專利名稱：具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
自1985年美國(guó)第一個(gè)裸金屬支架Palmaz-Schatz置入人體以來(lái),單純用球囊擴(kuò)張?jiān)斐晒诿}血管再狹窄率很高，支架介入治療手術(shù)可成功地解決此難題，成為臨床治療的主要手段，之后介入治療的技術(shù)又經(jīng)歷了裸金屬支架向藥物洗脫支架發(fā)展的時(shí)代。如今藥物洗脫支架已經(jīng)上市5年。國(guó)內(nèi)外以醫(yī)用316不銹鋼為支架平臺(tái)的雷帕霉素藥物洗脫支架已成為冠心病的主要治療產(chǎn)品之一。目前國(guó)內(nèi)的經(jīng)動(dòng)脈穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)PCI介入治療中，不銹鋼雷帕霉素藥物洗脫支架被大量使用，對(duì)缺血性冠心病的治療及安全性已經(jīng)被大量臨床證據(jù)驗(yàn)證。但在手術(shù)中，316不銹鋼支架通過(guò)血管內(nèi)輸送時(shí)，柔順性、病變通過(guò)性、徑向支撐力方面有很多不足之處，且由于傳統(tǒng)非降解藥物涂層洗脫支架植入體內(nèi)后，因支架表面涂層不可降解，直接與血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮化不良或內(nèi)皮化遲緩，從而使亞急性與晚期血栓的發(fā)生率較高，血栓成為冠心病介入治療致命的主要因素。可降解洗脫涂層在植入人體后逐漸降解，極大地避免了因涂層與血管內(nèi)皮直接作用而導(dǎo)致的血栓發(fā)生，因此一種具有更好的柔順性、病變通過(guò)性、徑向支撐力的可降解涂層將會(huì)成為藥物支架的新發(fā)展方向之一。
在介入治療手術(shù)中，支架被壓握到直徑符合血管的要求的情況下，通過(guò)球囊體等輸送系統(tǒng)通過(guò)漫長(zhǎng)的體內(nèi)血管被輸送到血栓病變處，由于技術(shù)問(wèn)題，支架與輸送系統(tǒng)一般被壓握組成一個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行銷售和，以方便臨床使用，但由于目前傳統(tǒng)藥物支架表面的涂層多采取單極涂層技術(shù)成形，附著力較差，這使得涂層與支架金屬平臺(tái)間結(jié)合不牢固并且在壓握過(guò)程中容易導(dǎo)致涂層損傷，在通過(guò)狹窄病變、迂曲病變或鈣化病變時(shí)容易使涂層破壞，從而導(dǎo)致藥物分布不均，直接影響到藥物支架的有效性及安全性；另外，由于支架系統(tǒng)中支架套設(shè)在輸送系統(tǒng)的球囊體上后多采用切向壓握技術(shù)，切向壓握方案中不可避免的因?yàn)楸砻媲邢蚰Σ炼斐蓪?duì)涂層的損傷，且由于切向壓握技術(shù)的局限性，使得支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力較小，從而使得支架在尚未擴(kuò)張狀態(tài)下隨球囊體在體內(nèi)移動(dòng)過(guò)程中出現(xiàn)脫載的可能性很大，易引發(fā)手術(shù)的失敗。
因此，全球各藥物支架提供商都致力于在優(yōu)化的支架平臺(tái)、新型藥物、藥物組合、更為安全的涂層技術(shù)、以及最大程度地避免涂層的損傷且具有較好留置力的支架系統(tǒng)等領(lǐng)域進(jìn)行研發(fā)試驗(yàn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種徑向分級(jí)壓握工藝制得的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)，可最大程度地避免涂層的損傷，且大幅度提高支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力，避免出現(xiàn)支架在運(yùn)輸過(guò)程中脫載的可能性，降低了臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，有效解決冠狀動(dòng)脈狹窄及再狹窄問(wèn)題。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的:
一種具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)，包括輸送系統(tǒng)及套設(shè)在輸送系統(tǒng)上的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架；
所述輸送系統(tǒng)包括推送桿、分別固定連接在推送桿兩端的球囊體和護(hù)套、設(shè)有魯爾接頭的手柄；該推送桿球囊體端設(shè)有錐形加硬導(dǎo)絲；所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架套設(shè)在球囊體上；
