可用作治療有效化合物的藥物前體。
一類優(yōu)選的化合物包括那些式I中取代基定義如下的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；條件是R1、R2和R3中至少-個必須是非氫取代基，進(jìn)一步條件是當(dāng)R1和R3各自是氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、苯基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基；其中R6為選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
更優(yōu)選的化合物的第一類包括那些式I中取代基定義如下的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲?；?、甲基羰基和三氟甲基羰基，R2、R3和R4各自為氫，R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和正戊基，其中R6是 在該第一類更優(yōu)選的式I化合物中，人們特別感興趣的一組特定化合物包括一-取代苯基型化合物，其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羥基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；交?-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羥基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；交?-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙?；交?-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羥基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；交?-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；和1-(2-三氟乙?；交?-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；在該第一類更優(yōu)選的式I化合物中，人們特別感興趣的一組特定化合物包括一取代苯基型化合物，其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羥基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；交?-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；和1-(2-三氟乙?；交?-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；更優(yōu)選的化合物的第二類包括那些式I中取代基定義如下的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽R1、R2和R3獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲?；?、甲基羰基和三氟甲基羰基，其中R3還可為氫；其中R4為氫，R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是 在該第二類更優(yōu)選的式I化合物中，人們特別感興趣的一組特定化合物包括多取代苯基型化合物，其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1 H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-異丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-乙?；?6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-乙基苯基)-4-乙基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-丙基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2 -(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-異丙基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-異丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；在該第二類更優(yōu)選的式I化合物中，人們特別感興趣的一組特定化合物包括多取代苯基型化合物，其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基) -4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-異丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
術(shù)語“氫”指單個的氫原子(H)。該氫基團(tuán)可聯(lián)接于例如氧原子上形成羥基；或又例如一個氫基團(tuán)可聯(lián)接于碳原子上形成＞CH-基團(tuán)；或又例如兩個氫基團(tuán)可聯(lián)接于碳原子上形成-CH2-基團(tuán)。其中術(shù)語“烷基”無論單獨(dú)使用或在其它名詞之中如“鹵代烷基”，均包括了具有約1-20個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，或優(yōu)選具有約1-12個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基是“低級烷基”，具有約1-10個碳原子，最優(yōu)選具有約1-5個碳原子的低級烷基。術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有約3-10個環(huán)碳原子，優(yōu)選約3-6個環(huán)碳原子的環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“鹵代烷基”包括其中任意的一個或多個烷基碳原子被一個或多個鹵素基團(tuán)，優(yōu)選溴、氯和氟取代的基團(tuán)。術(shù)語“鹵代基團(tuán)”特別包括一鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。一鹵代烷基例如可在基團(tuán)中具有一個溴、氯或氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基可被兩個或更多個相同的鹵原子取代；或可具有不同鹵原子的組合，二鹵代烷基例如可具有兩個氟原子，例如二氟甲基和二氟丁基，或兩個氯原子例如二氯甲基或一個氟原子和一個氯原子，例如氟-氯苯基。