專利名稱：新的抗生素化合物，含有它們的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是新的抗生素化合物以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是這些藥物組合物的應(yīng)用，特別是這些藥物組合物在治療微生物感染方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
幾十年來，由于在細(xì)菌性疾病中存在著嚴(yán)重的抗生素抗性危險(xiǎn)性，所以研究針對新靶的新抗菌劑變得越來越緊迫。獲得的細(xì)菌染色體組為有可能合理鑒定新的可能抗菌靶提供了生物信息數(shù)據(jù)與工具。但是，靶的有效性依然是發(fā)現(xiàn)抗菌劑方法中的一個(gè)制約性步驟。
RNA聚合酶是一種對細(xì)菌生長非常重要的關(guān)鍵性酶，并且它已經(jīng)用作利福平(一種市售的抗生素)的靶。利福平處在RNA聚合酶β亞單位包中，但距活性位點(diǎn)12_以上(Campbell等人(2001)《細(xì)胞(Cell)》，104(6)901-12)，并且或許受到RNA擠壓干擾。沒有治療應(yīng)用的其它抗生素，因?yàn)樗鼈兲杷虿荒芾@過利福平抗性還用作RNA聚合酶的靶(O’Neill等人(2000)《抗菌劑與化療(Antimicrobial agents andChemotherapy)》，44(11)3163-3166)。它們具有相同的或非常接近的連接位點(diǎn)(Severinov(1993)《J.Biol.Chem.》，268(20)14820-14825)，有時(shí)還具有抗性突變體(O’Neill等人(2000)《抗菌劑與化療(Antimicrobial agents and Chemotherapy)》，44(11)3163-3166)。
近來，曾為鑒定能抑制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子而作出了許多努力(Oneyama等人(2002)《Oncogene》，21(13)2037-2050；Dragic等人(2000)PNAS，97(10)5639-5644；Welzenbach等人(2002)《J.Biol.Chem.》，277(12)10590-10598)。但是，RNA聚合酶是一種可與許多蛋白質(zhì)相互作用的靶，其中包括轉(zhuǎn)錄開始時(shí)涉及蛋白質(zhì)的因子σ。在這些因子σ中，尤其可發(fā)現(xiàn)大腸桿菌的蛋白質(zhì)σ70，使用在指數(shù)生長細(xì)胞中表達(dá)基因，該蛋白質(zhì)σ70可啟動該轉(zhuǎn)錄。
病原體，例如大腸桿菌、流行性感冒嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌和糞鏈球菌的完全序列現(xiàn)在是已知的。σ與RNA聚合酶的序列定向表明在這些細(xì)菌中還充分保持著σ70族的因子σ之間和RNA聚合酶之間的界面。于是，這種特性表明鑒定RNA聚合酶與σ70之間相互作用特效性抑制劑的意義。
利福平對生長的革蘭氏陽性細(xì)菌，對不增殖細(xì)菌以及對生物膜是其中一種稀少的殺菌劑抗生素分子。但是，利福平會導(dǎo)致出現(xiàn)許多抗性，這樣制約了它的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新的抗生素化合物，它們能通過抑制RNA聚合酶與σ70鍵合而抑制轉(zhuǎn)錄。
本發(fā)明的目的是提供是提供對RNA聚合酶起作用的分子，這種分子還能阻止因子σ鍵合，這樣構(gòu)成了新的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制。
本發(fā)明的目的是提供對RNA聚合酶起作用的分子，并且該分子妨礙因子σ鍵合，這樣構(gòu)成一種新的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制。
本發(fā)明的目的是提供新的化合物，目標(biāo)對準(zhǔn)除利福平外的RNA聚合酶的其它位點(diǎn)，這些化合物具有與利福平同樣殺菌性質(zhì)，還能克服發(fā)育突變體尤其對利福平的抗性。
本發(fā)明涉及含有至少一種滿足下式(I)的化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物 式中-X代表氧原子、硫原子、NH基團(tuán)或NR基團(tuán)，R代表任選地被氮或氧原子取代的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，
-Y代表氧原子、硫原子、NH基團(tuán)或NR基團(tuán)，R代表任選地被氮或氧原子取代的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，-Ra代表含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，所述的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基可以任選地特別被下述其中一個(gè)基團(tuán)取代*鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘，*OR1基團(tuán)，R1代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、優(yōu)選地甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*COR2基團(tuán)或COOR2基團(tuán)，R2代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地，甲基、乙基或叔丁基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*CONR3R4或CSNR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，和彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*CN基團(tuán)，*COOM基團(tuán)，M代表堿金屬或堿土金屬，特別地選自Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，*SR1基團(tuán)，R1如前面所定義，*SOR1基團(tuán)，R1如前面所定義，
*SO2R1基團(tuán)，R1如前面所定義，*-SO2-、-SO2-OH、SO3M基團(tuán)，M如前面所定義，*NR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成4、5或6鏈節(jié)環(huán)，彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*NO2基團(tuán)，*NHOR5基團(tuán)，R5代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基團(tuán)，m是1-3，或-[CF2]n-CH3基團(tuán)，n是1-3，具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)，該環(huán)特別地選自 R6代表含有1-30，特別地1-16個(gè)碳原子的烷基，-A代表具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)，其中含有至少一個(gè)選自N、O、S、P、Si、Se的雜原子，它任選地與其它具有4、5、6或7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)基連接，其中含有或不含有如前面定義的雜原子，特別如下的雜環(huán)
丙撐氧、丙撐氧-2-酮、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷-2-酮、呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2H-吡咯啉、3H-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊環(huán)、惡唑、噻唑、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、異惡唑、異噻唑、1，2，3-惡二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-惡二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-惡二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、2H-吡喃、4H-吡喃、3，6-二氫-2H-吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、吡啶、2，3-二氫-吡啶、1，2-二氫-吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，4-四氫-吡啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、2，3，4，5-四氫-吡啶、哌啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，4-二噻烷、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、中氮茚、吲哚、異吲哚、3H-吲哚、二氫吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、2，3-二氫-苯并呋喃、2，3-二氫苯并-噻吩、異苯并呋喃、異苯并噻吩、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并[d]異惡唑、苯并[d]異噻唑、嘌呤、4H-喹嗪(quinilizine)、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮雜萘、蝶啶、奎寧環(huán)、咔唑、二苯并呋喃、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩惡嗪；所述雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)具體選自如下的取代基取代·O，·含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有6-30個(gè)碳原子的芳基、特別地苯基，選自前面提到A的雜環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