專利名稱：制備2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新穎的制備2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法，更具體地說是涉及向2β-甲基中引入一個含氮雜環(huán)基，以制備2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法。
由本發(fā)明的方法所生產(chǎn)的2β-取代-甲基青霉素衍生物用分子式
表示，式中
是一個含有2到4個作為在環(huán)結(jié)構(gòu)中雜原子的氮原子的可選擇取代的雜環(huán)基，而R1是青霉素羧基保護基。
分子式(I)的化合物對制備具有有效的內(nèi)酰胺酶抑制活性的2β-取代-甲基青霉素1，1-二氧化合物是有用的，用分子式表示為
式中
如上面所定義，而R2是原子或是在人體內(nèi)容易發(fā)生代謝變化或在體內(nèi)進行水解的以生成游離羧基的青霉素羧基保護基。分子式(II)中的化合物，那些
是一種已知的可選擇取代的1，2，3-三唑-1-基的，且制取這些化合物的方法已在U.S.4,529,592、U.S.4,562,073、U.S.4,668,514和J.Med.Chem.，Vol.30，1469(1987)中予以披露了，所介紹的方法按下面的方式進行。
在上述分子式中，R是一個取代的或未取代的雜環(huán)基，R1和R2如上面所定義，R3和R4是各種取代基，如上述美國專利介紹的，而X是一個鹵原子。
在上述反應示意圖中，在步驟A，氮雜環(huán)丁烷酮二硫醚化合物(III)轉(zhuǎn)化為2β-鹵代甲基青霉素化合物(1)，后者在步驟B轉(zhuǎn)化為疊氮化物。然后該疊氮化物在步驟C被氧化生成疊氮化物1，1-二氧化物(3)，后者在步驟D再與能和化合物(3)反應的乙炔衍生物進行反應，生成含有取代的或未取代的1，2，3-三唑-1-基的化合物(4)。
然而，上述制備1，2，3-三唑-1-基化合物(4)的方法，僅對向青霉素衍生物的2β-甲基引入取代的或未取代的1，2，3-三唑-1-基有用，而對引入各種其他類型的雜環(huán)基團是無用的。而且，上述制法還存在需要許多反應步驟和所要求的產(chǎn)物的產(chǎn)率低的缺點。另外，上述制法固定地生成2β-鹵代甲基青霉素化合物(1)這種中間體，該組份是不穩(wěn)定的，而且需要進行麻煩的操作，此外還需要使用有爆炸危險的疊氮化物和乙炔衍生物，因而出于安全的考慮，其用量要少。所以上述現(xiàn)有技術的制法在商業(yè)上是不可取的。
本發(fā)明的一個目的是提供一種商業(yè)上可取的方法，該方法能向青霉素化合物的2β-甲基引入多種雜環(huán)基而反應步驟并不多，且不需使用危險的反應物。
本發(fā)明提供了一種制備如分子式所表示的2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法，
式中
是一個含有2個到4個作為環(huán)結(jié)構(gòu)中雜原子的氮原子的可選擇取代的雜環(huán)基，而R1是青霉素羧基的保護基，該方法包括使分子式為
的一種氮雜環(huán)丁烷酮二硫醚化合物(其中R1的定義如上所述，R是取代的或未取代的雜環(huán)基)，與一種分子式為
的含氮雜環(huán)化合物(其中
的定義如上所述)在一種金屬化合物存在下而進行的反應。
我們對氮雜環(huán)丁烷酮衍生物與含氮雜環(huán)化合物的反應，進行了充分地研究，其結(jié)果是，我們發(fā)現(xiàn)了可以把不同類型的雜環(huán)基有選擇地引入到青霉素衍生物的2β-甲基中去的一種通用的方法。本發(fā)明就是基于此而完成的。
本發(fā)明的制法僅需一步來制取分子式(I)的化合物，此化合物又能容易地氧化，因而能以高產(chǎn)率生成上述的化學式(II)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本發(fā)明的制法能以簡單的方法實施，不需使用危險的反應物，因而在商業(yè)上是優(yōu)越的。
R1所代表的青霉素保護基，包括了在青霉素合成中慣用的那些熟知的羧基保護基，其例子在未審查的日本公開特許公報昭49-81380年由H.E.Flynn編輯在1972可由AcadamicPress出版的“Cepehalosporins and pemicillins，Chemistry and Biology”中作了描述。