專利名稱：一種4-三氟甲基煙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備方法，尤其涉及一種4-三氟甲基煙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
4-三氟甲基煙酸及其鹽是農(nóng)業(yè)化學(xué)品的活性成分，通常作為農(nóng)業(yè)化學(xué)品或藥品的 重要前體被合成。目前合成4-三氟甲基煙酸的路線主要有以下幾種其中，應(yīng)用最廣泛的是以4-三氟甲基吡啶為原料與LDA，二氧化碳反應(yīng)得到4-三 氟甲基煙酸的合成路線。見于文獻(xiàn)e-EROS Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis (2001)以及文獻(xiàn) European Journal ofOrganicChemistry(2003), (8), 1569-1575。 類似的路線還有文獻(xiàn) European Journal of Organic Chemistry (2003), (8)， 1559-1568，US5360806報(bào)道的以氯代4-三氟甲基吡啶為原料，在二氧化碳存在下與丁基
鋰，二異丙基鋰反應(yīng)，生成相應(yīng)煙酸然后然后再脫氯的制備工藝。 以上幾種方法都存在同樣的缺陷，它們使用了二氧化碳與丁基鋰，根本無法實(shí)現(xiàn) 工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。其他方法還有通過4-氨基-1，1，1-三氟-3- 丁烯-2-酮(a)和3_甲氧基丙烯 酸甲酯(b)內(nèi)環(huán)化合成4-三氟甲基煙酸的方法見于專利JP2007210923。a和b與N-甲基 吡咯烷酮，甲醇鈉在溶劑四氫呋喃中反應(yīng)，然后與甲醇回流，再進(jìn)一步與水回流得到4-三 氟甲基煙酸。此方法原料不易得，使用大量的甲醇鈉存在一定不足。
以三氟乙酰氯，乙烯基乙醚和3，3_ 二甲氧基丙酸甲酯為原料的合成方法見于專 利EP744400，主要方法包括a)三氟乙酰氯在吡啶存在下以甲苯為溶劑與乙烯基乙醚反應(yīng) 得到4-乙氧基-1，1，1-三氟-3- 丁烯-2-酮；b)后者水洗干燥后與氨氣反應(yīng)半小時(shí)，繼續(xù) 攪拌半小時(shí)得到4-氨基-1，1，1-三氟-3- 丁烯-2-酮；c)后者與3，3- 二甲氧基丙酸甲酯 和氫化鈉在DMF冷溶液中的混合物反應(yīng)，-50°C攪拌3小時(shí)得到N-2-甲氧羰基乙烯基_4， 4，4-三氟-3-0X0-1-丁烯基氨；d)后者與含甲醇鈉的甲醇溶液回流12小時(shí)，最后加入氫氧 化鈉溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)得到4-三氟甲基煙酸。此路線使用氫化鈉，并要求反應(yīng)溫度控 制地-50°C，條件苛刻不易實(shí)現(xiàn)，無法工業(yè)化。


發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明目的在于提供一種可行、安全，且具有一定 經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢、能適用于工業(yè)生產(chǎn)的4-三氟甲基煙酸制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種4-三氟甲基煙酸的制備方法，包含以下步驟以4，4， 4-三氟乙酰乙酸乙酯與氰基乙酰胺為原料，氫氧化鉀作催化劑環(huán)合得到2，6_ 二羥基-3-氰 基-4-三氟甲基吡唳，然后用P0C13氯化得到2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，最后 先催化氫解再水解或先水解再催化氫解得目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸經(jīng)Pd/C催化氫解 得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶再水解得目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸，或者，經(jīng)水解得2， 6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再經(jīng)Pd/C催化氫解得到目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸。其中，所述制備方法的反應(yīng)方程式如下 其具體包含以下制備步驟(1) 2,6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，攪拌下加入氰基乙酰胺、無水甲醇、 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，加熱攪拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0. 45g/mL的 氫氧化鉀甲醇溶液，在24小時(shí)內(nèi)滴完，反應(yīng)中取少量用無水乙醇溶解TLC檢測，持續(xù)回流 6h，反應(yīng)畢后冷卻過濾，依次用甲醇、水、甲醇洗滌，產(chǎn)物干燥得白色粉末狀產(chǎn)品；(2) 2，6-氯-3-氰基_4_三氟甲基吡啶的制備將2，6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高壓反應(yīng)釜中，加入P0C13攪拌均 勻，然后保持110°C下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，冷卻后取少量的反應(yīng)混合物用薄層色譜檢測，減 壓蒸餾蒸去過量的P0C13，冰水浴冷卻下將剩余物轉(zhuǎn)移到碎冰上面，過濾干燥得棕色晶體；(3) 3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備將2，6_氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高壓釜中，加入無水乙醇、三乙胺、5% 的Pd/C，充入1. 8MPa的H2，80°C攪拌下進(jìn)行氫解反應(yīng)，待吸氣緩慢時(shí)停止反應(yīng)，冷卻后用薄 層色譜檢測，將反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，將濾液蒸干溶劑，石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得到 目標(biāo)產(chǎn)品；(4) 4-三氟甲基煙酸的合成在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇 溶液，攪拌下加入2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，回流6小時(shí)，冷卻至室溫，加入濃度 為8%的稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至酸性，有固體析出，過濾收集固體，用水洗滌后干燥，得到產(chǎn)品。