，所述的烷基或芳基，特別地苯基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基特別地選自下述基團(tuán)鹵素原子，特別地氯、溴或氟原子、COOR1基團(tuán)、OR1基團(tuán)、CF3基團(tuán)、NO2基團(tuán)、SO2NH2基團(tuán)、COCH3基團(tuán)或CN基團(tuán)，R1如前面所定義，·鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘，·OR1基團(tuán)，R1代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、優(yōu)選地甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，·COR2基團(tuán)或COOR2基團(tuán)，R2代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地甲基、乙基或叔丁基，含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，·CONR3R4或CSNR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)、并且彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，·CN基團(tuán)，·COOM基團(tuán)，M代表堿金屬或堿土金屬，特別地選自Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，·SR1基團(tuán)，R1如前面所定義，·SOR1基團(tuán)，R1如前面所定義，·SO2R1基團(tuán)，R1如前面所定義，·-SO2-、-SO2-OH、SO3M基團(tuán)，M如前面所定義，·NR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)、它們彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，·NO2基團(tuán)，·NHOR5基團(tuán)，R5代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，·CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基團(tuán)，m是1-3，或-[CF2]n-CH3，n是1-3，所述的組合物含有與藥學(xué)上可接受的載體并用的呈E或Z形態(tài)的式(I)化合物或含有其E形態(tài)與Z形態(tài)的混合物。
所述的藥物組合物具有抗生素的活性，還能抑制RNA聚合酶與轉(zhuǎn)錄因子σ之間的鍵合。
在制備式(I)化合物時(shí)，一般得到所述化合物的E形態(tài)與Z形態(tài)混合物。為了得到只是E形態(tài)與Z形態(tài)，可以采用色譜法進(jìn)行分離。
本發(fā)明的有利藥物組合物含有至少一種滿足其中一個(gè)式(II)或(II’)的化合物作為活性物質(zhì)，其式如下 式中-X、Y和Ra如前面所定義，-i代表0-5中的一個(gè)整數(shù)，-j代表1-i中的一個(gè)整數(shù)，-Rj基團(tuán)，相同或不同，特別地代表鹵素原子，優(yōu)選地氯或溴原子，COOR1基團(tuán)，R1如前面所定義，優(yōu)選地氫原子，OR1基團(tuán)，R1如前面所定義，優(yōu)選地甲基，CF3基團(tuán)、NO2基團(tuán)、SO2NH2基團(tuán)或COCH3基團(tuán)，所述的組合物含有呈E形態(tài)與Z形態(tài)的式(II)化合物，或含有其E形態(tài)與其Z形態(tài)的混合物。
式(II)和(II’)化合物是式中A代表用苯基取代的呋喃基團(tuán)的式(I)化合物。
在式(II)化合物中，呋喃基團(tuán)的四個(gè)碳原子可以毫無差別地被取代。關(guān)于與所述呋喃基團(tuán)連接的苯基，它可以被或不被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基如前面關(guān)于Rj定義一樣的定義，并且可以相同或不同。
在式(II’)化合物中，與苯基連接的呋喃基團(tuán)的三個(gè)游離碳原子可以毫無差別地被取代。關(guān)于與呋喃基團(tuán)連接的苯基，它可以被或不被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基如前面關(guān)于Rj定義一樣的定義，并且可以相同或不同。
本發(fā)明有利的藥物組合物含有至少一種滿足其中一個(gè)下述式(III)或(III’)的化合物作為活性物質(zhì) 式中-X、Y和Ra如前面所定義的，-Rb和Rc，相同或不同，它們代表含有1-5個(gè)碳原子的烷基，特別地甲基，或含有6-30個(gè)碳原子的芳基，特別地苯基，-i代表0-5中的一個(gè)整數(shù)，-j代表1-i中的一個(gè)整數(shù)，
-Rj基團(tuán)，相同或不同，它特別地代表鹵素原子，優(yōu)選地氯原子，COOR1基團(tuán)，其中R1如前面所定義，優(yōu)選地氫原子或甲基，或CF3基團(tuán)，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(III)化合物，或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
式(III)和(III’)化合物是式中A代表用苯基取代的吡喃基團(tuán)的式(I)化合物。
本發(fā)明有利的藥物組合物含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(IV)或(IV’)的化合物作為活性物質(zhì) 式中-X，Y和Ra如前面所定義，-Rb代表氫原子或含有1-5個(gè)碳原子的烷基，特別地甲基，所述的烷基任選地被CN基團(tuán)或COOH基團(tuán)取代，或含有6-30個(gè)碳原子的芳基，特別地苯基，-i代表0-5中的一個(gè)整數(shù)，-j代表1-i中的一個(gè)整數(shù)，-Rj基團(tuán)，相同或不同，它特別地代表鹵素原子，優(yōu)選地氟原子或溴原子，COOR1基團(tuán)，R1如前面所定義，優(yōu)選地氫原子，OR1基團(tuán)，R1如前面所定義，優(yōu)選地甲基，CF3基團(tuán)、NO2基團(tuán)、SO2NH2基團(tuán)或COCH3基團(tuán)，
所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IV)化合物，或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
式(IV)和(IV’)化合物是式中A代表用苯基取代的吡唑基團(tuán)的式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，其特征在于Y代表硫原子。
因此，這樣一些化合物滿足下式(I-bis) 本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，其特征在于X代表氧原子。
因此，這樣一些化合物滿足下式(I-ter) 本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IIbis)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj，i，j和Ra如前面所定義，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IIbis)化合物，或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
式(IIbis)化合物是式中X代表氧原子和Y代表硫原子的式(II’)化合物。
根據(jù)一種有利的實(shí)施方式，本發(fā)明涉及如前面定義的藥物組合物，該組合物含有至少一種滿足下式(IIter)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj，i，j和Ra如前面所定義，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IIter)化合物或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
根據(jù)一種有利的實(shí)施方式，本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種滿足式(II)，(II’)，(IIbis)或(IIter)的化合物作為活性物質(zhì)，其中-Ra代表 -和 代表 特別地
本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，該組合物含有至少一種滿足下式(IIIbis)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj，i，j，Ra，Rb和Rc如前面所定義，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IIIbis)化合物或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
式(IIIbis)化合物是式中X代表氧原子和Y代表硫原子的式(III’)化合物。
本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，該組合物含有至少一種滿足下式(IIIter)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj，j，i，Ra，Rb和Rc如前面所定義，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IIIter)化合物或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
根據(jù)一種有利的實(shí)施方式本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(III)，(III’)，(IIIbis)或(IIIter)的化合物作為活性物質(zhì)，式中-Ra代表H或 和 代表 特別地 本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IVbis)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj，j，i，Ra和Rb如前面所定義，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IVbis)化合物或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