R1基的優(yōu)選例子是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1-環(huán)丙基甲基、2-氰基-1，1二甲基乙基，溴代苯甲酰甲基、對-硝基苯甲酰甲基、二甲氨基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、琥珀酰亞胺基甲基、三氯乙基、三溴乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、芐基、二苯甲基、三苯甲基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、二(對-甲氧基苯基)甲基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基丙基、苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基、芐基羰氧基甲基、環(huán)己基羰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、芐氧基甲基、3-苯并〔C〕呋喃酮基、丁烯內(nèi)酯-4-基、四氫吡喃基、二甲基氯代甲硅烷基、三氯甲硅烷基、吡啶-1-氧化物-2-甲基、喹啉-1-氧化物-2-甲基等等。
R所代表的雜環(huán)基是一個取代的或未取代的5元或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有1到4個氮原子，此外它還可再含有一個氧原子或硫原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)中的雜原子，而且氧原子或硫原子可選擇地與苯環(huán)稠合在一起。 5元或6元雜環(huán)基的例子包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、惡唑基、惡二唑基、惡三唑基、三唑基、四唑基等等。這些雜環(huán)基可選擇地帶有1至3個取代基。這些取代基包括C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)，C1-C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基，丙氧基和丁氧基)，鹵原子(例如氟、氯和溴)，硝基、芳基(例如苯基、甲苯基和二甲苯基)，芳烷基(例如芐基、苯乙基和三苯甲基)由R所代表的雜環(huán)基的優(yōu)選例子是苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4，5-噻三唑-2-基、1，3-惡唑-2-基、1，3，4-惡二唑-2-基、1，3，4，5-惡三唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并惡唑-2-基、1-甲基四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基等等。它們之中最好的是苯并噻唑-2-基。
含有2個到4個氮原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)中的雜原子并由
所代表的可選擇的取代雜環(huán)基例子是僅含2-4個氮原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)中雜原子的取代的或未取代的單環(huán)的或雙環(huán)的雜環(huán)基，例如吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基等等。其優(yōu)選的例子是吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-2-基、苯并三唑-1-基、苯并吡唑-1-基、苯并咪唑-1-基等等。這些雜環(huán)基可選擇地帶有1到3個取代基，后者包括C1-C6的直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基)；C1-C6的直鏈或支鏈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)；C2-C6的酰基(例如乙?；?、丙?；投□；?；氨基甲酰基；C1-C6的烷基取代的氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲?；惐被柞；褪宥』被柞；?；鹵原子(例如氟、氯、溴和碘)；羥基；三氟甲基；硝基；氨基；甲?；籆1-C6烷氧基-C1-C6烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和丁氧基乙基)；C2-C7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基)；C3-C7鏈烯氧基羰基(例如1-丙烯氧基羰基和1-丁烯氧基羰基)；芐氧基羰基(它們可選擇地在苯環(huán)上帶有1-3個取代基，后者選自包括C1-C6的烷基，鹵原子如氟、氯或溴，以及硝基這一組，例如芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、間-硝基芐氧基羰基、對-氯芐氧基羰基、間-氯芐氧基羰基、鄰-氟芐氧基羰基、對-溴芐氧基羰基、鄰-甲基芐