專利名稱：：制備基本不含z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法、其合成中間體和一種新的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過(guò)形成作為反應(yīng)中間體的有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽而制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋(Entacapone)的新方法。本發(fā)明還涉及在所述方法中形成的新的反應(yīng)中間體，特別是基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋鹽。本發(fā)明還涉及一種新的晶形G，以及一種包含所述晶形的藥用組合物。
背景技術(shù)：
：恩他卡朋是一種適應(yīng)癥為治療帕金森氏病的C0MT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶)抑制劑。出于治療目的使用的是純E-異構(gòu)體。恩他卡朋的化學(xué)命名為(2a-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，其結(jié)構(gòu)如下所示恩他卡朋恩他卡朋最早作為(E)-和(Z)-兩種幾何異構(gòu)體的區(qū)域異構(gòu)體混合物(regioisomericmixture)公開(kāi)于專利US4，963，590中。有關(guān)所述異構(gòu)體分離的技術(shù)沒(méi)有報(bào)道。之后，專利US-5，131，950公開(kāi)了一種穩(wěn)定的晶形，命名為恩他卡朋晶形A。根據(jù)所述US專利，得到的恩他卡朋為(E)-和(Z)-兩種幾何異構(gòu)體的混合物，比例分別為70-80%和30-20%。此外，該專利的作者發(fā)現(xiàn)恩他卡朋(E-異構(gòu)體)以兩種多晶型A和B的形式存在；(Z)-異構(gòu)體和晶形B表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。專利US-5，131，950中描述的制備恩他卡朋晶形A的方法包括使粗制恩他卡朋(Z/E)在催化量HBr/HCl的存在下于含有l(wèi)或2個(gè)碳原子的脂族羧酸中結(jié)晶。如專利US-5，131，950中所述，這樣獲得的恩他卡朋晶形A為一種最多含有3%的Z-異構(gòu)體或其它多晶型物的化合物。另一方面，必須指出，還存在描述恩他卡朋的其它晶形的其它專利申請(qǐng)，例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO05/066117-A、WO05/063695-A和W005/063696-Ao本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)形成有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽而制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的新方法，其中還可獲得一種新的純且穩(wěn)定的恩他卡朋化合物晶形G,所述晶形G可筒單、快速且高產(chǎn)率地制備，并可表征和重現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的所述方面為提供一種通過(guò)形成作為反應(yīng)中間體的有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽而制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的新方法。本發(fā)明的另一方面為由上述新的方法制得的新的晶形G，以及包含所述晶形G的藥用組合物。因此，本發(fā)明的另一方面是由制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法產(chǎn)生的合成中間體。具體而言，本發(fā)明的又一目的為以合成中間體形式獲得的恩他卡朋鹽。具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明的第一、第二和第三方面，提供了一種通過(guò)形成作為反應(yīng)中間體的有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽而制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的新方法。進(jìn)而在某些條件下獲得了一種新的恩他卡朋多晶型G。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本文提供一種制備基本不含Z-異構(gòu)體的式(I)的恩他卡朋的方法，7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)包括以下步驟i)恩他卡朋混合物(E/Z)(II)與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿在合適的溶劑中反應(yīng)，以提供E-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽(ii)其中A+為質(zhì)子化堿或堿的陽(yáng)離子，所使用的堿分別為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；ii)E-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽與酸在合適的溶劑中反應(yīng)，以獲得式(I)的基本不含Z-異構(gòu)體的(^-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-^^二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)通常，當(dāng)提到恩他卡朋混合物(Z/E)與堿在合適的溶劑中時(shí)，特別是當(dāng)恩他卡朋鹽在反應(yīng)介質(zhì)中沉淀時(shí)，已觀測(cè)到所得混合物為E-異構(gòu)體富集。