所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架包括由鈷鉻合金L605管材雕刻切割成的薄壁鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的全生物降解藥物涂層，該支架包括周向設(shè)有6-9個(gè)正弦波單元的支撐桿和軸向連接兩相鄰支撐桿的連接桿，該正弦波單元的波峰波谷均由兩直桿與圓弧連接段組成；所述相鄰支撐桿的正弦波單元的波谷、波峰分別相對(duì)，所述連接桿間隔設(shè)置于兩相鄰正弦波結(jié)構(gòu)的相對(duì)的兩波谷上，且每個(gè)波谷上最多設(shè)有一個(gè)連接桿，該連接桿包括相連的“S”型連接段和直桿連接段，該“S”型連接段一端連接所述相對(duì)的一波谷的外側(cè)，該直桿連接段的連接另一波谷的內(nèi)側(cè)。
優(yōu)選地，所述全生物降解藥物涂層由按重量份數(shù)0.2 0.5份:0.3 1.0份的比例配比的藥物和醫(yī)用可降解聚乳酸組成，所述藥物為雷帕霉素或紫杉醇。
優(yōu)選地，所述圓弧連接段為近似“ Ω ”型彎角結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選地，所述支撐桿的圓弧連接段的筋寬范圍是0.07112 0.0762mm，直桿筋寬范圍是0.0762 0.0889mm，連接桿的筋寬范圍是0.06604 0.07112mm。
一種上述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的制備方法，其包括以下步驟:
⑴將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
⑵對(duì)所述支架進(jìn)行預(yù)處理:
表面清潔處理: 用純化水清洗支架表面；
⑶氮?dú)饣蚨栊詺怏w的準(zhǔn)備:
①過(guò)濾純化:氮?dú)饣蚨栊詺怏w進(jìn)行二次過(guò)濾純化；
②將純化的氮?dú)饣蚨栊詺怏w輸入表面鈍化處理裝置內(nèi)，調(diào)整表面鈍化處理裝置的噴射壓力為0.1 0.15bar，氣體流量為1.0 1.5毫升/秒，向支架表面均勻的噴淋氮?dú)饣蚨栊詺怏w；
⑷配置涂層溶液:將重量份數(shù)0.3 1.0份的醫(yī)用可降解聚乳酸加入0.2 0.5份雷帕霉素或紫杉醇配成一種涂層溶液，并裝入涂層涂覆機(jī)；
(5)在預(yù)處理的金屬支架上進(jìn)行分次涂層:啟動(dòng)涂層涂覆機(jī)，使涂層溶液發(fā)生霧化，同時(shí)開啟純化的氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)支架表面進(jìn)行繼續(xù)噴淋處理，對(duì)所述金屬支架進(jìn)行6 9次涂層涂敷，且在每次涂層涂敷完畢時(shí)，用過(guò)濾后的純化氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)涂層噴淋10 30分鐘，使氣流覆蓋支架涂層表面，直到載藥量達(dá)到90 150μ g/cm2。
優(yōu)選地，所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架通過(guò)徑向分級(jí)壓握到輸送系統(tǒng)的球囊體上，其中所述徑向分級(jí)壓握是包裹支架的外表面沿支架橫截面的徑向等壓多次壓握，其中，壓握壓力范圍50牛頓/cm2 80牛頓/cm2，溫度控制在18 50°C之間，對(duì)所述支架進(jìn)行8 11次分級(jí)壓握，每次壓握5秒 12秒，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架與球囊體間的留置力大于1.54牛頓，保證支架與球囊之間有良好的留置力。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
(I)鈷鉻合金開環(huán)結(jié)構(gòu)支架平臺(tái)設(shè)計(jì)
(a)采用L605鈷鉻合金作為支架平臺(tái)材質(zhì)，通過(guò)對(duì)L605鈷鉻合金管材進(jìn)行激光雕刻切割和電化學(xué)拋光等處理進(jìn)行支架成型，L605鈷鉻合金的機(jī)械強(qiáng)度是傳統(tǒng)冠脈支架材質(zhì)一316L不銹鋼的1.8倍，同時(shí)其生物相容性優(yōu)異，因此本支架采用L605鈷鉻合金材質(zhì)以提高支架的總體生物及機(jī)械性能。
因L605鈷鉻合金具有較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度，因此在支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上采取薄壁設(shè)計(jì)及細(xì)桿設(shè)計(jì)，在保證強(qiáng)大徑向支撐力的同時(shí)，大幅度提高了支架總體的柔順性，同時(shí)使支架在植入人體后，冠脈內(nèi)皮細(xì)胞可以迅速覆蓋支架表面從而縮短冠脈內(nèi)皮修復(fù)時(shí)間以降低血栓的發(fā)生率，安全性得以改善。