氧基羰基、對-乙基芐氧基羰基、間-丙基芐氧基羰基、4-硝基-2-乙基芐氧基羰基、2，4-二硝基芐氧基羰基、2，4，6-三硝基芐氧基羰基、2，4-二甲基芐氧基羰基和2，4，6-三乙基芐氧基羰基)；苯基(它們可選擇地在苯環(huán)上帶有1-3個取代基，后者選自包括C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基和包括氟、氯或溴的鹵原子這-組，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、2一乙基苯基、4-乙基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基和4-溴苯基)；由1-3個苯基所取代的C1-C6的烷基(如芐基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基)；C1-C6的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基和異丙硫基)；C1-C6的烷基亞磺?；?例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丙基亞磺?；彤惐鶃喕酋；?；C1-C6的烷基磺酰基(例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；彤惐酋；?等等。
在本發(fā)明的制法中用作原料的分子式為(III)的化合物是已知的并已在例如U.S.4,518,533，未審查的日本公開特許公報昭60-243064和特開昭62-242660中作過描述，而且能夠用上述公報中披露過的方法來制取。
在本發(fā)明的方法中，有用的金屬化合物包括重金屬例如銀、鈰、銅、鉛、汞、鉈等等的各種鹽類或氧化物，優(yōu)選的重金屬鹽的例子是有機羧酸，特別是C2-C4脂肪酸例如醋酸的重金屬鹽，包括醋酸銅、醋酸鉛、醋酸銀、醋酸汞(I)、醋酸汞(II)、醋酸鈰等等。這些重金屬的碳酸鹽也是可用的，例如碳酸銀、碳酸銅等等。這些重金屬的氧化物的優(yōu)越例子是氧化汞、氧化銅、氧化鉛、氧化銀等等。在金屬化合物的存在下進行反應這一點是重要的。如果不使用金屬化合物，則不能得到所需要的分子式(I)的化合物。
本發(fā)明的制法通常如下進行，在金屬化合物存在下在適當溶劑中，分子式(III)的氮雜環(huán)丁烷酮二硫醚化合物與分子式(IV)的含氮雜環(huán)化合物發(fā)生反應。分子式(IV)的含氮雜環(huán)化合物的用量，對于每摩爾分子式(III)的氮雜環(huán)丁烷酮二硫醚化合物使用約2到20摩爾(優(yōu)選的是約5到約10摩爾)。金屬化合物的用量，對于每摩爾的分子式為(III)的氮雜環(huán)丁烷酮二硫醚化合物使用約1.5到5摩爾(優(yōu)選的是約2到3摩爾)。所用的溶劑不特別受限制，因為他不相反地影響反應，它包括例如有機溶劑，如乙腈、硝基甲烷、甲基乙基酮或其它同類的溶劑，以及這種有機溶劑與水的混合物。反應通常在約20到約100℃的溫度進行(優(yōu)選的是約50到70℃)。反應壓力是不嚴格的。反應最好在大氣壓下進行。反應最好在惰性氣體如氬氣、氮氣等等的氣氛下進行。反應一直進行至原料消耗掉，通常在約0.5到24小時內(nèi)完成。反應完成之后，可將所需要的分子式(I)的化合物分離出來，并用慣用的方法如重結(jié)晶，柱色層等等方法進行提純。
用本發(fā)明的制備方法所制得的分子式(I)的化合物作為合成分子式(II)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中間體是有用的，由分子式(I)的化合物可以制備分子式(II)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，例如通過分子式(I)化合物的氧化反應。該氧化反應通常在溶劑中進行，使用慣用的氧化劑，如高錳酸、高錳酸鉀、高碘酸、過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、間一氯過苯甲酸、過氧化氫或其它同類的氧化劑。氧化劑可以過量使用，但用量最好是對于每摩爾分子式為(I)的化合物使用約1到5摩爾。溶劑可使用任意的不影響氧化反應的溶劑，這包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、吡啶、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、甲酸、二甲基甲酰胺、醋酸乙酯、水等等。反應溫度不受特別的限制，但通常是大約0到約60℃。
如果需要，可將如此得到的分子式(II)的化合物進行通常的反應以使羧基保護基轉(zhuǎn)變?yōu)樵谌梭w內(nèi)容易發(fā)生代謝變化的羧基保護基，或?qū)⒋嘶衔镞M行通常的脫酯基的反應，以便使羧基保護基變?yōu)橛坞x酸的形式。這些反應已在例如Hans Bundgaard編輯，1985，ELsevier SCience Publishers′ B.V.(BiologicalDivision)出版的“Design of Prodrugs”第3-6頁中作了描述。