所述令人驚訝的作用可借助于堿通過(guò)形成相應(yīng)的恩他卡朋鹽將Z-異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)镋-異構(gòu)體。該發(fā)現(xiàn)與專利-5，131，950中所述相反在后一份專利中，其作者認(rèn)為在酸的影響下通過(guò)使粗制恩他卡朋(Z/E)在催化量HBr/HCl的存在下于脂族羧酸中結(jié)晶，從而可將Z-異構(gòu)體筒單地轉(zhuǎn)變?yōu)镋-異構(gòu)體。雖然本發(fā)明無(wú)關(guān)于解釋恩他卡朋的Z-異構(gòu)體如何轉(zhuǎn)變?yōu)镋-異構(gòu)體的具體理論，但本發(fā)明的作者認(rèn)為這一轉(zhuǎn)變可能是由離域的陰離子(unlocatedanion)通過(guò)分子中的雙鍵共輒體系產(chǎn)生，如圖所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>用作方法中的原料的粗制恩他卡朋(Z/E)可根據(jù)例如專利US-4，963，590中描述的方法制得，或可通過(guò)部分地實(shí)施專利申請(qǐng)W02005/063695-A的實(shí)施例3.1、而不使用HBr/AcOH進(jìn)^f亍處理來(lái)獲得。因此，在本發(fā)明的一個(gè)可選實(shí)施方案中，恩他卡朋混合物(E/Z)可通過(guò)式(V)的3，4-二羥基-5-硝基苯曱醛化合物與式(VI)的N，N-二曱基氰基乙酰胺在堿的存在下于合適的溶劑、優(yōu)選醇溶劑中反應(yīng)而原位生成，從而使所得恩他卡朋混合物(E/Z)(II)在反應(yīng)介質(zhì)中轉(zhuǎn)變?yōu)镋-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽，定義如上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>令人驚奇地，本發(fā)明的作者已發(fā)現(xiàn)，基本不含z-異構(gòu)體的恩他卡朋可通過(guò)形成作為恩他卡朋反應(yīng)中間體的有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽而制得。所使用的堿可為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。對(duì)于有機(jī)堿而言，優(yōu)選選自派啶、哌溱和嗎啉，更優(yōu)選為哌啶。對(duì)于無(wú)機(jī)堿而言，優(yōu)選選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，更優(yōu)選為氬氧化鈉。當(dāng)基于含恩他卡朋混合物(Z/E)的粗制物時(shí)，相對(duì)每摩爾恩他卡朋混合物(Z/E)(11)，所使用的堿量在1至3摩爾之間，優(yōu)選1.5摩爾；或者，當(dāng)恩他卡朋混合物(Z/E)通過(guò)式(V)的3,4-二羥基-5-硝基苯曱醛化合物與式(VI)的N，N-二曱基氰基乙酰胺反應(yīng)而原位生成時(shí)，上述所使用的堿量則為相對(duì)于每摩爾化合物(V)。所使用的溶劑優(yōu)選為鏈狀Ch醇。更優(yōu)選地，所述溶劑選自異丙醇和乙醇。上述步驟i)得到的式(III)的恩他卡朋鹽通過(guò)與酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榛静缓琙-異構(gòu)體的恩他卡朋。所述轉(zhuǎn)變可在過(guò)濾分離恩他卡朋鹽后進(jìn)行，或可不分離所述鹽而原位進(jìn)行。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋可由一鍋(onepot)反應(yīng)制得，其中步驟i)和ii)不經(jīng)分離即可進(jìn)行。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，恩他卡朋鹽(III)通過(guò)過(guò)濾與反應(yīng)介質(zhì)分離，并與酸在一種溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)。優(yōu)選地，將恩他卡朋鹽懸浮于鏈狀d-C4醇中、更優(yōu)選懸浮于異丙醇或乙醇中，然后與酸反應(yīng)。所使用的酸可為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。對(duì)于無(wú)機(jī)酸而言，優(yōu)選使用鹽酸。對(duì)于有機(jī)酸而言，優(yōu)選使用對(duì)甲苯磺酸。酸的量相對(duì)于每摩爾式(III)的恩他卡朋鹽在1至2摩爾之間，優(yōu)選1.0至1.5摩爾之間。在本發(fā)明中，"基本不含Z-異構(gòu)體"意指通過(guò)HPLC測(cè)定，Z-異構(gòu)體的量不高于O.5%,優(yōu)選不高于O.1%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的有機(jī)堿為哌啶。