或者，所述制備方法的反應(yīng)方程式如下 其具體包含以下制備步驟(1) 2,6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，攪拌下加入氰基乙酰胺、無水甲醇、 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，加熱攪拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0. 45g/mL的 氫氧化鉀甲醇溶液，在24小時(shí)內(nèi)滴完，反應(yīng)中取少量用無水乙醇溶解TLC檢測，持續(xù)回流 6h，反應(yīng)畢后冷卻過濾，依次用甲醇、水、甲醇洗滌，產(chǎn)物干燥得白色粉末狀產(chǎn)品；(2) 2，6-氯-3-氰基_4_三氟甲基吡啶的制備將2，6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高壓反應(yīng)釜中，加入P0C13攪拌均 勻，然后保持110°C下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，冷卻后取少量的反應(yīng)混合物用薄層色譜檢測，減 壓蒸餾蒸去過量的P0C13，冰水浴冷卻下將剩余物轉(zhuǎn)移到碎冰上面，過濾干燥得棕色晶體；(3) 2，6-氯-4-三氟甲基_3_吡啶甲酸的合成在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇 溶液，攪拌下加入3-氰基-4-三氟甲基吡唳，回流6小時(shí)，冷卻至室溫，加入濃度為8%的稀 鹽酸，調(diào)節(jié)PH至酸性，有固體析出，過濾收集固體，用水洗滌后干燥，得到產(chǎn)品；(4) 4-三氟甲基煙酸的合成將2，6_氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸置于高壓釜中，加入無水乙醇、三乙胺、5% 的Pd/C，充入1. 8MPa的H2，80°C攪拌下進(jìn)行氫解反應(yīng)，待吸氣緩慢時(shí)停止反應(yīng)，冷卻后用薄層色譜檢測，將反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，將濾液蒸干溶劑，石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得到 目標(biāo)產(chǎn)品。本發(fā)明的有益效果是本路線合成4-三氟甲基煙酸原料易購，價(jià)格低廉，使得生 產(chǎn)成本大大降低；不使用丁基鋰、氫化鈉等危險(xiǎn)試劑安全性大大提高；總收率高，副產(chǎn)物 少，能在生產(chǎn)中降低副產(chǎn)物的排放。
具體實(shí)施例方式下面是本發(fā)明的實(shí)施例，所述的實(shí)施例只是用來說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)被視為是 對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1(1) 2,6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的100mL三頸燒瓶中，攪拌下依次加入 12g(0. 142mol)氰基乙酰胺2、30mL無水甲醇、20mL(0. 136mol) 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯 1、磁力。采用油浴加熱攪拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后慢慢滴加配置好的氫氧化 鉀甲醇溶液(9g/20mL)，在24h滴完。溶解后溶液顏色由黃色逐漸加深至橙紅色，隨后開始 有白色沉淀生成，反應(yīng)中取少量用無水乙醇溶解TLC檢測，持續(xù)回流6h。反應(yīng)畢后靜置、冷 卻、取出抽濾，依次用甲醇、水、甲醇洗滌，產(chǎn)物用紅外燈干燥得白色粉末狀產(chǎn)品3 15. 2g，產(chǎn) 率 55% .m. p. 227 279°C ；1H NMR 5. 56 (1H, s, Ar-H). 10. 7(2H, OH)。(2) 2，6-氯-3-氰基_4_三氟甲基吡啶的制備稱取15g(0.0735mol)2，6-二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶3置于60ml的高 壓反應(yīng)釜中，量取并加入40ml P0C13,放入磁力攪拌子，攪拌均勻后，上好高壓釜然后保持 110°C下反應(yīng)0. 5小時(shí)。冷卻后取出反應(yīng)體系，取少量的反應(yīng)混合物用薄層色譜檢測，減壓 蒸餾蒸去過量的P0C13，在通風(fēng)廚中用冰水浴冷卻下將剩余物小心地轉(zhuǎn)移到碎冰上面，不斷 攪拌，抽濾、小心烘干得棕色晶體5g，產(chǎn)率28. 2%。(3) 3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備 稱取3. 2g (0. 0133mol) 2，6_氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶4于60ml高壓釜中，加 入35ml無水乙醇、4ml三乙胺，最后稱取并加入0. 3g 5%的Pd/C，放入攪拌子，上緊高壓釜， 充入約1. 8MPa的H2，80°C進(jìn)行氫解反應(yīng)。待吸氣較慢時(shí)停止反應(yīng)，冷卻，放氣，開釜，用薄層 色譜檢測。將反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，把濾液轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，蒸干溶劑。