專利名稱：一種高純度非布司他的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及一種高純度非布司他的制備方法。
背景技術(shù)：
痛風現(xiàn)已成為當今世界尤其是中老年男性的常見病，致病原因在于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過多、腎臟清除能 力下降，導(dǎo)致尿酸在體內(nèi)不斷積蓄，形成高尿酸血癥。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后階段，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, X0)的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的減少尿酸的生成，因此新型抗痛風藥物的研制一直是藥物研究的熱點。非布司他(結(jié)構(gòu)式I)，化學名為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸，為新一代非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療發(fā)生尿酸鹽沉積的慢性高尿酸血癥(包括曾經(jīng)或現(xiàn)在出現(xiàn)痛風和或痛風性關(guān)節(jié)炎)。
權(quán)利要求
1.一種非布司他的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)2-(3-甲?；?4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯與溴代異丁烷溶解在溶劑DMF中，在碳酸鉀的作用下，于70-80°C反應(yīng)20小時得到2- (3-甲?；鵢4_異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯； (2)2-(3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯與鹽酸羥胺反應(yīng)后，在經(jīng)過氫氧化鈉水解得到非布司他粗品，經(jīng)丙酮重結(jié)晶后得到高純度非布司他； 其中，溴代異丁烷是經(jīng)過精制得到的，精制條件為精餾，取92. 5-93°C餾分，IOOkPa0
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，精餾后的溴代異丁烷，其中1-溴丙烷的含量小于0. 10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備得到的高純度的非布司 他中，雜質(zhì)2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0. 10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下 (1)溴代異丁烷的精制 將溴代異丁烷進行精餾處理，取92. 5-93°C餾分，IOOkPa的溴代異丁烷，溴代異丁烷中1-溴丙烷含量小于0. 10% ； (2)2- (3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備 在5L反應(yīng)瓶中加入2-(3-甲?；?4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯284g，碳酸鉀200g, DMF 1300ml，碘化鉀64. 3g，攪拌，升溫到70 80°C，緩緩滴加溴代異丁烷322g，滴加完畢，70 80°C反應(yīng)20h后，取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)終點，冷卻到室溫將反應(yīng)液加入到3. 8L水中，攪拌I小時，抽濾，得到2- (3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酷； (3)非布司他的制備 在5L反應(yīng)瓶中加入274g 2- (3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-甲酸乙酯和1180ml吡咯烷酮，在加入162g鹽酸羥胺和527g Na2SO4加熱至130 140°C，保持24小時，取樣HPLC監(jiān)測反應(yīng)終點，待原料反應(yīng)完后，冷卻到室溫，反應(yīng)液投入到4L水中，室溫下攪拌I小時，抽濾，得到2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品； 在5L反應(yīng)瓶中加入200g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，0. 4L THF和0. 4L乙醇，0. 8L IN氫氧化鈉溶液，攪拌在30 35°C反應(yīng)3小時，取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)終點，待原料反應(yīng)完后，反應(yīng)液冷至室溫，加入到0. 8L水中，保持溫度在25 C以下將IN鹽酸滴加到上述反應(yīng)液中至pH值為2，攪拌I小時，抽濾，濕品在45°C鼓風干燥24小時，得到非布索坦粗品； (4)非布司他的精制 向上述粗品中加入1.9L丙酮，4. 3g活性碳回流攪拌lh，趁熱過濾，濾液攪拌冷卻至15°C以下，抽濾，所得濕品加入1. 2L丙酮，加熱到回流，攪拌0. 5h，冷卻至25°C，攪拌I小時，抽濾，所得產(chǎn)品在65°C鼓風干燥24小時，得到高純度的非布索坦。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度非布司他的制備方法，該方法使用2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯與精餾后的溴代異丁烷成醚，然后經(jīng)氰化、水解得到非布司他粗品，重結(jié)晶后得到高純度的非布司他。按照本方法制備的非布司他中，雜質(zhì)2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10%。
文檔編號C07D277/56GK103012311SQ201210518579
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者呂會超, 鄒江, 楊琰 申請人:華潤賽科藥業(yè)有限責任公司