因此，得到的反應(yīng)中間體為恩他卡朋哌啶鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉。因此，得到恩他卡朋鈉鹽。本發(fā)明的另一目的和本發(fā)明制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的10方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為通過(guò)以下步驟制備恩他卡朋新晶形G的方法a)將如上定義的步驟i)中所得的E-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽于CH醇、優(yōu)選異丙醇中制備成懸浮液，然后b)在15至35"C、優(yōu)選20至3or;的溫度下向所述懸浮液中加入稀無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選濃度為35%的鹽酸。令人驚訝地，在這些條件下得到了新的恩他卡朋晶形(形狀G)。所述新的恩他卡朋晶形G以穩(wěn)定的形狀高產(chǎn)率且高純度地獲得。這些特性使這一新的多晶型物適用于開(kāi)發(fā)藥用產(chǎn)品。優(yōu)選地，新的恩他卡朋晶形G由恩他卡朋哌咬鹽(IIIa)或恩他卡朋鈉鹽(IIIb)制得。本發(fā)明的另一目的是提供一種藥用組合物，包括與一種或多種賦形劑或其它可藥用助劑相結(jié)合的恩他卡朋晶形G。對(duì)所述新的恩他卡朋晶形G進(jìn)行了表征。對(duì)于X-射線粉末衍射圖的記錄而言，使用了具有以下參數(shù)的衍射計(jì)PANALYTICALXPERTPRO銅管，40kV且40mA。XCELERATOR檢測(cè)器2-45。角掃描(26)。步長(zhǎng)0.050°。掃描步進(jìn)時(shí)間(Scanningsteptime):46.08s。石墨單色器。自動(dòng)狹縫(automaticslit)。具有旋轉(zhuǎn)器的旋轉(zhuǎn)持樣器(Revolvingsampleholderwithspinner)。表征新的恩他卡朋晶形G的晶面間d-間距和相對(duì)密度如表1所示。表l20D相對(duì)密度(％)5.9214.93100.0013.436.593.3313.776.435.1611<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>紅外光鐠通過(guò)在瑪瑙研缽中研磨樣品濃度含量為1%的KBr與樣品的混合物并利用反射作用而得到。表征新的恩他卡朋晶形G的IR典型峰為IR(cnf1):3160，3103,2998，2986，2939，2880，2740，2209，1613，1592,1541，1503，1479,1461，1446，1366，1351，1308，1280，1244,1236，1217，1197，1172，1152，1142，1097,1083，1071，1021,995,946，925，903，885，865,805，787，764，727，683，645,609,555。所得恩他卡朋的純度通過(guò)HPLC檢測(cè)柱Inertsil0DS-3V，250x4.6mm,5jum波長(zhǎng)304nm。流速1.0mL/min。溫度301C緩沖劑0.1%的三氟乙酸水溶液。流動(dòng)相梯度。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>樣品制劑0.2mg/ml溶解于乙腈中。保留時(shí)間Z-異構(gòu)體(13.4min);E-異構(gòu)體(14.3min)。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，而不限制所附權(quán)利要求書(shū)所定義的對(duì)象。實(shí)施例實(shí)施例l.通過(guò)使用有機(jī)堿哌啶來(lái)提供作為合成中間體的恩他卡朋哌啶鹽而由3，4-二羥基-5-硝基苯甲酸(V)和N,N-二甲基氰基乙酰胺(VI)制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法a)獲得恩他卡朋哌啶鹽(IIIa)的方法將3，4-二羥基-5-硝基苯曱醛(70g;382mmol)、N，N-二乙基羥基乙酰胺(107g;764mmo1)、艱咬(56.6ml;573mmol)和乙酸(32.8ml;573mmol)的混合物于異丙醇(700ml)中加熱回流約3小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫，并將所得沉淀物在此溫度攪拌過(guò)夜。最后，將其冷卻至0-51C,過(guò)濾，并用異丙醇(140ml)洗滌。所得產(chǎn)物在真空爐中于401C干燥，得到1198(79.7%產(chǎn)率)有機(jī)固體(熔點(diǎn)=152-41C:HPLC純度-98.0%(Z-異構(gòu)體=0.94%))。IR(cnf1):3190，3038,2975，2828，2723，2547,2201，1631，1607,1542，1480，1439，1387，1357，1318，1265,1221，1187，1176，1156，1074，1018，948，866，834，802，782，681，638，607，562。4-NMR(500MHz,CD30D):7.94(d，J=2.4Hz，1H);7.65(d,J=2.4Hz，1H);7.47(s，1H);3.56(q，J=6.6Hz;4H);3.35-3.16(m，4H);1.84-1.80(m，4H);1.74-1.71(m，2H);1.29(t，J=6.6Hz，6H)。分析。C14H14N305.CsHuN的計(jì)算值:C，58.45;H，6.17;N，14.35.N，14.27。