一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯及其新的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明以對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯為起始原料，經(jīng)水解、縮合、成鹽，有效降低富馬酸替諾福韋二吡呋酯中有關(guān)物質(zhì)含量，尤其是雜質(zhì)K的含量，反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、操作簡便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯及其新的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenoforvir Disoproxil Fumarate, TDF),化學(xué)名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰基甲酯富馬酸鹽(式X)，是美國Gilead Sciences公司繼阿德福韋酯后成功開發(fā)的另一個新型開環(huán)膦酸核苷類化合物，用于HIV和HBV的治療。2001年10月首次在美國上市，現(xiàn)已在歐洲，澳大利亞和加拿大等國家和地區(qū)上市。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其特征在于:其具有以下結(jié)構(gòu):
2.一種制備權(quán)利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的方法，其特征在于:制備步驟為: (1)對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式珊)在水解試劑的作用下水解，制得對甲苯磺酰氧基甲基磷酸(式IX); (2)對甲苯磺酰氧基甲基磷酸(式IX)與氯甲基異丙基碳酸酯在堿作用下縮合得對甲苯`磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯(式XI)； (3)腺嘌呤與R-碳酸丙烯酯(式XIII)在堿性催化劑下縮合制得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤(式HPA)； (4)R-9- (2-羥基丙基)腺嘌呤(式HPA)與對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯(式XD在堿性條件下縮合得替諾福韋二吡呋酯(式I );(5)替諾福韋二吡呋酯(式I)與富馬酸成鹽得富馬酸替諾福韋二吡呋酯(式X)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述水解試劑為三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、40%~50%氫溴酸水溶液中的任一種，優(yōu)選40%~50%氫溴酸水溶液；對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式VID與水解試劑的投料摩爾比為1:4~10 ;水解溫度為在60~100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(1)中對甲苯磺酰氧基甲基磷酸(式IX)的處理方法為:甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式VID水解后溶液，加有機溶劑萃取，萃取后水層調(diào)PH值至3-4，冷卻析晶，即得；所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、正庚烷中的任一種，優(yōu)選為二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二乙胺中的任一種，優(yōu)選三乙胺；式(IX)化合物、堿、氯甲基異丙基碳酸酯三者的摩爾比為1:2~5:2.5~6，優(yōu)選 1:3:5。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(2)的反應(yīng)溫度為30-65°C，優(yōu)選40-50°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述堿性催化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀；腺嘌呤和堿性催化劑的摩爾比為7.5~15:1，更優(yōu)選9~11:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(3)的縮合反應(yīng)溫度為90~130°C，優(yōu)選110~120°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，在無水無氧條件下，R-9- (2-羥基丙基)腺嘌呤(式HPA)在堿性條件催化下與對甲基苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯(式XD縮合，所述的堿性催化劑為C1-C4的醇的鎂鹽或鋰鹽或鈉鹽，優(yōu)選叔丁醇鎂；縮合反應(yīng)溫度為60~80°C，優(yōu)選65~75°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于:步驟(5)的縮合反應(yīng)溫度為30~60 °C，優(yōu)選40~50°C。
【文檔編號】C07F9/6561GK103641858SQ201310752952
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】袁秀菊, 姚亮元, 袁飛鵬, 庫詠峰 申請人:湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司