多鹵代烷基的實(shí)例是三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基，全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基。術(shù)語“二氟烷基”包括具有兩個在一個或兩個烷基碳原子上取代的氟原子的烷基。術(shù)語“烷氧基”包括具有約1-10個碳原子的烷基部分的直鏈或支鏈含氧基團(tuán)，例如甲氧基。術(shù)語“烷氧基烷基”也包括具有兩個或更多個聯(lián)接于烷基上的烷氧基的烷基，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。術(shù)語“烷基羰基”和“?；笨苫Q?！巴榛驶钡囊粋€實(shí)例是“乙酰基”。術(shù)語“芐基”和“苯甲基”可互換。對于前面所定義的任何取代基，優(yōu)選的取代基是那些含有約1-10個碳原子的基團(tuán)。
烷基的具體實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物抑制哺乳動物中血管緊張素II的作用。血管緊張素II是有效的血管收縮藥，并參與哺乳動物中調(diào)節(jié)鈉和水平衡的醛甾酮的形成。這樣，可通過給高血壓癥患者以治療有效量的式I化合物而將式I化合物用于治療?！案哐獕喊Y患者”在本文的上下文中指患有高血壓或如果不預(yù)防或控制該高血壓，易于發(fā)生高血壓的哺乳動物。
式I化合物中也包括非對映異構(gòu)體等異構(gòu)體形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括通常使用的形成游離酸或游離堿的堿金屬鹽或加成鹽。鹽的性質(zhì)并不重要，只要它是藥學(xué)上可接受的就可。式I化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可由無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。這樣的無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適合的有機(jī)酸可選自脂族酸、環(huán)脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、雜環(huán)族酸、羧酸和磺酸一類，其實(shí)例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗環(huán)血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、對羥基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic acid、b-羥基丁酸、丙二酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得的金屬鹽或由N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、膽影葡胺(N-甲基glucamine)和普魯卡因制得的有機(jī)鹽。所有這些鹽均可通過例如合適的酸或堿與式I化合物的反應(yīng)由相應(yīng)的式I化合物采用常規(guī)方法制備。
一般合成方法式I所包含的化合物可按下面的反應(yīng)路線I-VIII制備，除非進(jìn)一步指出，其中R取代基定義如上面式I。
反應(yīng)路線I
合成反應(yīng)路線I顯示了由相應(yīng)的甲酯2(R5＝CO2CH3)制備R5為CN4C(C6H5)3的烷基化劑1。在步驟1中，通過氫氧化鈉/鹽酸的作用將甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸(R5＝CO2H)。在步驟2中，通過草酰氯的作用將該酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯(R5＝COCl)。在步驟3中，通過氨的作用將酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯酰胺(R5＝CONH2)。在步驟4中，通過在回流條件下亞硫酰氯的作用將酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腈3。在步驟5中，腈3與三甲基錫疊氮化物在回流條件下在二甲苯中反應(yīng)，得到相應(yīng)的三甲基錫保護(hù)的四唑4，在步驟5，6和7中，用乙酸/水去保護(hù)并用三苯甲基氯/三乙胺再保護(hù)得到N-三苯甲基四唑5(R5＝CN4C(C6H5)3)。在步驟8中，用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)的溴化得到N-三苯甲基四唑烷基化劑1。反應(yīng)路線II
合成反應(yīng)路線II指出了由相應(yīng)的N-Boc-氨基酸7制備N-Boc-氨基酮6(或醛，當(dāng)R4＝H)。在步驟1中，在三乙胺存在下，氨基酸7與氯甲酸異丁酯反應(yīng)，隨后與N，O-二甲基羥胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-甲氧基-N-甲基酰胺8。在步驟2中，酰胺8與有機(jī)鋰試劑R4-Li(或R4＝H時氫化鋁鋰(LAH))反應(yīng)，得到所需的酮6(或R4＝H時為醛)。
反應(yīng)路線III方法A
合成反應(yīng)路線III顯示了由相應(yīng)酰胺8通過方法A制備咪唑-2-酮類9的方法。在步驟1中，保護(hù)的酰胺8(由反應(yīng)路線II制得)與三氟乙酸(TFA)反應(yīng)，得到游離胺的TFA鹽10。在步驟2中，在三乙胺存在下，鹽10與適合的異氰酸酯11反應(yīng)，將得脲12。在步驟3中，脲12與有機(jī)鋰試劑R4-Li(或R4＝H時，氫化鋁鋰)并隨后環(huán)化在后處理過程中用稀酸處理，得到咪唑-2-酮9。
反應(yīng)路線IV方法B
合成反應(yīng)路線IV顯示了由相應(yīng)的N-Boc-保護(hù)的氨基酮6(或R4＝H時為醛)通過方法B制備咪唑-2-酮類9的方法。在步驟1中，羰基化合物6(由反應(yīng)路線II制得)在二氧六環(huán)存在下與無水氯化氫反應(yīng)得到HCl鹽13。在步驟2中，鹽13與適合的異氰酸酯11在氯仿中反應(yīng)，直接得到咪唑-2-酮9。
反應(yīng)路線V方法C
合成反應(yīng)路線V顯示了由相應(yīng)N-Boc-保護(hù)的氨基酮6(或R4＝H時為醛)通過方法C的咪唑-2-酮9的制備。在步驟1中，羰基化合物6(在反應(yīng)路線II中制備)與2，2-二甲基-1，3-丙二醇反應(yīng)，得到環(huán)縮酮14。在步驟2中，縮酮14與TFA反應(yīng)，得到游離胺的TFA鹽15。在步驟3中，鹽15在三乙胺存在下與適合的異氰酸酯11反應(yīng)，得到脲縮酮16。在步驟4中，脲縮桐16與6N鹽酸在60℃反應(yīng)直接得到所需的咪唑-2-酮9。反應(yīng)路線VI