b)由恩他卡朋哌啶鹽(恩他卡朋晶形G)獲得基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法將含有水(1200ml)和35%HC1水溶液的混合物的溶液在保持20至301C的溫度下加入a)中得到的恩他卡朋哌啶鹽(119g;305mmol)的異丙醇(600ml)懸浮液中(29.8ml;335mmol)。將所得沉淀冷卻至0-5",過(guò)濾，并用異丙醇/水(80ml:160ml)洗滌，最后用水(240ml)洗滌。所得產(chǎn)物在真空爐中于40"C干燥，得到84.8g(產(chǎn)率=91.1°/。)有機(jī)固體(熔點(diǎn)=162.4-163.5"C;HPLC純度=99.8%(Z-異構(gòu)體-0.05%))。實(shí)施例2.通過(guò)使用有機(jī)堿哌啶來(lái)提供作為合成中間體的恩他卡朋哌啶鹽而由粗制恩他卡朋(Z/E)制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法a)獲得恩他卡朋哌啶鹽(Ilia)的方法將哌啶(6.26g;73.5mmol)于室溫加入恩他卡朋(E-異構(gòu)體-75%;Z-異構(gòu)體-25y。)(12.5g;40.9mmol)的異丙醇(150ml)懸浮液中。將混合物攪拌約2小時(shí)，生成大量沉淀。最后，在0-5iC將其冷卻約2小時(shí)，并將所得沉淀過(guò)濾，并用冷的異丙醇(20ml)洗滌。所得產(chǎn)物在真空爐中于40匸干燥，得到14.2g(產(chǎn)率=88.8%)有機(jī)固體(熔點(diǎn)=152-41C(分解)；(Z-異構(gòu)體-1.3%))。b)由恩他卡朋哌啶鹽(恩他卡朋晶形G)獲得基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法基本不含Z-異構(gòu)體產(chǎn)物的恩他卡朋可在實(shí)施例lb的條件下由a)中得到的恩他卡朋哌啶鹽制得。實(shí)施例3.通過(guò)使用無(wú)機(jī)堿氫氧化鈉來(lái)提供作為合成中間體的恩他卡朋鈉鹽而由粗制恩他卡朋(Z/E)制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法a)獲得恩他卡朋鈉鹽(IIIb)的方法將30%的NaOH水溶液于室溫加入恩他卡朋(E-異構(gòu)體-69%;Z-異構(gòu)體=31%)(15.15g;40.9mmol)的乙醇(100ml)懸液中(8.73g;65.5mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?，并將所得沉淀在此溫度下攪拌過(guò)夜。最后，在0-5iC將其冷卻約2小時(shí)，并將所得沉淀過(guò)濾，并用冷的乙醇(20ml)洗滌。所得產(chǎn)物在真空爐中于40。C干燥，得到14.13g(產(chǎn)率=87.1%)紅色固體(熔點(diǎn)=260-41C(分解)；(Z-異構(gòu)體-1.80%))。IR(cm-1):3317，2990，2201，1641，1592，1538，1475，1460，1443，1390，1350，1265，1213，1163,1102,1087，1070，1017,996，944，876，863,827，799，786，742，625,602,564。4-NMR(500MHz，CD3OD):7.81(dd，J=0.7,2.6Hz，1H);7,37(s，1H);7.36(dd，J=0.4，2.6Hz，1H);3.38(q，J=7.1Hz，4H);1.13(t,J=7.1Hz，6Hz)。分析。C14H14N305.Na的計(jì)算值:C，51.38;H，4.31;N，12.84.測(cè)量值C，50.93;H，4.29;N，12.71。b)由恩他卡朋鈉鹽(恩他卡朋晶形G)獲得基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法基本不含Z-異構(gòu)體產(chǎn)物的恩他卡朋可在實(shí)施例lb的條件下由a)中得到的恩他卡朋鈉鹽制得。1權(quán)利要求1.一種制備式(I)的基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的方法，包括以下步驟i)恩他卡朋混合物(E/Z)(II)與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿在合適的溶劑中反應(yīng)，以提供E-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽其中A+為質(zhì)子化堿或堿的陽(yáng)離子，所使用的堿分別為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；ii)E-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽與酸在合適的溶劑中反應(yīng)，以獲得式(I)的基本不含Z-異構(gòu)體的(E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述恩他卡朋混合物(E/Z)(II)通過(guò)在一種合適的溶劑中且在一種有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的存在下，由式(V)的3，4-二羥基-5-硝基苯曱醛化合物和式(VI)的N，N-二曱基氰基乙酰胺根據(jù)以下反應(yīng)制得:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(ii)3.權(quán)利要求l-2之一的方法，其特征在于，所述有機(jī)堿選自哌啶、哌溱和嗎啉。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)堿為哌啶。5.