石油醚乙 酸乙酯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品1.2g，產(chǎn)率52. 5% .m.p. 40 43°C/H NMR 7. 4(1H，s，Ar_H)； 7. 327 7. 34 (2H, m, Ar-H)。(4) 4-三氟甲基煙酸的合成在一個(gè)100mL的三頸瓶中加入3. 5g 70%的NaOH溶液，再加入40mL 70%的乙醇 溶液，攪拌下加入5g 2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶4，回流6h。冷卻至室溫，加入濃 度為8%的稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至酸性，有大量固體析出。過濾收集固體，用水洗滌兩次后干燥， 得到產(chǎn)品，產(chǎn)率 91. 2%。NMR 13 (1H, S, C00H), 7. 32 (1H, s, Ar-H) ；7. 027 7. 05 (2H，m， Ar-H)。實(shí)施例2(1) 2,6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備
在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的100mL三頸燒瓶中，攪拌下依次加入 12g(0. 142mol)氰基乙酰胺2、30mL無水甲醇、20mL(0. 136mol) 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯 1、磁力。采用油浴加熱攪拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后慢慢滴加配置好的氫氧化 鉀甲醇溶液(9g/20mL)，在24h滴完。溶解后溶液顏色由黃色逐漸加深至橙紅色，隨后開始 有白色沉淀生成，反應(yīng)中取少量用無水乙醇溶解TLC檢測，持續(xù)回流6h。反應(yīng)畢后靜置、冷 卻、取出抽濾，依次用甲醇、水、甲醇洗滌，產(chǎn)物用紅外燈干燥得白色粉末狀產(chǎn)品3 15. 2g，產(chǎn) 率 55% .m. p. 227 279°C ；1H NMR 5. 56 (1H, s, Ar-H). 10. 7(2H, OH)。(2) 2，6-氯-3-氰基_4_三氟甲基吡啶的制備稱取15g(0.0735mol)2，6-二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶3置于60ml的高 壓反應(yīng)釜中，量取并加入40ml P0C13,放入磁力攪拌子，攪拌均勻后，上好高壓釜然后保持 110°C下反應(yīng)0.5小時(shí)。冷卻后取出反應(yīng)體系，取少量的反應(yīng)混合物用薄層色譜檢測，.減 壓蒸餾蒸去過量的P0C13，在通風(fēng)廚中用冰水浴冷卻下將剩余物小心地轉(zhuǎn)移到碎冰上面，不 斷攪拌，抽濾、小心烘干得棕色晶體5g，產(chǎn)率28. 2%。(3) 2，6-氯-4-三氟甲基_3_吡啶甲酸的合成在一個(gè)100mL的三頸瓶中加入3. 5g 70%的NaOH溶液，再加入40mL 70%的乙醇 溶液，攪拌下加入5g 3-氰基-4-三氟甲基吡啶5，回流6h。冷卻至室溫，加入濃度為8%的 稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH至酸性，有大量固體析出。過濾收集固體，用水洗滌兩次后干燥，得到產(chǎn)品， 產(chǎn)率97. 2%0(4) 4-三氟甲基煙酸的合成稱取3. 2g(0. 0133mol) 22，6-氯~4~三氟甲基_3_吡啶甲酸7于60ml高壓釜中， 加入35ml無水乙醇、4ml三乙胺，最后稱取并加入0. 3g 5%的Pd/C，放入攪拌子，上緊高壓 釜，充入約1. 8MPa的H2，80°C進(jìn)行氫解反應(yīng)。待吸氣較慢時(shí)停止反應(yīng)，冷卻，放氣，開釜，用 薄層色譜檢測。將反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，把濾液轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，，蒸干溶劑。石油 醚乙酸乙酯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品1. 2g。以上對本發(fā)明所提供的4-三氟甲基煙酸的制備方法進(jìn)行了詳盡介紹，本文中應(yīng) 用了具體個(gè)例對本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理 解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時(shí)，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實(shí)施方式
及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā) 明的限制。
權(quán)利要求
一種4-三氟甲基煙酸的制備方法，其特征在于，包含以下步驟以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯與氰基乙酰胺為原料，氫氧化鉀作催化劑環(huán)合得到2，6-二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，然后用POCl3氯化得到2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，最后先催化氫解再水解或先水解再催化氫解得目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸經(jīng)Pd/C催化氫解得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶再水解得目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸，或者，經(jīng)水解得2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再經(jīng)Pd/C催化氫解得到目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-三氟甲基煙酸的制備方法，其特征在于，所述制備方法 的反應(yīng)方程式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-三氟甲基煙酸的制備方法，其特征在于，所述制備方法 的反應(yīng)方程式如下 COOH氟甲基煙酸的制備方法，其特征在于，其具體包N 6
