牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子T₁?MRI造影劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子T1?MRI造影劑及其制備方法，該方法具體包括以下步驟：(1)將牛血清蛋白溶于二次水A中，超聲溶解，制得牛血清蛋白溶液；(2)將可溶性三價鐵鹽與可溶性二價鐵鹽一起加入二次水B中，溶解，制得鐵源溶液；(3)將牛血清蛋白溶液置于惰性氛圍中，邊加熱邊攪拌，并向牛血清蛋白溶液中加入鐵源溶液，制得BSA?Fe前驅(qū)體；(4)升溫至50?100℃，再迅速加入濃氨水，恒溫反應5?30min，即制得所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子T1?MRI造影劑。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制備方法簡單，可控性好，所得牛血清蛋白包覆的四氧化三鐵納米粒子具有生物相容性好、易于排出體外、毒性小以及T1成像效果的特點。
【專利說明】
牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子T1-MR I造影劑及其制備方法
技術領域
[0001]本發(fā)明屬于納米材料技術領域，涉及一種超小的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子T1-MRI造影劑及其制備方法?！颈尘凹夹g】
[0002]惡性腫瘤具有死亡率高、難治療以及惡化迅速等特點，一直都是危害人類生命的頭號殺手。因此，腫瘤的早期診斷和特異性治療顯得尤為重要。目前，腫瘤的檢測手段主要有:超聲成像、CT成像、核醫(yī)學PET成像以及核磁共振成像(MRI)。隨著核磁共振技術的發(fā)展， 其掃描時間逐漸縮短，分辨率逐漸提高，對于小病灶的檢測也更加準確，這也使得核磁共振成像技術成為近幾年發(fā)展起來的新型疾病檢測手段。為了提高MRI成像診斷的靈敏度和特異性，有必要選擇合適的MRI造影劑。磁共振成像造影劑根據(jù)氫質(zhì)子濃度在不同掃描序列條件下所給出的信號強度的差異，主要分為兩類:成像造影劑，如含Gd3+和Mn2+等順磁性金屬離子配合物及其納米粒子;了2成像造影劑，如1?62〇4(1=2]1、附、]/[11、？6)。相對于12成像造影劑而言A成像造影劑在軟組織檢測方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。但是，因Mn2+和Gd3+配合物固有的不穩(wěn)定性，易導致其釋放出具有毒副作用的Mn2+和Gd3+離子;其次，由于毒性的原因，使用劑量不高，不能產(chǎn)生足夠的信號強度，給疾病(如腫瘤)早期診斷的準確性帶來一定程度的困難;第三，由于Mn2+和Gd3+配合物在體內(nèi)血液循環(huán)中的留存時間不足，導致觀察時間窗口較短，限制了它的應用；第四，對于Mn2+和Gd3+的納米粒子而言，由于分解和代謝緩慢，具有潛在的毒副作用，也限制了它們的研究和推廣。因此，開發(fā)出具有良好生物相容性、易于排出體外、毒性小以及n成像效果的納米造影劑是目前亟待解決的重要課題。
[0003]按照馳豫率理論以及內(nèi)、外球弛豫原理，成像造影劑也具有^成像性能，只是T2 成像的信號相對較弱；而對于T2成像造影劑，存在Brownian和N6el兩種弛豫影響，在表現(xiàn)T2 成像性能的同時，同樣也表現(xiàn)出^成像功能，只是信號較弱而已，這些結(jié)論在Fe304已有的文獻中已經(jīng)得到了驗證。隨著納米粒子尺寸的減小，會導致納米粒子表面的電子自旋呈現(xiàn)無序，從而表現(xiàn)出順磁性的磁學性質(zhì)，因而導致它們呈現(xiàn)出^成像效果。另外納米粒徑的減小，還可以使其很容易被腎臟清楚，從而降低因為長期滯留生物體內(nèi)而導致的安全隱患。因此，作為h成像造影劑的超小的Fe304納米粒子具有非常好的應用前景。