式(IVbis)化合物是式中X代表氧原子和Y代表硫原子的式(IV’)化合物。
本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IVter)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj，j，i，Ra和Rb如前面所定義，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)的式(IVter)化合物或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)的混合物。
根據(jù)一種有利的實(shí)施方式本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IV)，(IV’)，(IVbis)或(IVter)的化合物作為活性物質(zhì)，式中-Ra代表H，和 代表 因此，分別滿足式(IV)，(IV’)，(IVbis)和(IVter)的本發(fā)明優(yōu)選化合物是下述化合物
一種本發(fā)明的有利藥物組合物，其特征在于它含有式(II)，(II’)，IIbis)或(IIter)的化合物，式中Ra特別地代表下述的其中一個(gè)基團(tuán)-CH2-CH＝CH2-CH2-COOH 一種本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于它含有式(III)，(III’)，IIIbis)或(IIIter)化合物，式中Ra代表下述的其中一個(gè)基團(tuán)氫原子，基團(tuán)-CH2-CH＝CH2或基團(tuán) 一種本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于它含有式(IV)，(IV’)，IVbis)或(IVter)化合物，式中Ra代表下述的其中一個(gè)基團(tuán)氫原子、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH2-COOH、-(CH2)2-Ome、 或 和Rb代表氟原子或氯原子。
本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，其特征在于它含有滿足其中一個(gè)下式的化合物作為活性物質(zhì)



一種本發(fā)明有利的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì)

本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，其特征在于它含有滿足其中一個(gè)下式的化合物作為活性物質(zhì)
一種本發(fā)明的有利藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì) 本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì)
一種本發(fā)明有利的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì) 本發(fā)明還涉及如前面定義的藥物組合物，其特征在于它含有至少一種如前面定義的化合物，其量約0.1-200mg/kg/單位劑量。
本發(fā)明還涉及如前面定義的化合物在制備用于治療微生物感染的藥物中的應(yīng)用。
所述的感染特別地與下述細(xì)菌相關(guān)葡萄球菌、腸球菌、芽胞桿菌、鏈球菌、分枝桿菌、似桿菌、梭狀芽孢桿菌、普雷沃菌、丙酸菌屬、消化球菌屬、梭桿菌和消化鏈球菌屬。更確切地，這些細(xì)菌如下金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、糞腸球菌、尿腸球菌、枯草桿菌、炭疽桿菌、巨大芽胞桿菌、蠟樣芽胞桿菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、CD組鏈球菌、adjacens鏈球菌、緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌、血鏈球菌、烏分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌和脆弱擬桿菌。
本發(fā)明還涉及如前面定義的化合物在采用細(xì)菌生物膜阻止如假器的生物材料定殖中的應(yīng)用。在本發(fā)明范圍內(nèi)，這些化合物能包含在所述的生物材料中或吸附在它們的表面上。
本發(fā)明還涉及滿足如前面定義的式(I)的化合物，式中-X，Y和Ra如前面所定義，-A代表選自如下的具有5個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)1，2，4-惡二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-惡二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、咪唑、惡唑和噻唑。
A的優(yōu)選雜環(huán)因此滿足下式 本發(fā)明還涉及如前面定義的滿足下式的化合物 式中-W代表CH或N，
-Z代表氧原子、硫原子或NH基團(tuán)；-Ra代表 或 -Rf代表下述的其中一個(gè)基團(tuán) 根據(jù)一種本發(fā)明的有利實(shí)施方式，如前面定義的化合物滿足下式(A) 式中-Z代表氧原子、硫原子或NH基團(tuán)；-Ra代表 或 -Rf代表下述其中一個(gè)基團(tuán)
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明化合物的制備方法可以采用兩種不同的方法得到式(I)化合物。
可以用下面的反應(yīng)流程圖表示第一種方法(方法1) A，X，Y和Ra如有關(guān)上述式(I)所定義。
讓通式結(jié)構(gòu)(VI)化合物與含羰基的衍生物，例如通式結(jié)構(gòu)(VII)醛進(jìn)行反應(yīng)，得到通式結(jié)構(gòu)(VIII)化合物。然后，通過與Ra-Hal類的含鹵素化合物的反應(yīng)，其中Hal代表選自溴，氯或碘的鹵素原子，這種通式結(jié)構(gòu)(VIII)化合物轉(zhuǎn)化成通式結(jié)構(gòu)(I)化合物。通式結(jié)構(gòu)(VI)化合物是商品，并且在文獻(xiàn)中已大量描述過它們的合成方法。通式結(jié)構(gòu)(VII)化合物或者是商品，或者是在文獻(xiàn)中已大量描述過的合成產(chǎn)品。Ra-Hal結(jié)構(gòu)產(chǎn)品或者也是商品，或者是在文獻(xiàn)中已大量描述過的合成產(chǎn)品。
該方法的第一個(gè)步驟是通式(VI)的活性亞甲基化合物，這里是2-硫代-噻唑烷-4-酮(X＝O；Y＝S)或噻唑烷-2，4-二酮(X＝O；Y＝O)或4-硫代-噻唑烷-2-酮(X＝S；Y＝O)或噻唑烷-2，4-二硫酮(X＝S；Y＝S)，與通式結(jié)構(gòu)(VII)含羰基化合物，如醛的Knoevenagel類縮合反應(yīng)，得到5-雜亞芳基(hétéroarylylidène)-2-硫代-噻唑烷-4-酮(X＝O；Y＝S)或5-雜亞芳基-噻唑烷-2，4-二酮(X＝Y(jié)＝O)或5-雜亞芳基-4-硫代-噻唑烷-2-酮(X＝S；Y＝O)或5-雜亞芳基-噻唑烷-2，4-二硫酮(X＝Y(jié)＝S)類的通式(VIII)化合物。這個(gè)反應(yīng)是在酸-堿催化劑，如羧酸(乙酸，丙酸等)與仲胺(嗎啉，哌啶等)的任何混合物或羧酸鹽(乙酸鈉、乙酸銨等)存在下，在有機(jī)溶劑，例如甲苯，二甲苯中回流進(jìn)行的。在下述出版物中具體地描述了這第一個(gè)步驟《J.Pharm.Belg.》(1956)3，5-6；《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1958)23，112-113；《美國化學(xué)學(xué)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)(1948)70，503。
上述方法還可應(yīng)用于化合物，其中X或Y代表NH基團(tuán)(具體參見《農(nóng)業(yè)與食品化學(xué)雜志(Journal of Agricultural and FoodChemistry)(1991)39(3)，580-3)或NMe(具體參見《Zhonghua YaoxueZazhi》(1992)44(6)，501-7)。選擇性地，根據(jù)文件《Archiv derPharmazie》(Weinheim，Allemagne，320(4)，329-337，1987)，通過將2-硫代-噻唑烷-4-酮轉(zhuǎn)化成2-甲氨基-噻唑烷-4-酮可以得到式中X或Y代表NMe基團(tuán)的化合物。
第二個(gè)步驟是親核取代。更嚴(yán)格地，涉及用式(VIII)活性形態(tài)，即任何堿金屬或堿土金屬鹽取代通式Ra-Hal的含鹵素衍生物的取代反應(yīng)。使用堿金屬氫化物(NaH、KH、CaH2等)，或短暫地在該反應(yīng)介質(zhì)中，在無機(jī)堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等存在下，可以得到呈新穩(wěn)定實(shí)體形式的這種活性形態(tài)。這第二個(gè)步驟特別地在下述出版物中描述過《Pak.J.Sci.Ind.Res.》(1992)35，12，489-491和《Collect.Czech.Chem.Comm.》(1981)46，2，436-445。
可以用下述反應(yīng)流程圖表示式(I)化合物的第二種制備方法 這第二種方法的特征在于，在堿性介質(zhì)中或在酸-堿催化下，通式(VII)產(chǎn)品與通式(IX)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。在酸-堿催化劑，例如羧酸(乙酸，丙酸等)與仲胺(嗎啉，哌啶等)的任何混合物或羧酸鹽(乙酸鈉，乙酸銨等)存在下，在有機(jī)溶劑，例如甲苯，二甲苯中回流進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。在哌啶、氨乙醇溶液存在下或在固體介質(zhì)中在微波輻射(KF/Al2O3)下也可以進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。這個(gè)方法具體地在下述出版物中描述過《Bioorg.Med.Lett.》(2001)11，2，91-94；《Chem.Europ.J.》(2001)7，20，4395-4402和《美國化學(xué)學(xué)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)(1951)73，2357。