合成反應(yīng)路線VI顯示了由母體咪唑-2-酮9(在反應(yīng)路線III、IV或V中制得)出發(fā)的聯(lián)苯甲基咪唑-2-酮17的制備。在步驟1中，咪唑-2-酮9首先用堿(例如叔丁醇鉀)處理，隨后用烷基化劑1(反應(yīng)路線I中制得)處理，得到保護(hù)的偶合的咪唑-2-酮18。在步驟2中，N-三苯甲基保護(hù)的18用乙酸/水去保護(hù)，得到所需的血管緊張素II拮抗劑17。反應(yīng)路線VII
合成反應(yīng)路線VII顯示了由氨基酰胺10的TFA鹽(反應(yīng)路線II中制得)的取代的芐基咪唑-2-酮類19的制備方法。在步驟1中，使TFA鹽10與取代的苯甲醛20在三乙胺和無水硫酸鎂存在下反應(yīng)得到亞胺21。在步驟2中，使亞胺21與硼氫化鈉反應(yīng)，得到取代的芐基胺22。在步驟3中，使芐基胺22與適合的異氰酸酯11反應(yīng)，得到取代的芐脲23。在步驟4中，脲23首先與有機(jī)鋰試劑R4-Li(或R4＝H時為氫化鋁鋰)反應(yīng)，隨后與稀酸水溶液反應(yīng)，得到所需的取代的芐基咪唑-2-酮19。反應(yīng)路線VIII
合成反應(yīng)路線VIII顯示了由4-溴芐基咪唑-2-酮類19(反應(yīng)路線VII中制得)出發(fā)的聯(lián)苯甲基咪唑-2-酮類17的制備。在步驟1中，在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，使溴芐基咪唑-2-酮19與二羥硼基化合物的酰胺24(可由N-叔丁基-N-甲基苯甲酰胺通過鄰位金屬化(ortho metalation)方法制備)反應(yīng)得到聯(lián)苯甲基咪唑-2-酮酰胺25。在步驟2中，使N-叔丁基-N-甲基酰胺25與TFA反應(yīng)得到N-甲基酰胺，與亞硝酸鈉反應(yīng)得到N-亞硝基酰胺，并與乙醇化的氫氧化鉀反應(yīng)得到聯(lián)苯甲基咪唑-2-酮甲酸26。在步驟3中，使酸26與草酰氯反應(yīng)得到酰氯，與無水氨反應(yīng)得到伯酰胺，與三苯膦/四氯化碳反應(yīng)，得到腈，并與乙酸/水反應(yīng)得到所需的血管緊張素II拮抗劑17。
下面的實(shí)施例1-9含式I化合物的制備方法的詳細(xì)說明。這些詳細(xì)描述屬于本發(fā)明范圍，并用于舉例說明上述構(gòu)成本發(fā)明一部分的一般合成方法。這些詳細(xì)說明的給出僅用于說明目的，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。所有份數(shù)為重量份，溫度為攝氏度，除非另有說明。實(shí)施例1 1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟1N-三苯甲基-5-[2-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基]四唑的制備將542.5g(2.4mol)2-(對甲苯基)苯甲酸甲酯(ChemoDynamics Inc.)樣品溶于5.5L乙醇中，并用3L(7.5mol)2.5N氫氧化鈉處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，并再用480ml(6.0mol)氫氧化鈉處理；再連續(xù)攪拌24小時，真空除去乙醇。將所得溶液用冰冷卻，并且鹽酸酸化至pH1，使產(chǎn)物沉淀；過濾并真空干燥，得到510g(100％)粗品2-(對甲苯基)苯甲酸熔點(diǎn)145.0-147.5℃；
NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)7.17-7.28(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)，7.51-7.59(m，1H)，7.90-7.97(m，1H).將粗品酸懸浮于1L甲苯中，并在氮?dú)庀戮徛?00g(3.15mol)草酰氯處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4.5小時，并真空濃縮除去多余的草酰氯。將殘余物再溶于2L甲苯中，并用92.8g(5.46mol)無水氨處理。將反應(yīng)混合物過濾，并真空濃縮濾液，制得424g(84％)粗品2-(對甲苯基)苯甲酰胺熔點(diǎn)128-130℃；NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，5.28(br s，1H)，5.77(br s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，7.76-7.83(m，1H).將粗品酰胺在回流條件下用1420ml(19.5mol)亞硫酰氯處理3.5小時。將反應(yīng)混合物過濾并真空除去亞硫酰氯。將殘余物溶于800ml甲苯中，并再真空濃縮。放置過夜，將殘余物結(jié)晶，收集晶體，并用己烷洗滌得到2.96g(64％)2-(對甲苯基)苯甲腈熔點(diǎn)50.5-52.0℃；NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.22-7.34(m，2H)，7.37-7.52(m，3H)，7.58-7.66(m，1H)，7.72-7.78(m，1H).將286g(1.48mol)粗品腈樣品溶于1630ml甲苯中，并用377g(1.8mol)疊氮化三甲基錫在回流下處理24小時。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，得到600g粗品N-三甲基錫烷基-5-[2-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基]四唑熔點(diǎn)271-272℃(分解)；NMR(DMSO-d6)δ0.36(br t，J＝34Hz，9H)，2.24(s，3H)，6.89-7.06(m，4H)，7.35-7.55(m，4H).將粗品N-三甲基錫烷基四唑懸浮于4270ml甲苯和287ml無水四氫呋喃(THF)中，用6.34g(173mol)無水氯化氫在環(huán)境溫度氮?dú)庀聰嚢杼幚怼⒎磻?yīng)混合物放置過夜，并過濾；由甲苯中重結(jié)晶，得到217g(62％)5-[2-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)]四唑固體熔點(diǎn)149-152℃；NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，6.94-7.02(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.62-7.72(m，2H).