權(quán)利要求1-2之一的方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉。7.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在所述步驟i)中，所述堿相對(duì)于每摩爾所述恩他卡朋混合物(Z/E)(II)以1至3摩爾之間的量存在。8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于，所述堿相對(duì)于每摩爾所述恩他卡朋混合物(Z/E)(II)以1.5摩爾的量存在。9.權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于，所述堿相對(duì)于每摩爾式(V)化合物以1至3摩爾之間的量存在。10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于，所述堿相對(duì)于每摩爾式(V)化合物以1.5摩爾的量存在。11.權(quán)利要求1-2之一的方法，其特征在于，所述溶劑選自鏈狀Ch醇，或其混合物。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑選自異丙醇和乙醇。13.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟ii)中，所述酸為一種有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述有機(jī)酸為對(duì)曱苯磺酸。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸。16.權(quán)利要求1、13-15任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟ii)中，所述酸相對(duì)于每摩爾E-異構(gòu)體富集的式(ni)的恩他卡朋鹽以1至2摩爾之間的量存在。17.權(quán)利要求16的方法，其特征在于，所述酸相對(duì)于每摩爾E-異構(gòu)體富集的式(III)的恩他卡朋鹽以l.O至1.5摩爾之間的量存在。18.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，將步驟i)中得到的所述E-異構(gòu)體富集的恩他卡朋鹽a^)在進(jìn)行步驟ii)前分離，任選通過(guò)過(guò)19.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，步驟i)和ii)在一鍋反應(yīng)中進(jìn)行。20.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，步驟i)中得到的所述E-異構(gòu)體富集的恩他卡朋鹽(III)選自恩他卡朋哌啶鹽和恩他卡朋鈉鹽。21.恩他卡朋哌咬鹽(IIIa)。22.恩他卡朋鈉鹽(IIIb)。23.恩他卡朋晶形G，其通過(guò)具有以下典型峰的X-射線粉末衍射圖表征<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>24.權(quán)利要求23的晶形G，其通過(guò)以下紅外光譜峰表征3160，31032998，2986，2939，2880，2740，2209,1613,1592，1541，1503,1479,1461，1446，1366，1351，1308,1280,1244，1236，1217，1197,1172，1152，1142，1097，1083,1071，1021，995，946，925，903，885，865，805，787,764，727，683,645，609，555。25.—種制備恩他卡朋晶形G的方法，包括a)將根據(jù)權(quán)利要求1-22之一得到的E-異構(gòu)體富集的式(III)恩他卡朋鹽于CH醇中制備成懸浮液；然后b)在15至35"C的溫度下向步驟a)中制備的所述懸浮液中加入一種稀無(wú)4幾酸。26.權(quán)利要求25的方法，其特征在于，所述式(III)的恩他卡朋鹽選自恩他卡朋哌咬鹽(Ilia)和恩他卡朋鈉鹽(nib)。27.權(quán)利要求25的方法，其特征在于，所述d-4醇為異丙醇。28.權(quán)利要求25的方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)酸為濃度35%的鹽酸。29.—種藥用組合物，包含權(quán)利要求23-24之一的恩他卡朋晶形G以及至少一種賦形劑和/或其它可藥用助劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種通過(guò)形成有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽、特別是哌啶鹽或鈉鹽，而由3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛和N，N-二甲基氰基乙酰胺，或直接由恩他卡朋(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物制備基本不含Z-異構(gòu)體的恩他卡朋的新方法。一種新的恩他卡朋晶形G可由該方法以快速、有效且簡(jiǎn)便的方式制得，并且基本不含Z-異構(gòu)體。本發(fā)明的另一目的是一種包含所述恩他卡朋晶形的藥用組合物。文檔編號(hào)C07C235/34GK101616890SQ200880004234公開(kāi)日2009年12月30日申請(qǐng)日期2008年2月13日優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日發(fā)明者A·莫利納龐塞,F·E·帕羅莫尼古拉,J·貝尼特-布赫霍爾茨,L·索拉卡拉登申請(qǐng)人:凱默伊比利亞公司