可以采用不同方式得到式(IX)化合物1)通過繞丹寧(式(VI)化合物，式中X＝O和Y＝S)的直接烷基化在堿或縮合劑，例如DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)存在下，式(VI)化合物與含鹵素衍生物或醇進(jìn)行反應(yīng)(Mitsonobu反應(yīng)《化學(xué)文摘》(Chem.Abst.)(1960)21074；《Gazz.Chim.Ital.》(1942)72，515-518)，或在甲醛存在下式(VI)化合物與胺進(jìn)行反應(yīng)(《Zh.Org.Khim.》(1970)6，1738-1744)。
在出版物《Khim.Geterotsikl.Soedin》(1971)7，189-191中描述了與含鹵素衍生物的這樣一種反應(yīng)實(shí)例，該反應(yīng)流程圖如下 Ra如前面所定義。
這個(gè)反應(yīng)中使用的優(yōu)選堿是三烷基胺，例如三乙胺(TEA)。
2)使用異硫氰酸鹽或異氰酸鹽根據(jù)下述反應(yīng)流程圖，在脫水劑或叔胺，例如TEA存在下，讓滿足下式(X)的化合物Ra-N＝C＝X’，式中X’代表O或S，與硫基乙醇酸衍生物(酸或酯形式)進(jìn)行反應(yīng)，可直接得到結(jié)構(gòu)化合物(IX’) R代表氫原子或烷基，
X’和Y’彼此同樣地代表氧原子或硫原子。
對于這種特定的方法，應(yīng)參看下述出版物《Hel.Chim.Acta》(1952)35，1744-1746；《Bioorg.Med.Chem.Lett.》(2001)11，2，91-94。
3)更一般地，根據(jù)下述反應(yīng)流程圖，使用式(XI)化合物，通過與伯胺直接反應(yīng) 這種特定情況相應(yīng)于噻唑酮(X＝O和Y＝S)的特定情況。
這個(gè)反應(yīng)在醇中在無機(jī)堿，例如堿金屬和堿土金屬碳酸鹽存在下進(jìn)行(《Zh.Obshch.Kihm.》(1957)27，2177-2181；《化學(xué)文摘》(1960)6689)。
上述方案也可以用于制備滿足式(II)，(II’)，(IIbis)，(IIter)的化合物，以及滿足式(III)，(III’)，(IIIbis)，(IIIter)的化合物和滿足式(IV)，(IV’)，(IVbis)，(IVter)的化合物。
更確切地，根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(II)化合物1)方法1
2)方法2 根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖可以得到式(II’)化合物1)方法1 2)方法2 i，Rj，Ra，X和Y如前面式(II)中所定義根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(III)化合物1)方法1
2)方法2 根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(III’)化合物1)方法1
2)方法2 i，Rj，Ra，Rb，Rc，X和Y如前面式(III)中所定義。
根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(IV)化合物1)方法1
2)方法2 根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(IV’)化合物1)方法1 2)方法2
i，Rj，Ra，Rb，X和Y如前面式(IV)中所定義。
根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(IIter)化合物1)方法1 Rj，Ra和i如前面式(II)中所定義。
2)方法2 Rj，Ra和i如前面式(II)所定義。
根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖，可以得到式(IIIter)化合物1)方法1
Rj，Ra，Rb，Rc和i如前面式(III)所定義。
2)方法2 Rj，Ra，Rb，Rc和i如前面式(III)所定義。
根據(jù)下述的其中一個(gè)反應(yīng)流程圖可以得到式(IVter)化合物1)方法1
Rj，Ra，Rb和i如前面式(IV)所定義。
2)方法2 Rj，Ra，Rb和i如前面式(IV)所定義。
實(shí)驗(yàn)部分化合物的制備采用方法1的實(shí)施例第一步驟
在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入5.19g 5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2醛；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)然后升溫回流4小時(shí)。在升溫期間，該反應(yīng)介質(zhì)逐漸地從黃色懸浮液轉(zhuǎn)變成橙紅色稠懸浮液。該反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，然后過濾得到7.62g橙紅色固體，熔點(diǎn)高于300℃(產(chǎn)率94％)。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.418-8.388(雙重線，J＝9Hz，2H)；8.072-8.042(雙重線，J＝9Hz，2H)；7.609-7.596(雙重線，J＝3.75Hz，1H)；7.535(單線，1H)；7.372-7.360(雙重線，J＝3.75Hz，1H)。
13C NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d6196.7、155.4、151.2、147.2、134.7、125.4、125.2、122.4、116.9、114.1。
注意5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2醛是由Aldrich公司銷售的，或可以根據(jù)下述參考文獻(xiàn)制備《Austr.J.Chem.》，26，1973，1059-1065；《Org.Lett.》，3，11，2001，1677-1680；《合成(Synthesis)》，11，2001，1681-1685。
2-硫代-噻唑烷-4-酮是由Acros，Aldrich等公司銷售的。
第二步驟 在50ml圓底瓶中往25ml DMF中相繼地加入3.3g在第一步驟中得到的5-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亞甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；3.9g碳酸銫；5ml 1-溴-2-甲氧基-乙烷。該反應(yīng)介質(zhì)升溫到50℃達(dá)18小時(shí)。然后，該反應(yīng)介質(zhì)用冰水稀釋，再過濾沉淀，得到2.9g橙色固體(產(chǎn)率74％)。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.418-8.388(雙重線，J＝9Hz，2H)；8.072-8.042(雙重線，J＝9Hz，2H)；7.609-7.596(雙重線，J＝3.75Hz，1H)；7.535(單線，1H)；7.372-7.360(雙重線，J＝3.75Hz，1H)；4.25(三重線，J＝5.3Hz，2H)；3.64(三重線，J＝5.3Hz，2H)；3.3(單線，3H)。
如此得到的化合物是式(IIter)化合物，式中i＝1、Rj代表NO2基團(tuán)和Ra代表-CH2-CH2-OCH3基團(tuán)。
第二步驟(另一實(shí)施例) 在50ml圓底瓶中，往25ml DMF中相繼地加入3.3g在第一步驟中得到的5-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亞甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；0.48g預(yù)先用戊烷和5ml溴代乙酸乙酯洗滌的氫化鈉。然后，該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持16小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)再用冰水稀釋，然后過濾沉淀，得到2.9g橙色固體。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.418-8.388(雙重線，J＝9Hz，2H)；8.072-8.042(雙重線，J＝9Hz，2H)；7.609-7.596(雙重線，J＝3.75Hz，1H)；7.535(單線，1H)；7.372-7.360(雙重線，J＝3.75Hz，1H)。
如此得到的化合物是式(IIter)化合物，式中i＝1、Rj代表NO2基團(tuán)和Ra代表-CH2-CO-OCH2CH3基團(tuán)。
采用方法2的實(shí)施例第一步驟
在配備磁攪拌的250ml三頸瓶中，在氮?dú)鈿夥障?，相繼加入16.32g DL蛋氨酸甲酯，160ml乙酸乙酯和25.8ml三乙胺。在冷卻到0℃后，緩慢加入7.6ml硫光氣在50ml乙酸乙酯中的溶液?？焖傩纬闪巳榘咨珣腋∫?，然后緩慢轉(zhuǎn)變成橙褐色。一旦加料結(jié)束，其溫度在20℃保持18小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)這時(shí)用大量水稀釋，再用乙酸乙酯提取(2×150ml)。合并的有機(jī)相這時(shí)用硫酸鈉干燥，這時(shí)用硫酸鈉干燥，真空濃縮和色譜純化，得到13.32g橙黃色油，它可原樣用于后續(xù)步驟。
前面得到的橙黃色油與6.88g硫乙醇酸甲酯和200ml甲苯。往如此得到的溶液添加1.49g金屬鈉。該反應(yīng)介質(zhì)這時(shí)升溫回流6小時(shí)，然后真空濃縮。如此得到的固體用水洗滌，再在乙醇中結(jié)晶。這樣得到14.5g符合期望結(jié)果的橙色粉末。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d65.98(寬單線，1H)；4.27(單線，2H)；3.25(單線，3H)；2.54-2.37(多重線，7H)；2.05(單線3H)。