將200g(0.85mol)四唑樣品懸浮于3.3L二氯甲烷中，用262g(0.91mol)三苯甲基氯和141ml(1.0mol)無水三乙胺處理。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夂突亓飨聰嚢?小時，用水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，重結(jié)晶得到338g(83％)N-三苯甲基-5-[2-4′-甲基聯(lián)苯-2-基)]四唑，為無色固體熔點(diǎn)170-173℃；NMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，6.86-6.96(m，8H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.52(m，12H)，7.86-7.94(m，1H).將N-三苯基甲基四唑溶于4260ml四氯化碳中，并用126.4g(0.71mol)N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和11.9g(49mmol)過氧化苯甲酰在回流下處理3.5小時。將反應(yīng)混合物過濾，并真空除去溶劑。由甲苯中重結(jié)晶得到277g(59％)N-三苯甲基-5-[2-4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)]四唑，為無色固體熔點(diǎn)140-142℃；NMR(CDCl3)δ4.39(s，2H)，6.85-6.95(m，7H)，7.06-7.15(m，4H)，7.22-7.43(m，9H)，7.45-7.55(m，2H)，7.94-8.01(m，1H).NMR表明該物質(zhì)純度僅為85％，它含7％的相應(yīng)的二溴代化合物(δ6.50)和8％原料(δ2.27)；但未作進(jìn)一步純化，將該混合物用于隨后的烷基化反應(yīng)。
步驟2N-叔丁氧羰基-L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮?dú)庀?，?15℃將70.25g(0.3mol)N-叔丁氧羰基-正亮氨酸和30.8g(0.3mol)三乙胺(TEA)在750ml二氯甲烷(DCM)中的攪拌著的溶液用44.2g(0.32mol)氯甲酸異丁酯處理。15分鐘后，加入32.6g(0.33mol)N，O-二甲基羥胺在100ml DCM中的漿液，接著加入33.8g(0.33mol)TEA，其加入速度應(yīng)使反應(yīng)溫度維持在-5℃。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1L氯仿稀釋，并用1M檸檬酸，NaHCO3(飽和的)和鹽水洗滌。將溶液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到80.2g黃色油狀粗產(chǎn)物。硅膠色譜(Waters Prep-500A)純化(以乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脫)得到58.1g(74％)無色產(chǎn)物，為油狀物NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.38(m，4H)，1.43(s，9H)，1.49-1.57(m，1H)，1.63-1.75(m，1H)，3.20(s，3H)，3.76(s，3H)，4.60-4.72(m，1H)，5.13(d，J＝8Hz，1H).
步驟3L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮?dú)庀拢瑢?0g(182mmol)步驟2的N-叔丁氧羰基-L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺溶于25ml二氯甲烷中，并用75ml無水三氟乙酸(TFA)處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜并真空濃縮。將殘余物溶于1M Na2CO3中，并連續(xù)用乙醚提取，得到29.1g(66％)L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺，為無色油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H)，1.10-1.35(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，3.04(s，3H)，3.55(s，3H)，3.70-3.79(m，1H).步驟41-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備在氮?dú)庀?，?.86g(30mmol)羰基二咪唑在50ml二氯甲烷中的溶液用3.63g(30mmol)2-乙基苯胺(Aldrich)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘，然后加入4.80g(30mmol)步驟3的L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，過濾并真空濃縮。用硅膠色譜(Waters Prep-500A)純化(用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脫)得到2.45g(25％)L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺的2-乙基苯基脲，為無色固體NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.14(t，J＝8Hz，3H)，1.30-1.38(m，2H)，1.38-1.60(m，2H)，1.63-1.80(m，2H)，2.49(t，J＝7Hz，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.82(s，3H ，4.18-4.27(m，1H)，4.96(5，J＝8Hz，1H)，6.77(br s，1H)，7.05-7.22(m，2H)，7.32-7.43(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H).將2.37g(7.4mmol)該脲的50ml無水THF/乙醚(1∶1)溶液用9.2ml(9.2mmol)1M LAH的乙醚液在環(huán)境溫度下處理。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，并緩慢用1.77g(13mmol)KHSO4的水(45ml)溶液處理。將該混合物快速攪拌3小時，然后分層。將水層用乙醚提取三次，并將提取液與有機(jī)層合并。將醚化溶液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物溶于30ml二氯甲烷中，用0.5mlTFA處理，并攪拌回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用NaHCO3(飽和)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到1.8g(100％)1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮，為無色油狀物NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7，Hz，3H)，1.38(m，J＝7Hz，2H)，1.58(m，J＝7Hz，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，6.06(s，1H)，7.16-7.30(m，2H)，7.30-7.40(m，2H).
步驟51-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮在氮?dú)庀?，?.8g(7.4mmol)步驟4的咪唑-2-酮的無水二甲基甲酰胺(DMF)(75ml)溶液冷卻至-63℃(CHCl3/CO2)并用7.4ml(7.4mmol)1M叔丁氧鉀的THF溶液處理。然后將這種陰離子溶液用5.17g[7.4mmol]步驟1得到的固體N-三苯基甲基-5-[2-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)]四唑處理，加入該固體的速率應(yīng)可維持反應(yīng)溫度在-55℃以下。加完后，反應(yīng)過夜使溫度慢慢升至室溫，用10ml水停止反應(yīng)，并真空濃縮。殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水洗滌，干?MgSO4)后，再真空濃縮而得到粗制品。通過采用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脫的硅膠層析(Waters Prep-500A)純化得到1.10g(15％)純的三苯甲基保護(hù)的偶合的產(chǎn)物，其在20ml乙酸/水(90∶10)中攪拌3天。真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，殘?jiān)梢译嬷亟Y(jié)晶而得到無色固態(tài)的535g(73％)1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)188-189℃；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.97(t，J＝8Hz，3H)，1.23-1.35(m，2H)，1.36-1.48(m，2H)，2.26(t，J＝7Hz，2H)，2.37(q，J＝8Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.95(s，1H)，6.98-7.15(m，7H)，7.36-7.58(m，4H)，7.79(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)479(12)，277(8)，243(18)，185(100)，149(8)；HRMS.計(jì)算值M+H479.2560.實(shí)測值479.2590.實(shí)施例2 1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按一般合成路線III，制備1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.21(d，J＝7Hz，6H)，1.30-1.44(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，3.05(m，J＝7Hz，1H)，5.93-5.96(m，1H)，7.17-7.42(m，4H)，10.65(br s，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)259(100)；HRMS.計(jì)算值M+H259.1810.實(shí)測值259.1799.