[0004]納米材料應用于生物體內(nèi)，必須具有生物相容性。牛血清蛋白(BSA)作為一類生物大分子，具有很多獨特的優(yōu)點。第一，BSA包含多個氨基酸殘基、二硫鍵及自由巰基，而_ C00H、-0H、-NH和-SH等極性官能團具有極其良好的成鍵特性，對金屬離子的排列與分布能有效控制，進而誘導相關納米晶成核，合成有序結(jié)構(gòu)的納米材料。第二、BSA包覆于納米材料的表層，形成了功能性配體，其本身的活性基團具有良好的化學活性，便于后期的表面改性及應用拓展。第三，BSA制備簡單，價格低廉。諸多優(yōu)點使得BSA可以作為一種有效的表面活性用于制備納米材料。目前報道的基于BSA的生物材料都是多是通過兩步法制備。例如，申請?zhí)枮?01410148692.4的中國發(fā)明專利公開的技術方案，首先通過其他表面活性制備的出納米粒子，然后通過配體交換的方法，將BSA替換到納米粒子的表面。但是這種兩步法容易導致交換前后納米材料性質(zhì)發(fā)生變化，例如，吸收會發(fā)生偏移。因此，直接利用BSA做模板劑，通過一步法制備生物兼容性材料可以克服兩步法的缺點。相比于現(xiàn)有技術，本發(fā)明則是利用BSA為模板劑，通過BSA和Fe生成的強的配位化合物為前驅(qū)體，一步法制備具有h造影效果的BSA包覆的超小的Fe3〇4納米粒子。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的利用BSA-Fe配合物對鐵源的強束縛力，控制四氧化三鐵納米粒子的過快生長，從而一步制備出具有生物相容性好、易于排出體外、毒性小以及T1成像效果的納米四氧化三鐵造影劑。
[0006]本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現(xiàn):[〇〇〇7]牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子!'1_1?1造影劑的制備方法，該方法具體包括以下步驟:
[0008](1)將牛血清蛋白溶于二次水A中，超聲溶解，制得牛血清蛋白溶液；
[0009](2)將可溶性三價鐵鹽與可溶性二價鐵鹽一起加入二次水B中，溶解，制得鐵源溶液；
[0010](3)將牛血清蛋白溶液置于惰性氛圍中，邊加熱邊攪拌，并向牛血清蛋白溶液中加入鐵源溶液，制得BSA-Fe前驅(qū)體；
[0011](4)升溫至50-100°C，再迅速加入濃氨水，恒溫反應5-30min，即制得所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1_1?1造影劑。
[0012]步驟(1)所述的牛血清蛋白與二次水A的質(zhì)量比為1:200-500。[〇〇13]步驟(2)所述的鐵源溶液中的可溶性三價鐵鹽的質(zhì)量濃度為0.05-0.08g/mL，可溶性二價鐵鹽的質(zhì)量濃度為〇.02-0.04g/mL。[〇〇14] 步驟(2)所述的可溶性三價鐵鹽為FeCl3 ? 6H20,所述的可溶性二價鐵鹽為FeS〇4 ? 7H20〇[〇〇15] 所述的二次水A與二次水B的體積之比為20-30:1。[〇〇16]步驟(4)所述的濃氨水的質(zhì)量濃度為25-28%。[〇〇17]所述的濃氨水與二次水A的體積之比為1:8-12。[〇〇18]采用上述制備方法制成的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI造影劑。
[0019]羧基和鐵離子具有非常強的絡合作用，而BSA本身含有大量的羧基，因此將BSA和鐵離子很容易形成配合物(BSA-Fe)，而BSA和鐵離子之間強的配位作用，使得BSA對鐵離子具有強的束縛作用。當該BSA-Fe配合物遇到氨水以后，其中的鐵源會在強堿性條件下共沉淀生成四氧化三鐵。由于BSA對鐵源的強的束縛力的存在，抑制了四氧化三鐵納米粒子的過快生長，從而可以通過BSA和反應時間來調(diào)控四氧化三鐵納米粒子的生長，制備出超小的四氧化鐵納米粒子(<l〇nm)。而BSA和鐵的強配位作用也使得BSA會包覆在制備的四氧化鐵表面，使得制備的超小四氧化三鐵具有非常好的生物兼容性。本發(fā)明制備方法可以一步制備出具有生物相容性好、易于排出體外、毒性小以及1^成像效果的納米四氧化三鐵造影劑。
[0020]本發(fā)明方法中，首先采用化學共沉淀法合成超小四氧化三鐵納米粒子，并基于該超小的四氧化三鐵納米材料，將增強生物相容性的牛血清蛋白(BSA)通過配體交換的方式包覆到超小的材料表面，構(gòu)建具有良好生物相容性的Fe3〇4@BSA的診療平臺。
[0021]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明方法制備而成的Fe3〇4@BSA具有良好的生物相容性，牛血清蛋白包覆于納米材料的表層，形成了功能性配位，便于后期的表面改性，應用前景非常廣闊。本發(fā)明制備方法簡單，可控性好，所得牛血清蛋白包覆的四氧化三鐵納米粒子具有生物相容性好、易于排出體外、毒性小以及Ti成像效果的特點?！靖綀D說明】[〇〇22]圖1為實施例1制備得到的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵(BSA@Fe3〇4)的不同分辨率的TEM圖；[〇〇23]圖2為實施例1制備得到的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵(BSA@Fe3〇4)的XRD圖；[〇〇24]圖3為實施例1制備得到的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵(BSA@Fe3〇4)的FTIR圖；