第二步驟 MW＝279,40 MW＝217,18 MW＝464,54C9H13NO3S3C11H7NO4C19H16N2O6S3在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入5.19g 5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2醛；6.67g如前面步驟得到的化合物，然后加入1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)升溫回流4小時(shí)。在升溫期間，該反應(yīng)介質(zhì)逐漸地從黃色懸浮液轉(zhuǎn)變成橙紅色稠懸浮液。該反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，然后過濾得到10.5g橙紅色固體。這種固體再用5N碳酸鉀醇溶液進(jìn)行水解。酸化后得到9.23g符合期望結(jié)構(gòu)的黃色固體。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.42(雙重線，J＝9Hz，2H)；8.09(雙重線，J＝9Hz，2H)；7.73(單線，1H)；7.67(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.61(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；5.98(寬單線，1H)；2.54-2.37(多重線，7H)；2.05(單線，3H)。
如此得到的化合物命名為5850330(見下面)，并相應(yīng)于式(IIter)化合物，式中i＝1，Rj代表NO2基團(tuán)和Ra代表-CH(COOH)-(CH2)2-SCH3基團(tuán)。
采用方法1的其它實(shí)施例式IIIter第一步驟 在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入6.38g 2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-醛(Aldrich)；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)升溫回流4小時(shí)。在升溫期間，該反應(yīng)介質(zhì)明顯變稠，同時(shí)著色。該反應(yīng)介質(zhì)用水稀釋，然后過濾得到7.75g橙黃色固體。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.08(雙重線，J＝9.8Hz，1H)；7.807(增寬的單線)；7.604(三重線，9.8Hz，1H)；7.41(增寬的雙重線，J＝9.2Hz，1H)；6.29(單線，1H)；2.2(單線，3H)；2.05(單線，3H)。
第二步驟
在50ml圓底瓶中，往25ml DMF中相繼地加入3.8g在第一步驟中得到的5-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-基亞甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；0.48g預(yù)先用戊烷和5ml烯丙溴洗滌的氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)再在室溫下保持16小時(shí)。然后該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行真空濃縮，再用冰水洗滌。過濾沉淀得到3.94g橙色固體。
如此得到的化合物是式(IIIter)化合物，式中i＝1、Rj代表CF3基團(tuán)，Rb和Rc代表甲基，Ra代表-CH2-CH＝CH2基團(tuán)。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.08(雙重線，J＝9.8Hz，1H)；7.807(增寬的單線)；7.604(三重線，J＝9.8Hz，1H)；7.41(增寬的雙重線，J＝9.2Hz，1H)；6.29(單線，1H)；5.85(多重線，1H)；5.19(多重線，2H)；4.63(多重線，2H)；2.2(單線，3H)；2.05(單線，3H)。
如此得到的化合物是式(IIIter)化合物，式中i＝1、Rj代表CF3基團(tuán)，Rb和Rc代表甲基，Ra代表-CH2-CH＝CH2基團(tuán)。
式IVter MW＝172,19 MW＝133,19MW＝287,36C10H8N2O C3H3NOS2C13H9N3OS25-苯基-2H-吡唑-4-醛5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基亞甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入4.1g 5-苯基-2H-吡唑-4-醛；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)升溫回流4小時(shí)。在升溫期間，該反應(yīng)介質(zhì)明顯增稠，同時(shí)著色。該反應(yīng)介質(zhì)用水稀釋，然后過濾得到4.8g黃色固體，呈E+Z(50/50)混合物形式。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d613.85-13.7(2個(gè)寬單線，1H)；13.5(增寬的單線，1H)；8.15-7.77(2個(gè)增寬的單線，1H)；7.63-7.38(多重線，6H)。
質(zhì)譜m/z287；m/z＝201；m/z＝200(基本峰)；m/z＝172，m/z＝171；m/z＝168。
如此得到的化合物相應(yīng)于命名7105786的化合物(見下面)，是式(IVter)化合物，式中i＝0與Rb和Ra代表氫原子。
合成下述通式結(jié)構(gòu)的優(yōu)選化合物 使用下述結(jié)構(gòu)化合物 第一步驟 MW＝139,18MW＝106,14MW＝213,28C6H5NOS C3H6O2S C8H7NO2S227.8g 2-糠基異硫氰酸酯(來源Avocado)與21.9g硫乙醇酸甲酯和300ml甲苯混合。往如此得到的溶液添加4.6g金屬鈉。該反應(yīng)介質(zhì)這時(shí)升溫回流8小時(shí)，然后真空濃縮。如此得到的固體用水洗滌，再在乙醇中重結(jié)晶。這時(shí)得到31.45g符合期望結(jié)果的粉末，熔點(diǎn)74℃。
第二步驟(典型操作方式)在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入0.023mole醛；5.09g如在前面步驟得到的化合物，然后加入1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)升溫回流4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，然后過濾，用水洗滌，再干燥得到符合其期望結(jié)構(gòu)的一般著色固體。
分析數(shù)據(jù)5529625化合物
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.17(增寬的單線，1H)；8.16-8.10(多重線，1H)；7.89-7.45(多重線，2H)；7.73(單線，1H)；7.57(增寬的單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
5535058化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d67.91(增寬的雙重線，1H)；7.68-7.50(多重線，2H)；7.74(單線，1H)；7.49(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
5573416化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.21-8.05(多重線，4H)；7.73(單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
5572135化合物
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.15-7.86(多重線，4H)；7.73(單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
5854209化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.24-7.48(多重線，3H)；7.73(單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
8042021化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d67.58-7.13(多重線，5H)；7.73(單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
8029051化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.24-7.48(多重線，3H)；7.73(單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
8042022化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.21-8.05(多重線，4H)；7.73(單線，1H)；7.53(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
采用前面描述的不同方法合成了其它的優(yōu)選化合物，這里只是列出產(chǎn)品的分析數(shù)據(jù)。
80811727化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.10(增寬的單線，1H)；7.85-7.71(多重線，2H)；7.68(單線，1H)；7.45(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.35(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；4.4-4.25(多重線，2H)；2.90-2.75(多重線，2H)。
5681435化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.41(增寬的單線，1H)；8.08(增寬的雙重線，1H)；7.99(增寬的雙重線，1H)；7.69(單線，1H)；7.75-7.64(多重線，1H)；7.42(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.37(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；6.0-5.8(多重線，1H)；5.25-5.1(多重線，2H)；4.68(單線，2H)。
6327701化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.06(雙重線，J＝12H，2H)；7.88(雙重線，J＝12H，2H)；7.807(單線，1H)；7.275(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.205(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；4.42(單線，2H)。