步驟21-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按一般合成路線VI，將步驟1得到的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固態(tài)的1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)167-168℃；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝8Hz，6H)，1.22-1.34(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，2.27(t，J＝7Hz，2H)，2.77(m，J＝8Hz，1H)，4.74(s，2H)，5.95(s，1H)，6.98(d，J＝3Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.14-7.24(m，2H)，7.35-7.56(m，4H)，7.76(d，J＝8Hz，1H).MS(FAB)m/e(relintensity)493(18)，207(100)，178(19)，130(5)；HRMS.
計(jì)算值M+H493.2716.實(shí)測值493.2684.
實(shí)施例3
1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線III，制備1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，J＝8Hz，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.42-1.57(m，2H)，2.26(t，J＝8Hz，2H)，3.71(s，6H)，5.91(t，J＝1Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，7.31(t，J＝8Hz，2H)，9.85(br s，1H).
步驟21-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線VI，將步驟1得到的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固體的1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)189-191℃(分解)；NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.44(m，4H)，2.22(t，J＝7Hz，2H)，3.74(s，6H)，4.80(s，2H)，6.07(s，1H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.62-7.73(m，2H).
MS(FAB)m/e(rel intensity)511(20)；HRMS.計(jì)算值M+H511.2458.實(shí)測值511.2527.實(shí)施例4 1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線III，制備1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.35(m，J＝7Hz，2H)，1.55(m，J＝7Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，5.85-5.88(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.33(dd，J＝7 and 2Hz，1H)，10.20(br s，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)265(100)，249(3)，221(10)，201(2)，187(8)；HMRS計(jì)算值M+H265.1108.實(shí)測值265.1126.
步驟21-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按一般合成路線VI，將步驟1的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固體的1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)163-164℃；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.35(m，2H)，1.36-1.50(m，2H)，2.03(s，3H)，2.26(t，J＝8Hz，2H)，4.68(d，J＝16Hz，1H)，4.87(d，J＝16Hz，1H)，6.94(dd，J＝7 and 2Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.12-7.17(m，2H)，7.26-7.33(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.77(dd，J＝8 and 1Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)499(15)，456(3)，265(4)，207(100)，192(24)，178(21)；HRMS計(jì)算值M+H499.2013.實(shí)測值499.2011.
實(shí)施例5
1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2，6二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按一般合成路線III，制備1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.29-1.32(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，2.18(s，6H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，5.83-5.86(m，1H)，7.07-7.21(m，3H)，9.66(brs，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)245(100)，215(4)，118(9)；HMRSCalc′d for M+H245.1654.Found 245.1668.
步驟21-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按一般合成路線VI，將步驟1的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固體的1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)177-178℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝8Hz，3H)，1.22-1.33(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.92(s，6H)，2.25(t，J＝8Hz，2H)，4.76(s，2H)，5.82(s，1H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.42-7.62(m，3H)，7.74(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)479(23)，207(60)；HRMS.計(jì)算值M+H479.2559.
實(shí)測值479.2500.實(shí)施例6 1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線III，制備1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，6H)，1.33(m，J＝7Hz，2H)，1.53(m，J＝8Hz，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，2.50(q，J＝8Hz，2H)，2.52(q，J＝8Hz，2)，5.82-5.84(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.26-7.33(m，1H)，10.71(br s，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)273(100)，255(15)；HRMSCalc計(jì)算值M+H273.1967.實(shí)測值273.1980.
步驟21-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基-2H-咪唑-2-酮按照一般合成路線VI，將步驟1得到的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固態(tài)的1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)198-200℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，6H)1.22-1.34(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，2.20-2.32(m，6H)，4.75(s，2H)，5.85(s，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.41-7.53(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)507(100)，479(6)，464(10)；HRMS計(jì)算值M+H507.2872.實(shí)測值507.2853.實(shí)施例7
1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線III，制備1-[2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝8Hz，3H)，1.16(d，J＝8Hz，6H)，1.23(d，J＝8Hz，6H)，1.29-1.44(m，2H)，1.50-1.61(m，2H)，2.41(t，J＝8Hz，2H)，2.75-2.91(m，2H)，5.85(t，J＝1Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H).
步驟21-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線VI，將步驟1得到的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固態(tài)的1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)202-203℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝7Hz，6H)，1.08(d，J＝7Hz，6H)，1.25-1.52(m，4H)，2.32(t，J＝8Hz，2H)，2.63(m，J＝7Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.90(s，1H)，7.01-7.12(m，6H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.54(dt，J＝8 and 2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)535(22)，207(100)，178(33)；HRMS.
計(jì)算值M+H535.3185.實(shí)測值535.3168.實(shí)施例8 1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線III，制備1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝8Hz，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.47-1.60(m，2H)，2.14(s，6H)，2.30(s，3H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，5.80-5.83(m，1H)，6.93(s，2H)，10.20(br s，1H).