[0025]圖4為實施例1制備的超小牛血清蛋白包覆四氧化二鐵的磁滯回線；
[0026]圖5為實施例1制備的超小牛血清蛋白包覆四氧化三鐵的弛豫率擬合圖；[〇〇27]圖6為實施例1制備的超小牛血清蛋白包覆四氧化三鐵的MRI造影效果圖。【具體實施方式】
[0028]下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。[〇〇29] 實施例1:[〇〇3〇]①稱取0.0675g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；[〇〇31]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇32]③lOmin后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。[〇〇33]④待溫度升至75°C時，迅速加入2.5mL 28%的濃氨水，維持75°C反應15min后，反應結(jié)束。[〇〇34]如圖1所示，為本實施例制備所得BSA@Fe3〇4的不同分辨率的TEM圖，由圖分析可知， 制備而成的BSA@Fe3〇4粒子的分散性較好，無團聚現(xiàn)象。[〇〇35]如圖2所示，為本實施例制備所得BSA@Fe3〇4的XRD圖。[〇〇36]如圖3所示，為本實施例制備所得BSA@Fe3〇4的FTIR圖，將BSA-Fe的紅外光譜和純的BSA相比較可知，BSA-Fe的紅外吸收光譜，不僅僅體現(xiàn)了BSA的特征吸收(?16435-15220^1 等)，呈現(xiàn)了四氧化三鐵的特征吸收(?eOOcnf1)。因此可以證明合成的四氧化三鐵表面具有 BSA的存在，即成功的制備了牛血清蛋白成功包覆四氧化三鐵納米粒子。[〇〇37]如圖4所示，為本實施例制備的超小牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI 造影劑的磁滯回線，具有超順磁的特性，飽和磁化率也達到了32emu/g，高于文獻報道的 17emu/g(Adv.Funct.Mater.2012,22,2387)〇[〇〇38]如圖5所示，為本實施例制備的超小牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI 造影劑的弛豫率擬合圖，T1弛豫率高達44.lmir1^1，遠高于文獻報道的 (Adv.Funct.Mater.2012,22,2387)〇
[0039]如圖6所示，為本實施例制備的超小牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI造影劑的1^加權(quán)的MRI造影效果圖，從圖上可以清楚的看出，該方法制備的超小四氧化鐵納米粒子，具有非常好的!^造影效果。
[0040]實施例2:[〇〇411①稱取0.0833g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；
[0042]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇43]③lOmin后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。[〇〇44]④待溫度升至75°C時，迅速加入2.5mL 28%的濃氨水，維持75°C反應15min后，反應結(jié)束。
[0045]實施例3:[〇〇46]①稱取0.125g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；
[0047]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇48]③lOmin后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。[〇〇49]④待溫度升至75°C時，迅速加入2.5mL 28%的濃氨水，維持75°C反應15min后，反應結(jié)束。
[0050]實施例4:[〇〇511①稱取0.0675g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；