6327700化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.08(雙重線，J＝9.8Hz，1H)；7.807(增寬的單線)；7.604(三重線，9.8Hz，1H)；7.41(增寬的雙重線，9.2Hz，1H)；6.29(單線，1H)；5.85(多重線，1H)；5.19(多重線，2H)；4.63(多重線，2H)；2.2(單線，3H)；2.05(單線，3H)。
6699808化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.23(雙重線，J＝4H，1H)；7.94(雙重線，雙重線，J＝12Hz，J＝4Hz，1H)；7.70(增寬的單線，1H)；7.67(單線，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.32(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；4.28(多重線，2H)；3.70(多重線，2H)；3.30(單線，3H)。
5920787化合物 1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.39(雙重線，J＝12Hz，2H)；8.09(雙重線，J＝12Hz，2H)；7.73(單線，1H)；7.57(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；7.39(雙重線，J＝3.8Hz，1H)；5.9(增寬的單線，1H)；3.42-2.95(塊的)。
新化合物的制備第一步驟 MW＝189,24MW＝33,19 MW＝304,41C10H7NOS C3H3NOS2C13H8N2OS3在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入4.52g 2-苯基-噻唑-4-醛(Maybridge公司的商品，或根據(jù)在《(四面體(Tetrahedron)》，56.5，2000，811-816中描述的操作方式得到)；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)然后升溫回流2小時(shí)。在升溫期間，該反應(yīng)介質(zhì)明顯增稠，并且著色。該反應(yīng)介質(zhì)用水稀釋，然后過濾得到5.94g橙色固體。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d67.58-7.13(多重線，6H)；7.73(單線，1H)。
第二步驟
MW＝304,41 MW＝344,48C13H8N2OS3C16H12N2OS3在50ml圓底瓶中，往25ml DMF中相繼地加入3.0g在第一步驟中得到的5-(2-苯基-噻唑-4-基亞甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮；0.48g預(yù)先用戊烷和5ml烯丙溴洗滌的氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持16小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)然后進(jìn)行真空濃縮，再用冰水洗滌。過濾沉淀，然后采用硅膠柱色譜純化，得到2.05g橙色固體。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d67.58-7.13(多重線，6H)；7.73(單線，1H)；5.85(多重線，1H)；5.19(多重線，2H)；4.63(多重線，2H)。
式(A)化合物的制備使用1，2，4-噻二唑雜環(huán)的實(shí)施例第一步驟 MW＝268,72 MW＝224,67C11H9ClN2O2SC9H5ClN2OS在配置機(jī)械攪拌的500ml三頸瓶中，在輕微的氮過壓下，加入26.8g 5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-甲酸乙酯(根據(jù)Monsanto在US 4,115,095中描述的操作方式得到)在250ml無水THF中的溶液。然后借助丙酮-干冰溶液將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到-78℃。一旦溫度達(dá)到穩(wěn)定，就緩慢加入125ml 1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。其溫度在-78℃保持4小時(shí)，然后在-20℃再保持4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)再使用酒石酸鈉鉀復(fù)鹽溶液處理。一旦生成鋁-酒石酸配合物，該介質(zhì)用二氯甲烷提取2次。有機(jī)相合并，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。這時(shí)得到25 g無色稠油，它再采用硅膠色譜純化(甲苯/AcOEt9/1)。這樣得到16.23g符合期望結(jié)構(gòu)的無色油，它可以用于后續(xù)步驟。
第二步驟 MW＝224,67 MW＝213,28 MW＝419,93C9H5ClN2OS C8H7NO2S2C17H10ClN3O2S3在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入5.36g在第一步驟得到的醛；5.09g 3-呋喃-2-基甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮和1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)然后升溫回流3.5小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，然后過濾，用水洗滌，再干燥得到7.62g符合期望結(jié)構(gòu)的橙黃色固體。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.15-7.86(多重線，4H)；7.79(單線，1H)；6.85(單線，2H)；5.25(單線，2H)。
如此得到的化合物是式(A)化合物，式中Z代表硫原子，Rf代表在對位被氯原子取代的苯基和Ra代表下式基團(tuán) 使用1，2，4-二唑雜環(huán)的實(shí)施例第一步驟 MW＝248,24 MW＝204,19C12H12N2O4C10H8N2O3
在配置磁攪拌的500ml三頸瓶中，在輕微的氮過壓下，加入24.8g5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑基-3-甲酸乙酯(根據(jù)Glaxo在專利DE 2224338中描述的操作方式得到)在250ml無水THF中的溶液。然后借助丙酮-干冰溶液將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到-78℃。一旦溫度達(dá)到穩(wěn)定，就緩慢加入125ml 1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。其溫度在-78℃保持4小時(shí)，然后在-20℃再保持4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)再使用酒石酸鈉鉀復(fù)鹽溶液處理。一旦生成鋁-酒石酸配合物，該介質(zhì)用二氯甲烷提取2次。有機(jī)相合并，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。這時(shí)得到20.2g無色油，它再采用硅膠色譜純化(甲苯/AcOEt9/1)。這樣得到12.33g符合期望結(jié)構(gòu)的無色油，它可以用于后續(xù)步驟。
第二步驟 MW＝204,19 MW＝133,19MW＝319,36C10H8N2O3C3H3NOS2C13H9N3O3S2在125ml圓底瓶中，往60ml乙酸中相繼地加入4.8g在第一步驟得到的醛；5.09g 2-硫代-噻唑烷-4-酮和1.96g預(yù)先真空干燥的乙酸鈉。該反應(yīng)介質(zhì)升溫回流4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，然后過濾，用水洗滌，再干燥得到6.93g符合期望結(jié)構(gòu)的橙色固體。熔點(diǎn)＞300℃。
1H NMR(δ，以ppm計(jì))溶劑DMSO d68.21-8.05(多重線，4H)；7.73(單線，1H)；3.23(單線，3H)。
如此得到的化合物是式(A)化合物，式中Z代表氧原子，Rf代表OCH3基團(tuán)和Ra代表氫原子。
生物試驗(yàn)所有這些化合物都進(jìn)行了不同的生物試驗(yàn)。
細(xì)胞毒性的測定使用96井試劑盒測定了產(chǎn)品對CHO細(xì)胞的細(xì)胞毒性。這些細(xì)胞按照20000個(gè)細(xì)胞/井稀釋在100μl加入5％胎牛血清的RPMI中一夜。在濃度100μg/ml至0.062μg/ml的產(chǎn)品存在下，這些細(xì)胞在37℃下培育24小時(shí)，再通過″細(xì)胞的細(xì)胞毒性盒I″(Roche Applied sciences)比色試驗(yàn)測定了細(xì)胞毒性。這些結(jié)果列于下面表中。毒性值等于100μg/ml的化合物相應(yīng)于從劑量100μg/ml起為有毒性的化合物；毒性值高于200μg/ml的化合物相應(yīng)于超過劑量200μg/ml時(shí)為有毒性的化合物。
鑒定取代σ70與RNA聚合酶之間鍵合的分子為了鑒定取代σ70與RNA聚合酶之間鍵合的分子，使用了例如在國際申請WO 02/44735中描述的ELISA試驗(yàn)。
最小抑制濃度的測定根據(jù)NCCLS指示測定了最小抑制濃度(CMI)。使用了下述菌株金黃色葡萄球菌(CIP 76.25)、表皮葡萄球菌(CIP 68.21)、肺炎鏈球菌(CIP 103566)、蠟樣芽胞桿菌(ATCC 14579)、大腸桿菌(CIP 76.24)和銅綠假單胞菌(CIP 76.110)。分兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，使用96井試劑盒測定了液體介質(zhì)中的CMI。使用具有融合推力的菌落制備了接種物，然后按照105個(gè)細(xì)菌/ml稀釋在MHB(Mueller和Hinton介質(zhì)；SigmaM-9677)中。這些產(chǎn)品的試驗(yàn)濃度為100μg/ml至0.062μg/ml。
結(jié)果

塑料薄膜中包含分子的試驗(yàn)500mg聚氨酯(Réf.81367 Fluka)，200mg聚乙二醇(平均分子量8000道爾頓，Réf.P-5413 sigma)和10mg本發(fā)明式(I)化合物在50ml二甲基甲酰胺中制成溶液。在完全溶解后，將10ml如此得到的溶液轉(zhuǎn)移到50ml聚丙烯試管中，再采用凍干法蒸去溶劑。含有式(I)化合物的塑料薄膜這時(shí)放入試管底部。