步驟21-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線VI，將步驟1得到的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固體1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)187-188℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.34(m，2H)，1.35-1.46(m，2H)，1.87(s，6H)，2.19(s，3H)，2.24(t，J＝8Hz，2H)，4.76(s，2H)，5.79(s，1H)，6.54(s，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.63(m，3H)，7.77(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)493(15)，207(100)，178(18)；HRMS.計(jì)算值M+H493.2716.
實(shí)測值493.2694.
實(shí)施例9
1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步驟11-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線III，制備1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8Hz，3H)，1.26-1.42(m，2H)，1.30(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，2.18(s，6H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，5.83(s，1H)，7.11(s，2H)，10.30(br s，1H).
步驟21-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備按照一般合成路線VI，將步驟1得到的咪唑-2-酮轉(zhuǎn)變成無色固態(tài)的1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)134-135℃；NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)1.23-1.51(m，4H)，1.28(s，9H)，1.94(s，6H)，2.30(t，J＝8Hz，2H)，4.79(s，2H)，5.87(s，1H)，6.98(d，J＝9Hz，4H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)535(19)，207(100)，178(31)；HRMS.計(jì)算值M+H535.3185.實(shí)測值
生物學(xué)評價測定A血管緊張素II結(jié)合活性測定本發(fā)明的化合物對用大鼠子宮膜制備的平滑肌血管緊張素II受體的結(jié)合活性。血管緊張素II(A II)從Peninsula Labs購得。125I-血管緊張素II(比活性為2200Ci/mmol)從Du Pont-NewEngland Nuclear購得。其它化學(xué)品則從Sigma Chemical Co獲得。該測定按照Douglas等[Endocrinology，106，120-124(1980)]的方法進(jìn)行。大鼠子宮膜用新鮮組織制備。所有步驟均在4℃進(jìn)行。除去子宮中的脂肪并將其在pH7.4含5mM EDTA的磷酸鹽緩沖的鹽水中勻漿。將勻漿液在1500×g離心20分鐘，上清液在100000×g再離心60分鐘。將得到的片體再懸浮于含2mM EDTA和50mMTris-HCl的緩沖液(pH7.5)中使其最終的蛋白質(zhì)濃度為4mg/ml。在未標(biāo)記的配位體存在或不在情況下在測定管中裝入0.25ml含5mM MgCl2、2mM EDTA、0.5％牛血清清蛋白、50mM Tris-HCl(pH7.5)和125I-A II(約105cpm)的溶液。加入膜蛋白開始反應(yīng)，反應(yīng)混合物在25℃保溫培養(yǎng)60分鐘。加入冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)終止培養(yǎng)，將混合物過濾而將膜接合的標(biāo)記的肽和游離的配位體分開。培養(yǎng)管和過濾器用冰冷卻的緩沖液洗滌。用Micromedic伽馬計(jì)數(shù)器測定過濾器的放射性。非特異性結(jié)合被定義為10μM未標(biāo)記的A II存在下的接合。特異性結(jié)合的計(jì)算是以總結(jié)合減去非特異性結(jié)合的差。A II拮抗化合物的受體結(jié)合親合性由從高親合性A II受體上將總的特異性結(jié)合的125I-A II置換50％的測試的A II拮抗物的濃度(IC50)來表示。結(jié)合數(shù)值通過非線性最小二乘曲線擬合程序分析。各結(jié)果報(bào)告于表I中。
測定B在試管內(nèi)脈管平滑肌對A II的響應(yīng)測定本發(fā)明的化合物在兔子主動脈環(huán)中的拮抗物活性測定。將雄性新西蘭白兔(2-2.5kg)通過使用過量戊巴比妥和通過頸動脈放血來宰殺。移出胸部主動脈，清理掉粘著的脂肪和連接的組織后切成3mm的環(huán)形片段。將卷成筒狀的一片濾紙輕輕滑入脈管腔內(nèi)將內(nèi)皮從環(huán)片段中除去。在維持在37℃的水夾套組織浴中，在一不銹鋼絲的可移動端和固定端之間裝上所述環(huán)片段，不銹鋼絲的可移動端接到與Model 7D Grass多種描寫器匹配的FT03 Grass能量轉(zhuǎn)換器上記錄下等比例力響應(yīng)。在浴器中裝上充氧(95％氧氣/5％二氧化碳)的Krebs溶液，該溶液含下列成分(mM)130NaCl、15NaHCO3、15KCl、1.2NaH2PO4、1.2MgSO4、2.5CaCl2、和11.4葡萄糖。在環(huán)片段上加上約一克被動張力前讓制劑平衡一小時。然后記錄下血管緊張素II濃度-響應(yīng)曲線(3×10-10到1×10-5M)。每種A II濃度均可得到其最大收縮值，然后再試驗(yàn)更高的A II濃度前重復(fù)洗滌30分鐘將原A II洗掉。在用A II試驗(yàn)前將主動脈環(huán)暴露在10-5M的試驗(yàn)拮抗劑中5分鐘。在試驗(yàn)拮抗劑存在或不在情況下使用相同主動脈環(huán)的鄰近片段試驗(yàn)而得到全部的濃度-響應(yīng)曲線。試驗(yàn)化合物的效力通過pA2值表達(dá)并可按照H.O.Schild[Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)]方法計(jì)算。所述pA2值是通過二因素的一個提高對A II的EC50值的拮劑劑的濃度。每種試驗(yàn)拮劑劑均在二只兔子的主動脈環(huán)上進(jìn)行評價。結(jié)果報(bào)告于表1中。
測定C活體內(nèi)對所有拮抗劑的胃內(nèi)增高血壓的響應(yīng)將重225-300g的Sprague-Dawley雄性大鼠用甲已炔巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉并將導(dǎo)管插入股動脈和靜脈中。導(dǎo)管在皮下穿到頭的后面及肩胛之間的背部出來。導(dǎo)管中充滿著肝素(1000單位/ml鹽水)。將鼠放回飼養(yǎng)籠中，并允許其隨意地正常進(jìn)食和飲水。手術(shù)后完全恢復(fù)后(3-4天)，將鼠置于Lucite容器內(nèi)并將其動脈線與壓力轉(zhuǎn)換器相連。其動脈壓力在Gould多功能描寫儀上記錄(mmHg)。血管緊張素II以一種30ng/kg大丸劑通過靜脈導(dǎo)管按50μl體積藥加0.2ml鹽水沖洗的方式給藥。從注射前的動脈壓力和所獲得的最大壓力之差測得mmHg為單位的血壓升高響應(yīng)值。每10分鐘重復(fù)注射一次A II直到三次連續(xù)注射的響應(yīng)值相互在4mmHg以內(nèi)。然后將三次響應(yīng)值平均并作為對A II的空白響應(yīng)值。將試驗(yàn)化合物懸浮于含0.5％甲基纖維素的水中并通過管飼法給藥。給藥量是2ml/kg體重。標(biāo)準(zhǔn)劑量是3mg/kg。將血管緊張素II藥劑在管飼后30、45、60、75、120、150和180分鐘注射。在每個時間點(diǎn)上測量對A II的血壓升高響應(yīng)值。然后將鼠返回籠中以供將來試驗(yàn)用。二次試驗(yàn)的最小間隔期為3天。通過下式計(jì)算管飼后每個時間點(diǎn)的抑制百分比[(空白響應(yīng)值-某時間點(diǎn)響應(yīng)值)/空白響應(yīng)值]×100。結(jié)果見表I。