參考下面的實施例將對本發(fā)明的方法作更詳盡的描述。下面的對比實施例(1)闡述了所需要的分子式(I)化合物變?yōu)榉肿邮?II)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的氧化反應。
實施例12α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸-對-甲氧基芐酯的制備向195毫克的3-甲基-2-{2-氧代-4-(苯并噻唑-2-基)二硫代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-3-丁烯酸-對-甲氧基芐酯中加入210毫克醋酸汞(I)(含量為97％)，282毫克1H-1，2，3-三唑和3毫升乙腈，混合物在氬氣氣氛中于浴溫為70℃下加熱攪拌6小時。將反應混合物放置直至冷卻，在硅藻土過濾器上過濾，隨后用二氯甲烷洗滌過濾器。用碳酸氫鈉水溶液洗滌所得到的濾液。分離出的有機層用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。用硅膠柱色層法對所得到的殘留物進行提純(洗脫液∶苯-醋酸乙酯＝4∶1)，得到114.8毫克油狀的2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸-對-甲氧基芐酯。產(chǎn)率74％紅外吸收光譜(純凈)γ最大(cm-1)＝1775、1735核磁共振譜(CDCl3)δ(ppm)＝1.34(3H，s)、3.03、3.53(2H，AB-X、J＝16Hz、J＝2Hz、J＝4Hz)、3.78(3H，s)、4.58(2H，s)、4.74(1H，s).5.09(2H，s)、5.39(1H，dd，J＝4、2Hz)、6.83(2H，d，J＝8Hz)、7.26(2H，d，J＝8Hz)、7.68(2H，m)。
實施例22α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸-對-甲氧基芐酯的制備向176毫克3-甲基-2-{2-氧代-4-(吡啶-2-基)二硫代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-3-丁烯酸-對-甲氧基芐酯中，加入219毫克的醋酸汞(I)(含量97％)，282毫克1H-1，2，3-三唑和2毫升乙腈，該混合物在氬氣氣氛中于浴溫70℃下加熱攪拌6小時。將反應混合物放置直至冷卻，在硅藻土過濾器上過濾，隨后用二氯甲烷洗滌過濾器。用碳酸氫鈉水溶液洗滌所得到的濾液。分離出的有機層用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。用硅膠柱色層法對所得到的殘留物進行提純(洗脫液∶苯-醋酸乙酯＝4∶1)，得到78.6毫克油狀的2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸-對-甲氧基芐酯。產(chǎn)率56％所得產(chǎn)物的紅外吸收光譜(純凈)和核磁共振譜(CDCl3)用與測定實施例1的產(chǎn)物的相同方法進行。
實施例3～15用列于下面表1中的分子式(III)的原料和分子式(IV)的反應物，按照實施例1的一般方法，制取分子式(I)的產(chǎn)物，并列于表1中。
表1表示所獲得的產(chǎn)率。下面的表2表示所得產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)。
實施例16～18在70℃的溫度下，在表3所列的不同的溶劑中，按照實施例1中的一般方法進行反應，以制取實施例1的產(chǎn)品。
表3列出了所獲得的產(chǎn)率。
在表1至表3中，所用的縮略詞具有下述意義BT苯并噻唑-2-基P2-吡啶基BO苯并惡唑-2-基MT1-甲基-四唑-5-基MTD5-甲基-1，3，4-硫代二唑-2-基PMB對-甲氧基芐基PNB對-硝基芐基Bh二苯甲基PM2-嘧啶基Me甲基表1
表2
表3
參考實施例12α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-1α-羧酸-對-甲氧基芐酯-1，1-二氧化物的制備將980毫克2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸-對-甲氧基芐酯溶解于6毫升丙酮和2毫升水的混合物中，并向此溶液中加入3毫升醋酸。然后，在冰冷卻及攪拌下，加入814毫克高錳酸鉀，并在室溫下將此混合物攪拌3小時。加入30％過氧化氫后，直至反應混合物變?yōu)闊o色時，用50毫升二氯甲烷將混合物進行萃取。將二氯甲烷層蒸發(fā)掉，并將殘留物用硅膠柱色層法進行處理，(洗脫劑∶氯仿-丙酮＝19∶1)，得到976毫克泡沫狀的本標題的化合物。產(chǎn)率92％紅外吸收光譜(KBr)γ最大(cm-1)＝1800、1972、1760核磁共振譜(CDCl3)δ(ppm)＝1.20(3H，s)、3.50-3.55(2H，m)、3.82(3H，s)、4.55(1H，s)、4.59-4.66(1H，m)、5.03(2H，s)、5.21(2(2H，s)、6.92(2H，d，J＝8.8Hz)、7.36(2H，d，J＝8.8Hz)、7.72(1H，d，J＝1.1Hz)、7.76(1H，d，J＝1.1Hz)