融合的表皮葡萄球菌(CIP 105777)按照1×108個(gè)細(xì)菌/ml稀釋在Mueller和Hinton介質(zhì)(MHB)中，再在放入含有上述化合物的塑料薄膜的這個(gè)試管中培育一夜。次日，抽取細(xì)菌培育物，這些細(xì)菌用MHB洗滌，再采用涂片法進(jìn)行計(jì)數(shù)。在放入含有所述化合物的塑料的試管中未檢測到任何存活的細(xì)菌。在放入聚氨酯的試管中檢測到108-109個(gè)細(xì)菌。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(I)的化合物作為活性物質(zhì) 式中-X代表氧原子、硫原子、NH基團(tuán)或NR基團(tuán)，R代表任選地被氮或氧原子取代的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，-Y代表氧原子、硫原子、NH基團(tuán)或NR基團(tuán)，R代表任選地被氮或氧原子取代的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，-Ra代表含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，所述的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基可以任選地被取代，特別地被下述的其中一個(gè)基團(tuán)取代*鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘，*OR1基團(tuán)，R1代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地是甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*COR2基團(tuán)或COOR2基團(tuán)，R2代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地是甲基、乙基或叔丁基，含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*CONR3R4或CSNR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，和彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*CN基團(tuán)，*COOM基團(tuán)，M代表堿金屬或堿土金屬，特別地選自Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，*SR1基團(tuán)，R1如前面所定義，*SOR1基團(tuán)，R1如前面所定義，*SO2R1基團(tuán)，R1如前面所定義，*-SO2-、-SO2-OH、SO3M基團(tuán)，M如前面所定義，*NR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*NO2基團(tuán)，*NH OR5基團(tuán)，R5代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基，含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，*CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基團(tuán)，m是1-3，或-[CF2]n-CH3，n是1-3，*具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)，特別地選自 R6代表含有1-30個(gè)碳原子，特別地1-16個(gè)碳原子的烷基，-A代表具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)其中含有至少一個(gè)選自N、O、S、P、Si、Se的雜原子，任選地與其它具有4、5、6或7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)基連接，其中含有或不含有如前面定義的雜原子，特別地雜環(huán)，例如丙撐氧、丙撐氧-2-酮、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷-2-酮、呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2H-吡咯啉、3H-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊環(huán)、惡唑、噻唑、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、異惡唑、異噻唑、1，2，3-惡二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-惡二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-惡二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、2H-吡喃、4H-吡喃、3，6-二氫-2H-吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、吡啶、2，3-二氫-吡啶、1，2-二氫-吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，4-四氫-吡啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、2，3，4，5-四氫-吡啶、哌啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，4-二噻烷、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、中氮茚、吲哚、異吲哚、3H-吲哚、二氫吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、2，3-二氫-苯并呋喃、2，3-二氫苯并-噻吩、異苯并呋喃、異苯并噻吩、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并[d]異惡唑、苯并[d]異噻唑、嘌呤、4H-喹嗪、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮雜萘、蝶啶、奎寧環(huán)、咔唑、二苯并呋喃、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩惡嗪；所述雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)具體選自如下的取代基取代●O，●含有1-16個(gè)碳原子的烷基，含有6-30個(gè)碳原子的芳基，特別地苯基，選自前面提到A的雜環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，所述的烷基或芳基，特別地苯基，本身可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其取代基具體地選自下述基團(tuán)鹵素原子，特別地氯、溴或氟原子，COOR1基團(tuán)，OR1基團(tuán)、CF3基團(tuán)、NO2基團(tuán)、SO2NH2基團(tuán)、COCH3基團(tuán)或CN基團(tuán)，R1如前面所定義，●鹵素原子例如氟、氯、溴或碘，●OR1基團(tuán)，R1代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地是甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或1 2個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基，含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，●COR2基團(tuán)或COOR2基團(tuán)，R2代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地是甲基、乙基或叔丁基，含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，●CONR3R4或CSNR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，和彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基，含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，●CN基團(tuán)，●COOM基團(tuán)，M代表堿金屬或堿土金屬，特別地選自Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，●SR1基團(tuán)，R1如前面所定義，●SOR1基團(tuán)，R1如前面所定義，●SO2R1基團(tuán)，R1如前面所定義，●-SO2-、-SO2-OH、SO3M基團(tuán)，M如前面所定義，●NR3R4基團(tuán)，R3和R4，相同或不同，或彼此連接形成具有4、5或6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，彼此獨(dú)自代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基、含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基，含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，●基團(tuán)NO2，●NHOR5基團(tuán)，R5代表氫原子或含有1-16個(gè)碳原子的烷基或含有2-16個(gè)碳原子的烯基、含有2-16個(gè)碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12個(gè)碳原子的芳基，含有5、6、9、10或1 2個(gè)碳原子和其中至少一個(gè)選自N、O、S的原子的雜芳基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，●CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基團(tuán)，m是1-3，或-[CF2]n-CH3，n是1-3，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(I)化合物，與藥學(xué)上可接受的載體并用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(II)或(II’)的化合物作為活性物質(zhì) 