表I在體內(nèi)和體外本發(fā)明化合物的血管緊張素II活性試驗(yàn)化合物1測定A2測定B3測定C實(shí)例# IC50(nM) pA2劑量3mg/kg(i.g.)抑制率 持續(xù)時間(％)(min)114 NC 20％/--297 NC 70％/＞180min39.8 8.53/8.61 25％/＞180min413 9.06/8.85 35％/＞180min56.3 9.07/--40％/＞180min633 8.71/8.64 ＜20％7190 --/6.54NT830 8.49/8.51 50％/＞180min9270 8.06/8.25 NT1測定A血管緊張素II結(jié)合活性2測定B在體外脈管平滑肌的響應(yīng)3測定C在體內(nèi)升壓反應(yīng)(所有試驗(yàn)化合物胃內(nèi)給藥3mg/kg)NC＝非競爭性拮抗劑NT＝未測定。
本發(fā)明也包含與式I的一種或多種化合物結(jié)合使用的一種或多種無毒、藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑(此中一起被稱為“載體”材料)和必要時的其它活性組分構(gòu)成的藥用組合物。本發(fā)明的化合物可通過任何適合的途徑給藥，最好是藥用組合物的形式和給藥途徑相適應(yīng)，同時能有達(dá)到預(yù)期治療效果的劑量。為了防止醫(yī)療情況的發(fā)展，所需的本發(fā)明化合物能有效地起治療作用的劑量對于普通的本領(lǐng)域技術(shù)人員是很容易確定的。這種化合物和組合物也可例如經(jīng)血管內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、經(jīng)皮下、經(jīng)肌內(nèi)或局部給藥。
如果口服，這種藥用組合物可以制成例如片劑、膠囊、懸浮液或口服液形式。最好是將這種藥用組合物制成含有一特定活性成分量的某劑量單位的形式。這種劑量單位的例子有片劑或膠囊。這些劑量單位中最好含有1到250mg活性成分，如含25至150mg則更好。對于哺乳動物所適合的日劑量差異很大，它取決于病者的情況和其它因素。然而，大約0.1至3000mg/kg體重、特別是1至100mg/kg體重的劑量會是合適的。
所述的活性組分也可作為例如和鹽水、葡萄糖或水等適合的載體的組合物通過注射給藥。適合的每日劑量是以多劑形式每天注射約0.1至100mg/kg體重，具體取決于所治的疾病。每天最佳劑量是約1至30mg/kg體重。指明作為預(yù)防治療的化合物優(yōu)選的給藥劑量一般是每天每公斤體重約0.1mg至約100mg。更好的劑量是每公斤體重約1mg至約100mg。最好的劑量是每天每公斤體重約1至約50mg。適量的一劑藥可以每天分多個副劑給藥。這些副劑可以以單位劑量形式給藥。一般來說，一劑或一副劑藥中每單位劑量形式含有約1mg至約100mg的活性化合物。更好的劑量是每單位劑量形式含有約2mg至約50mg的活性化合物。最好的情況是一劑藥中每單位劑量含約3mg至約25mg活性化合物。
用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病的藥劑方式是按各種因素加以選擇，包括類型、年齡、重量、性別和患者醫(yī)療條件、病的嚴(yán)重程度、給藥的途徑和具體所用的化合物，因此差異可以很大。
為達(dá)到治療目的，本發(fā)明的化合物一般和一種或多種適合于所指明的給藥途徑的輔助劑結(jié)合使用。如果給藥，該化合物可以和乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇相混合，然后制成片或膠囊以供常規(guī)用藥。這種膠囊或片劑可包含緩釋劑，這種緩釋劑如可以在羥丙基甲基纖維素中的活性化合物的分散液形式。腸胃外給藥的制劑可以是水的或非水的等滲無菌注射液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可以由無菌的粉末或顆粒制備，這種粉末或顆粒含有一種或多種用于口服制劑中的所述的載體或稀釋劑。這種化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉、和/或各種緩沖液中。其它輔劑和給藥方式是制藥領(lǐng)域熟知和廣知的。
盡管已就具體實(shí)施例敘述了本發(fā)明的情況，但是這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)不能被看作是局限。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲?；?、烷基羰基和鹵代烷基羰基；條件是R1、R2和R3中至少-個必須是非氫取代基，進(jìn)一步條件是當(dāng)R1和R3各自是氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、甲?；?、羧基和烷氧基烷基；其中R3選自烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；；其中R6為選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；條件是R1、R2和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步條件是當(dāng)R1和R3各自是氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲?；?、羧基和二甲氧基甲基；其中R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、苯基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基；其中R6為選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；其中R2、R3和R4各自為氫；其中R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是
4.選自化合物、它們的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體、和其藥學(xué)上可接受的鹽的權(quán)利要求3的化合物，所述的化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲苯]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯)-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯)-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羥基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；交?-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙?；交?-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
5.權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3各自選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲?；⒓谆驶腿谆驶?，其中R3還可為氫，R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和正戊基、其中R6是
6.選自化合物、它們的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，和其藥學(xué)上可接受的鹽的權(quán)利要求5的化合物，所述的化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基) -4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基) -4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙?；?6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