[0052]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇53]③lOmin后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。[〇〇54]④待溫度升至75°C時，迅速加入5mL 28%的濃氨水，維持75°(:反應15111111后，反應結(jié)束。[〇〇55]實施例5:[〇〇56]①稱取0.0675g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；
[0057]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇58]③20min后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。[〇〇59]④待溫度升至75°C時，迅速加入2.5mL 28%的濃氨水，維持75°C反應15min后，反應結(jié)束。
[0060]實施例6:[〇〇611①稱取0.0675g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；
[0062]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇63]③lOmin后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。
[0064] ④待溫度升至75°C時，迅速加入2.5mL 28%的濃氨水，維持5(^反應151^11后，反應結(jié)束。[〇〇65] 實施例7:[〇〇66] ①稱取0.0675g BSA于三口燒瓶，加入25mL二次水超聲使其溶解；
[0067]②隨后邊加熱邊攪拌，并向燒瓶內(nèi)通氮氣除去氧氣，并向其中加入鐵源溶液(鐵源溶液由〇.〇692g FeCl3 ? 6H20和0.0351g FeS〇4 ? 7H20混溶于lmL二次水配成)；[〇〇68]③lOmin后換為氮氣球保護，并用2mL乙醇消去通氮氣產(chǎn)生的泡沫，使溶液完全澄清。[〇〇69] ④待溫度升至75°C時，迅速加入2.5mL 28%的濃氨水，維持10(^反應15min后，反應結(jié)束。
[0070] 實施例8:[0071 ]本實施例牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI造影劑的制備方法，具體包括以下步驟:
[0072](1)將牛血清蛋白溶于二次水A中，超聲溶解，制得牛血清蛋白溶液；[〇〇73](2)將可溶性三價鐵鹽與可溶性二價鐵鹽一起加入二次水B中，溶解，制得前驅(qū)體溶液；
[0074](3)將牛血清蛋白溶液置于惰性氛圍中，邊加熱邊攪拌，并向牛血清蛋白溶液中加入前驅(qū)體溶液；[〇〇75](4)升溫至100°C，再迅速加入濃氨水，恒溫反應5min，即制得牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒造影劑。[〇〇76] 步驟(1)中，牛血清蛋白與二次水A的質(zhì)量比為1:200。[〇〇77]步驟(2)中，前驅(qū)體溶液中的可溶性三價鐵鹽的質(zhì)量濃度為0.08g/mL，可溶性二價鐵鹽的質(zhì)量濃度為〇.〇4g/mL。其中，可溶性三價鐵鹽為FeCl3 ? 6H20,可溶性二價鐵鹽為 FeS04 ? 7H20〇[〇〇78]步驟(4)中，濃氨水的質(zhì)量濃度為28%。[〇〇79]本實施例中，二次水A與二次水B的體積之比為20:1。濃氨水與二次水A的體積之比為 1:12。[〇〇8〇] 實施例9:[0081 ]本實施例牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI造影劑的制備方法，具體包括以下步驟:
[0082](1)將牛血清蛋白溶于二次水A中，超聲溶解，制得牛血清蛋白溶液；[〇〇83](2)將可溶性三價鐵鹽與可溶性二價鐵鹽一起加入二次水B中，溶解，制得前驅(qū)體溶液；
[0084](3)將牛血清蛋白溶液置于惰性氛圍中，邊加熱邊攪拌，并向牛血清蛋白溶液中加入前驅(qū)體溶液；[〇〇85](4)升溫至50°C，再迅速加入濃氨水，恒溫反應30min，即制得牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒造影劑。[〇〇86] 步驟(1)中，牛血清蛋白與二次水A的質(zhì)量比為1:500。
[0087]步驟(2)中，前驅(qū)體溶液中的可溶性三價鐵鹽的質(zhì)量濃度為0.05g/mL，可溶性二價鐵鹽的質(zhì)量濃度為〇.〇2g/mL。其中，可溶性三價鐵鹽為FeCl3 ? 6H20,可溶性二價鐵鹽為 FeS04 ? 7H20〇[〇〇88]步驟(4)中，濃氨水的質(zhì)量濃度為25%。[〇〇89]本實施例中，二次水A與二次水B的體積之比為30:1。濃氨水與二次水A的體積之比為 1:8〇
