專利名稱：2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類重要藥物分子2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌 啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體的合成方法，即2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基啼 啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體2-芳香 胺基_4，5- 二氯嘧啶的合成方法。
背景技術(shù)：
2-甲基-7- (5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)~4~ (4- (4-甲基哌嗪基) 哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮是一類重要的藥物分子，它作為粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)的抑制劑，可以用作藥物治療與粘著斑激酶有關(guān)的信號級聯(lián)障礙 (malfunction of signal cascades)而產(chǎn)生的癥狀，因此具有抗腫瘤的生物活性。目前只 有一篇PCT專利申請(W0 2006/021457)報道相關(guān)化合物的合成路線。但是我們在實驗過 程中發(fā)現(xiàn)，化合物7與1在報道的反應(yīng)條件(K2C03/DMS0/60°C )下反應(yīng)，產(chǎn)物很復(fù)雜，不能 得到目標(biāo)化合物。即使通過改變反應(yīng)時間，反應(yīng)溫度，投料比，加料順序等優(yōu)化條件，仍然非 常困難拿到目標(biāo)化合物。WO 2006/021457報道的該類化合物合成路線如下
權(quán)利要求
一種2 甲基 7 (5 氯 2 芳香胺基嘧啶 4 氨基) 4 (4 (4 甲基哌嗪 1 基)哌啶 1 基)異吲哚啉 1 酮的合成方法，包括以下步驟第一步以2，4，5 三氯嘧啶1為原料，通過與甲硫醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體2，5 二氯 4 甲硫基嘧啶2；第二步2，5 二氯 4 甲硫基嘧啶2與芳香胺3發(fā)生取代反應(yīng)后生成中間體2 芳香胺基 4 甲硫基 5 氯嘧啶4；第三步然后將2 芳香胺基 4 甲硫基 5 氯嘧啶4水解后生成中間體2 芳香胺基 4 羥基 5 氯嘧啶5；第四步2 芳香胺基 4 羥基 5 氯嘧啶5在三氯氧磷作用下生成2 芳香胺基 4，5 二氯嘧啶6；第五步最后2 芳香胺基 4，5 二氯嘧啶6在氯化氫的乙酸乙酯溶液作用下與胺7發(fā)生取代反應(yīng)得到2 甲基 7 (5 氯 2 芳香胺基嘧啶 4 氨基) 4 (4 (4 甲基哌嗪 1 基)哌啶 1 基)異吲哚啉 1 酮8；化學(xué)反應(yīng)式如下F2009100575296C0000011.tif
2. —種2-芳香胺基-4，5- 二氯嘧啶的合成方法，包括以下步驟 第一步以2，4，5_三氯嘧啶1為原料，通過與甲硫醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體2， 5- 二氯-4-甲硫基嘧啶2 ；第二步2，5_ 二氯-4-甲硫基嘧啶2與芳香胺3發(fā)生取代反應(yīng)后生成中間體2-芳香 胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4 ；第三步然后將2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4水解后生成中間體2-芳香胺 基-4-羥基-5-氯嘧啶5 ；第四步2_芳香胺基-4-羥基-5-氯嘧啶5在三氯氧磷作用下生成2-芳香胺基-4，P
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征是，第一步反應(yīng)為將2，4，5-三氯啼 啶1溶于有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙腈或異丙醇中的一種，然后將甲硫醇鈉水溶液慢慢滴 加到反應(yīng)液中，滴加完畢，反應(yīng)液在室溫下攪拌12 24小時，后處理后得到純品2，5-二 氯-4-甲硫基嘧啶2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征是，第二步反應(yīng)為將2，5-二氯-4-甲 硫基嘧啶2和芳香胺3溶于正丁醇或異丙醇，然后將氯化氫的乙酸乙酯溶液慢慢滴加到反 應(yīng)液中，滴加完畢，反應(yīng)液加熱到回流溫度，并在此溫度下攪拌16 24小時，后處理后得到 純品2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征是，第三步反應(yīng)為將2-芳香胺基-4-甲 硫基-5-氯嘧啶4加入到鹽酸水溶液，然后將反應(yīng)液加熱到回流，反應(yīng)液在此溫度下攪拌 12 16小時，后處理后得到純品2-芳香胺基-4-羥基-5-氯嘧啶5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是，第四步反應(yīng)為將2-芳香胺基-4-輕 基-5-氯嘧啶5分批加入到三氯氧磷中，然后將反應(yīng)混合物加熱到回流，反應(yīng)液在此溫度下 攪拌1 4小時，后處理后得到純品2-芳香胺基-4，5- 二氯嘧啶6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4- (4- (4-甲 基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征是，第五步反應(yīng)為將2-芳 香胺基_4，5- 二氯嘧啶6和胺7加入到正丁醇或異丙醇溶液中，加熱溶解，然后滴加氯化 氧的乙酸乙酯溶液，反應(yīng)液加熱到回流，并在此溫度下攪拌2-4小時，然后將反應(yīng)液冷卻 到100°C，補(bǔ)加2-芳香胺基-4，5- 二氯嘧啶6和氯化氫的乙酸乙酯溶液，再此將反應(yīng)液在 回流溫度下攪拌2-4小時，重結(jié)晶后得到產(chǎn)品2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨 基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體的合成方法。主要解決現(xiàn)有合成方法單線合成路線過長以及存在的分離純化困難，產(chǎn)率低，合成成本高，適用性不廣等技術(shù)問題。該工藝方法是以2，4，5-三氯嘧啶為原料，通過與甲硫醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶，然后與芳香胺發(fā)生取代反應(yīng)后生成中間體2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶；然后將甲硫基水解后生成中間體2-芳香胺基-4-羥基-5-氯嘧啶；羥基化合物在三氯氧磷作用下生成二氯代物；最后在氯化氫乙酸乙酯的作用下與胺發(fā)生取代反應(yīng)得到2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮。
文檔編號C07D239/42GK101935317SQ200910057529
公開日2011年1月5日 申請日期2009年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月1日
發(fā)明者廖江鵬, 張培權(quán), 肖貽崧, 范輝勝, 賀海鷹, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司