7.權(quán)利要求4的化合物是1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求4的化合物是1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求6的化合物是1-(2，6-二甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求6的化合物是1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求6的化合物是1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求6的化合物是1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求6的化合物是1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求6的化合物是1-[2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求6的化合物是1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.由治療有效量的血管緊張素II拮抗劑化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑所組成的藥用組合物，所述的拮抗劑化合物選自式I的一類化合物或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接的鹽 其中R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲?；?、烷基羰基和鹵代烷基羰基；條件是R1、R2和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1和R3各自為氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、甲?；Ⅳ然屯檠趸榛黄渲蠷5選自烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中R6是選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
17.權(quán)利要求16的組合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基，N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲?；?、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；其條件是R1、R2和R3中至少一個必須為非氫取代基，其進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1和R3各自為氫時，R2不能是氯；其中R4選自氫、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲?；Ⅳ然投籽趸谆?；其中R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、苯基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基；和其中R6為選自COOH和 酸性基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的組合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1、R2和R3各獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲?；⒓谆驶腿谆驶?；條件是R1、R2和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步條件是當(dāng)R1和R3各是氫時，R2不能為氯；其中R4是氫；其中R5是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和正戊基；其中6是
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述的拮抗劑化合物選自化合物、它們的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物包括1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。
20.治療循環(huán)疾病或與循環(huán)相關(guān)疾病的治療方法，所述的方法包括使易患該病者或該病患者服用治療有效量的式I的活性化合物或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲?；?、烷基羰基和鹵代烷基羰基；條件是R1、R2、和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1和R3各自為氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、甲?；Ⅳ然屯檠趸榛?；其中R5選自烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；其中R6是選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中式I的活性化合物或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地和選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲?；?、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；條件是R1、R2、和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步條件是當(dāng)R1和R3各自是氫時，R2不能為氯；其中R4選自氫、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲?；Ⅳ然投籽趸谆?；其中R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、苯基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基；其中R6為選自COOH和 的酸性基團(tuán)。
22.權(quán)利要求21的方法，其中式I的活性化合物或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；條件是R1、R2和R3中至少一個必須是非氫取代基，進(jìn)一步條件是當(dāng)R1和R3各是氫時，R2不能為氯；其中R4是氫；其中R5是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的化合物選自化合物，它們的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物包括1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二異丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氫-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述的循環(huán)疾病是心血管疾病。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的心血管疾病是高血壓。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述的心血管疾病是充血性心力衰竭。
27.權(quán)利要求20的方法，其中所述的與循環(huán)有關(guān)的疾病是青光眼。
全文摘要
本說明書描述了一類1-苯基咪唑-2-酮聯(lián)苯甲基化合物或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽及其在治療循環(huán)疾病方面的應(yīng)用。特別感興趣的化合物為上式的血管緊張素Ⅱ拮抗劑，其中R
文檔編號C07D403/10GK1119861SQ94191581
公開日1996年4月3日 申請日期1994年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月24日
發(fā)明者D·B·賴茲, R·E·曼寧 申請人:G·D·瑟爾公司