[0090] 實施例10:[0091 ]本實施例牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子TrMRI造影劑的制備方法，具體包括以下步驟:
[0092](1)將牛血清蛋白溶于二次水A中，超聲溶解，制得牛血清蛋白溶液；[〇〇93](2)將可溶性三價鐵鹽與可溶性二價鐵鹽一起加入二次水B中，溶解，制得前驅(qū)體溶液；
[0094](3)將牛血清蛋白溶液置于惰性氛圍中，邊加熱邊攪拌，并向牛血清蛋白溶液中加入前驅(qū)體溶液；
[0095](4)升溫至80°C，再迅速加入濃氨水，恒溫反應lOmin，即制得牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒造影劑。[〇〇96]步驟(1)中，牛血清蛋白與二次水A的質(zhì)量比為1:400。[〇〇97]步驟(2)中，前驅(qū)體溶液中的可溶性三價鐵鹽的質(zhì)量濃度為0.07g/mL，可溶性二價鐵鹽的質(zhì)量濃度為〇.〇35g/mL。其中，可溶性三價鐵鹽為FeCl3 ? 6H20,可溶性二價鐵鹽為 FeS04 ? 7H20〇[〇〇98]步驟(4)中，濃氨水的質(zhì)量濃度為27%。[〇〇99]本實施例中，二次水A與二次水B的體積之比為25:1。濃氨水與二次水A的體積之比為 1:10〇
[0100]上述的對實施例的描述是為便于該技術領域的普通技術人員能理解和使用發(fā)明。 熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明不限于上述實施例，本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進和修改都應該在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-|?1造影劑的制備方法，其特征在于，該方法 具體包括以下步驟:(1)將牛血清蛋白溶于二次水A中，超聲溶解，制得牛血清蛋白溶液；(2)將可溶性三價鐵鹽與可溶性二價鐵鹽一起加入二次水B中，溶解，制得鐵源溶液；(3)將牛血清蛋白溶液置于惰性氛圍中，邊加熱邊攪拌，并向牛血清蛋白溶液中加入鐵 源溶液，制得BSA-Fe前驅(qū)體；(4)升溫至50-100°C，再迅速加入濃氨水，恒溫反應5-30min，即制得所述的牛血清蛋白 包覆四氧化三鐵納米粒子T1-MRI造影劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-1?1造影劑的制備方 法，其特征在于，步驟(1)所述的牛血清蛋白與二次水A的質(zhì)量比為1:200-500。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-1?1造影劑的制備方 法，其特征在于，步驟(2)所述的鐵源溶液中的可溶性三價鐵鹽的質(zhì)量濃度為0.05-0.08g/ mL，可溶性二價鐵鹽的質(zhì)量濃度為0.02-0.04g/mL。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-1?1造影劑的制備 方法，其特征在于，步驟(2)所述的可溶性三價鐵鹽為FeCl3 ? 6H20，所述的可溶性二價鐵鹽 為FeS〇4 ? 7H20。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-1?1造影劑的制備方 法，其特征在于，所述的二次水A與二次水B的體積之比為20-30:1。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-1?1造影劑的制備方 法，其特征在于，步驟(4)所述的濃氨水的質(zhì)量濃度為25-28%。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納米粒子1'1-1?1造影劑的制備方 法，其特征在于，所述的濃氨水與二次水A的體積之比為1:8-12。8.如采用權(quán)利要求1至7任一項所述的制備方法制成的牛血清蛋白包覆四氧化三鐵納 米粒子TrMRI造影劑。
【文檔編號】A61K49/18GK106075475SQ201610547919
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月13日
【發(fā)明人】田啟威, 王媛媛, 楊仕平, 安璐, 芮西川
【申請人】上海師范大學