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種4-含以下制備步驟(1)2,6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，攪拌下加入氰基乙酰胺、無水甲醇、4，4， 4-三氟乙酰乙酸乙酯，加熱攪拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0. 45g/mL的氫氧 化鉀甲醇溶液，在24小時(shí)內(nèi)滴完，反應(yīng)中取少量用無水乙醇溶解TLC檢測，持續(xù)回流6h，反 應(yīng)畢后冷卻過濾，依次用甲醇、水、甲醇洗滌，產(chǎn)物干燥得白色粉末狀產(chǎn)品；(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備將2，6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高壓反應(yīng)釜中，加入P0C13攪拌均勻， 然后保持110°C下攪拌反應(yīng)0. 5小時(shí)，冷卻后取少量的反應(yīng)混合物用薄層色譜檢測，減壓蒸 餾蒸去過量的P0C13，冰水浴冷卻下將剩余物轉(zhuǎn)移到碎冰上面，過濾干燥得棕色晶體；(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備將2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高壓釜中，加入無水乙醇、三乙胺、5%的Pd/ C，充入1. 8MPa的H2，80°C攪拌下進(jìn)行氫解反應(yīng)，待吸氣緩慢時(shí)停止反應(yīng)，冷卻后用薄層色譜 檢測，將反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，將濾液蒸干溶劑，石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn) (4)4-三氟甲基煙酸的合成在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇溶 液，攪拌下加入2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡唳，回流6小時(shí)，冷卻至室溫，加入濃度為 8%的稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至酸性，有固體析出，過濾收集固體，用水洗滌后干燥，得到產(chǎn)品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述一種4-三氟甲基煙酸的制備方法，其特征在于，其具體包 含以下制備步驟(1)2,6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，攪拌下加入氰基乙酰胺、無水甲醇、4，4， 4-三氟乙酰乙酸乙酯，加熱攪拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0. 45g/mL的氫氧 化鉀甲醇溶液，在24小時(shí)內(nèi)滴完，反應(yīng)中取少量用無水乙醇溶解TLC檢測，持續(xù)回流6h，反 應(yīng)畢后冷卻過濾，依次用甲醇、水、甲醇洗滌，產(chǎn)物干燥得白色粉末狀產(chǎn)品；(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制備將2，6- 二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高壓反應(yīng)釜中，加入P0C13攪拌均勻， 然后保持110°C下攪拌反應(yīng)0. 5小時(shí)，冷卻后取少量的反應(yīng)混合物用薄層色譜檢測，減壓蒸 餾蒸去過量的P0C13，冰水浴冷卻下將剩余物轉(zhuǎn)移到碎冰上面，過濾干燥得棕色晶體；(3)2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成在裝有回流冷凝裝置和溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇溶 液，攪拌下加入3-氰基-4-三氟甲基吡唳，回流6小時(shí)，冷卻至室溫，加入濃度為8%的稀鹽 酸，調(diào)節(jié)PH至酸性，有固體析出，過濾收集固體，用水洗滌后干燥，得到產(chǎn)品；(4)4-三氟甲基煙酸的合成將2，6_氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸置于高壓釜中，加入無水乙醇、三乙胺、5%的Pd/ C，充入1. 8MPa的H2，80°C攪拌下進(jìn)行氫解反應(yīng)，待吸氣緩慢時(shí)停止反應(yīng)，冷卻后用薄層色譜 檢測，將反應(yīng)混合物過濾除去Pd/C，將濾液蒸干溶劑，石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品 o
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-三氟甲基煙酸的制備方法，涉及化合物的制備方法，包含以下步驟以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯與氰基乙酰胺為原料，氫氧化鉀作催化劑環(huán)合得到2，6-二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，然后用POCl3氯化得到2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，最后先Pd/C催化氫解再水解或先水解再Pd/C催化氫解得目標(biāo)產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸。本發(fā)明提供了一種可行、安全，且具有一定經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢、能適用于工業(yè)生產(chǎn)的4-三氟甲基煙酸制備方法。
文檔編號C07D213/80GK101851193SQ20091016794
公開日2010年10月6日 申請日期2009年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月20日
發(fā)明者馬夢林 申請人:西華大學(xué)