權(quán)利要求
1.-種以下面分子式表示的2β-取代-甲基青霉素衍生物的制備方法
式中
是一齪 到4個在環(huán)結(jié)構(gòu)中作為雜原子的氮原子的可選擇取代的雜環(huán)基，而R1是青霉素羧基保護基，該制備方法包括使分子式為
的一種氮雜環(huán)丁烷酮二硫醚化合物(式中R1的定義如上所述，R是取代的或未取代的雜環(huán)基)，與一種分子式為
的含氮雜環(huán)化合物(式中的
的定義如上所述)在一種金屬化合物存在下進行反應。
2.一種如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，
是可選擇取代的吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基。
3.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，
是可選擇取代的吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-2-基、苯并三唑-1-基、苯并吡唑-1-基、苯并咪唑-1-基。
4.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，
是吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并吡唑或苯并咪唑基，它們中的每一個可帶有1至3個取代基，這些取代基選自包括C1-C6的直鏈烷基或支鏈烷基的一組，C1-C6的直鏈或支鏈烷氧基的一組，C2-C6的?；囊唤M，氨基甲?；囊唤M，C1-C6的烷基取代的氨基甲?；囊唤M，鹵原子、羥基的一組、三氟甲基的一組、硝基的一組、氨基的一組、甲?；囊唤M、C1-C6的烷氧基-C1-C6的烷基的一組C2-C7烷氧羰基的一組、C3-C7鏈烯氧基羰基的一組、芐氧基羰基的一組(它們可選擇地在苯環(huán)上含有1-3個取代基，這些取代基選自包括C1-C6的烷基基團、鹵原子和硝基的基團)，苯基的一組(它們可選擇地含有1-3個取代基，這些取代基選自在苯環(huán)上包括C1-C6烷基的基團，C1-C6烷氧基的基團，和鹵原子的基團)，被1-3個苯基取代的C1-C6烷基的一組、C1-C6烷基硫代基的一組、C1-C6烷基亞磺?；囊唤M和C1-C6烷基磺?；囊唤M。
5.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，R是一個取代的或未取代的5或6元雜環(huán)基，這些雜環(huán)基含1到4個氮原子而且可再含有一個作為環(huán)結(jié)構(gòu)中的雜原子的氧原子或硫原子，并且，氧原子或硫原子可選擇地被稠合到苯環(huán)上。
6.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，金屬化合物是銀、汞、鈰、銅、鉛或鉈的有機羧酸鹽、碳酸鹽或氧化物。
7.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，金屬化合物是銀、汞、或鈰的醋酸鹽、碳酸鹽或氧化物。
8.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，金屬化合物是氧化汞、醋酸汞或醋酸鈰。
9.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，金屬化合物的用量相對于每摩爾分子式(III)的化合物使用約1.5到5摩爾。
10.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，分子式(IV)化合物的用量相對于每摩爾分子式(III)的化合物使用約2到20摩爾。
11.一種如權(quán)利要求1所說的制備方法，其中，反應是在溫度為約20到100℃下進行。
全文摘要
一種制備分子為(I)
文檔編號C07D521/00GK1036767SQ8910252
公開日1989年11月1日 申請日期1989年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月1日
發(fā)明者∴居滋, 田中秀雄, 田中基明, 山田省三, 中井章 申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社, 大化學株式會社