式中-X、Y和Ra如權(quán)利要求1所限定，-i代表0-5中的一個(gè)整數(shù)，-j代表1-i中的一個(gè)整數(shù)，-Rj基團(tuán)，相同或不同，它特別地代表鹵素原子，優(yōu)選地氯或溴原子，COOR1基團(tuán)，R1如權(quán)利要求1所限定，優(yōu)選地是氫原子，OR1基團(tuán)，R1如權(quán)利要求1所限定，優(yōu)選地是甲基，CF3基團(tuán)、NO2基團(tuán)、SO2NH2基團(tuán)或COCH3基團(tuán)，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(II)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(III)或(III’)的化合物作為活性物質(zhì) 式中-X、Y和Ra如權(quán)利要求1所限定，-Rb和Rc，相同或不同，它們代表含有1-5個(gè)碳原子的烷基，特別地是甲基，或含有6-30個(gè)碳原子的芳基，特別地是苯基，-i代表0-5中的一個(gè)整數(shù)，-j代表1-i中的一個(gè)整數(shù)，-Rj基團(tuán)，相同或不同，它特別地代表鹵素原子，優(yōu)選地是氯原子，COOR1基團(tuán)，R1如權(quán)利要求1所限定，優(yōu)選地是氫原子或甲基，或CF3基團(tuán)，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(III)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(IV)或(IV’)的化合物作為活性物質(zhì) 式中-X、Y和Ra如權(quán)利要求1所限定，-Rb代表氫原子或含有1-5個(gè)碳原子的烷基，特別地是甲基，所述烷基任選地被CN基團(tuán)或COOH基團(tuán)取代，或含有6-30個(gè)碳原子的芳基，特別地是苯基，-i代表0-5中的一個(gè)整數(shù)，-j代表1-i中的一個(gè)整數(shù)，-Rj基團(tuán)，相同或不同，它特別地代表鹵素原子，優(yōu)選地是氟或溴原子，COOR1基團(tuán)，R1如權(quán)利要求1所限定，優(yōu)選地是氫原子，OR1基團(tuán)，R1如權(quán)利要求1所限定，優(yōu)選地是甲基，CF3基團(tuán)、NO2基團(tuán)、SO2NH2基團(tuán)或COCH3基團(tuán)，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IV)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于Y代表硫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于X代表氧原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IIbis)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj、i、j和Ra如權(quán)利要求2所限定，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IIbis)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IIter)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj、i、j和Ra如權(quán)利要求2所限定，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IIter)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(II)、(IIbis)或(IIter)的化合物作為活性物質(zhì)，式中-Ra代表H， -和 代表 特別地
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IIIbis)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj、i、j、Ra、Rb和Rc如權(quán)利要求3所限定，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IIIbis)化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IIIter)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj、j、i、Ra、Rb和Rc如權(quán)利要求3所限定，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IIIter)化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6、10或11中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(III)、(IIIbis)或(IIIter)的化合物作為活性物質(zhì)，式中-Ra代表H或 和 代表 特別地
13.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IVbis)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj、j、i、Ra和Rb如權(quán)利要求4所限定，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IVbis)化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(IVter)的化合物作為活性物質(zhì) 式中Rj、j、i、Ra和Rb如權(quán)利要求4所限定，所述的組合物含有呈E或Z形態(tài)或含有其E形態(tài)和其Z形態(tài)混合物的式(IVter)化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-6、13或14中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，它含有至少一種滿足其中一個(gè)下式(IV)、(IVbis)或(IVter)的化合物作為活性物質(zhì)，式中-Ra代表H，和 代表
16.根據(jù)權(quán)利要求2、5-9中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于Ra代表特別地下述的其中一個(gè)基團(tuán)-CH2-CH＝CH2 -CH2-COOH -CH3 -(CH2)2-OMe
17.根據(jù)權(quán)利要求3、5、6或10 à12中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于Ra代表下述的其中一個(gè)基團(tuán) 氫原子，-CH2-CH＝CH2基團(tuán)或基團(tuán)
18.根據(jù)權(quán)利要求4-6或13-15中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于Ra代表下述的其中一個(gè)基團(tuán)氫原子、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH2-COOH、-(CH2)2-OMe、或 其特征還在于Rb代表氟原子或氯原子。
19.根據(jù)權(quán)利要求中1、2、5-9或16任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于它含有滿足其中一個(gè)下式的化合物作為活性物質(zhì)
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì)
21.根據(jù)權(quán)利要求1、3、5、6、10-12或17中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于它含有滿足其中一個(gè)下式的化合物作為活性物質(zhì)
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì)
23.根據(jù)權(quán)利要求中1、4-6、13-15或18任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì)
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于它含有下式化合物作為活性物質(zhì)
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于它含有如權(quán)利要求1-24中任一權(quán)利要求所限定的至少一種化合物，其量是約0,1-200mg/kg/單位計(jì)量。
26.如權(quán)利要求1-24中任一權(quán)利要求所限定的化合物在制備用于治療微生物感染的藥物中的應(yīng)用。
27.滿足如權(quán)利要求1所限定式(I)的化合物，式中-X、Y和Ra如權(quán)利要求1所限定，和-A代表選自如下的具有5個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)1，2，4-惡二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-惡二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、咪唑、惡唑和噻唑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的滿足下式(A)的化合物 式中-Z代表氧原子，硫原子或NH基團(tuán)；-Ra代表 或 -Rf代表下述的其中一個(gè)基團(tuán)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它含有至少一種滿足下式(I)的化合物作為活性物質(zhì)式中X特別地代表氧原子，Y特別地代表硫原子，R
文檔編號C07D417/06GK1607202SQ20041007031
公開日2005年4月20日 申請日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者讓·保羅·萊奧內(nèi)蒂, 埃絲特爾·安德爾 申請人:讓·保羅·萊奧內(nèi)蒂, 埃絲特爾·安德爾