(b)支撐桿采取0.0028英寸 0.0035英寸(0.07112 0.0889mm)寬度范圍的非等寬細(xì)桿式設(shè)計(jì)，細(xì)桿式設(shè)計(jì)降低了支架總體的金屬覆蓋率，范圍在11% 15%之間，減小了置入人體后的局部炎癥反應(yīng)及損傷，從而使再狹窄率、亞急性血栓發(fā)生率和晚期血栓發(fā)生率等臨床指標(biāo)得以改善，支撐桿的直線段寬度較大，范圍在0.0030英寸 0.0035英寸(0.0762 0.0889mm)，以提高徑向支撐力及X射線顯影性，而在支撐桿拐角處寬度較小，范圍在0.0028英寸 0.0030(0.07112 0.0762mm)英寸，以減小拐角處的金屬應(yīng)力和形變，保證其在今后作為藥物支架平臺(tái)時(shí)降低表面涂層剝脫的發(fā)生幾率。支架連接桿采取長(zhǎng)直線配合“S”型正弦曲線的細(xì)桿式設(shè)計(jì)(寬度較支撐桿寬度更小)，寬度范圍在0.0026英寸 0.0028英寸(0.06604 0.07112mm)，其中直線性連接段使柔順連接總體長(zhǎng)度增加，減小了柔順段軸向應(yīng)力，而“ S”型正弦波單元在支架進(jìn)行彎曲和擴(kuò)張時(shí)發(fā)生壓縮或拉伸，因此使支架軸向柔順性得以大幅度提高，同時(shí)改善了支架的軸向血管貼壁性及血管順應(yīng)性，使支架不易改變血管的正常生理走形，降低了對(duì)血管的損傷。
(C)支撐桿圓弧連接段即拐角處采用“ Ω ”型彎角結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)曲率半徑小，同時(shí)該部分的支撐桿寬度明顯低于支撐桿直線段部分，因此明顯降低了支撐桿的折曲壓力，使該部分的回彈率下降，在進(jìn)行支架與輸送球囊進(jìn)行壓握組裝時(shí)使支架更為緊密地與輸送球囊結(jié)合，不容易發(fā)生回彈，從而明顯提高支架保持力，在臨床操作中減低了因保持力不足而致的支架脫落發(fā)生率。同時(shí)使支撐桿具有更大的折曲空間，支架進(jìn)行壓握后具有更小的通過(guò)外徑(0.85mm一1.08mm),明顯提高了該支架的通過(guò)性,是臨床操作更為可靠便捷。在支架擴(kuò)張后，“ Ω ”型彎角結(jié)構(gòu)充分打開，使其兩側(cè)的直線型支撐桿成40度 50度夾角，從力學(xué)結(jié)構(gòu)上增加該支架的徑向支撐力。
(d)支架的空間構(gòu)型采取“波峰一波谷”、開放單元和柔順連接段間隔螺旋排列的方式。支撐段“波峰一波谷”的排列方式使支架在保持長(zhǎng)柔順連接段的前提下使支撐單元間排列更為緊密，從而使支架空間金屬分布覆蓋更為均勻，置入人體后不易發(fā)生因金屬分布不均而引起的斑塊脫垂或局部金屬密度過(guò)大的現(xiàn)象，使手術(shù)成功率和遠(yuǎn)期再狹窄發(fā)生率都得以改善，另外，均勻的金屬覆蓋使該支架滿足了藥物支架載體平臺(tái)對(duì)藥物分布的均勻性要求。開放式單元周向?yàn)? 9單元，該設(shè)計(jì)在提高支架柔順性的同時(shí)增加了支架側(cè)枝通過(guò)潛力，當(dāng)進(jìn)行側(cè)枝通過(guò)和側(cè)枝擴(kuò)張時(shí)，開放式的單元可以進(jìn)行充分?jǐn)U張，使臨床更容易對(duì)側(cè)枝血管進(jìn)行處理。柔順連接段間隔螺旋排列的方式在進(jìn)一步完善空間金屬分布的同時(shí)，使支架的軸向柔順性更為均勻，降低了“魚鱗”和“翹起”現(xiàn)象的發(fā)生。在柔順連接段中“S”型正弦曲線部分的周期長(zhǎng)度與支撐段的“ Ω ”型彎角結(jié)構(gòu)的外徑長(zhǎng)度一致，避免了在其他支架中因彎曲性連接結(jié)構(gòu)周期長(zhǎng)度過(guò)大而導(dǎo)致的血管周向貼壁不良的發(fā)生。
(2)生物可降解涂層材料
采用醫(yī)用級(jí)聚乳酸作為藥物上載、固定及釋放的載體機(jī)制，聚乳酸在體內(nèi)經(jīng)過(guò)120天左右時(shí)間降解為水和二氧化碳，經(jīng)代謝完全排出，在完成藥物控釋的前提下沒有任何非生物材料存留在體內(nèi)，大幅度提高了內(nèi)皮修復(fù)速度從而降低晚期血栓等不良事件發(fā)生的幾率。
( 3 )涂層溶液優(yōu)化配方
優(yōu)化涂層溶液的組分比例，所述可降解藥物涂層由按重量比0.2 0.5份:0.3 1.0份的比例配比的雷帕霉素和醫(yī)用級(jí)聚乳酸組成。使涂層溶液在進(jìn)行涂覆成膜的過(guò)程中更為均勻一致，并具有更為合理的有機(jī)溶劑揮發(fā)速度，使支架表面涂層不易出現(xiàn)成蹼、拉絲、厚度不均等不良現(xiàn)象的發(fā)生，同時(shí)有機(jī)溶劑無(wú)殘留，從而避免了支架在植入人體后發(fā)生藥物分布不均的現(xiàn)象。
(4)多級(jí)涂層涂覆技術(shù):傳統(tǒng)涂層涂覆過(guò)程中，多采用單次涂覆的方法或浸泡成膜的方法，這些方法制得的涂層韌性較低，抗張強(qiáng)度較小，在支架置入人體后進(jìn)行擴(kuò)張時(shí)在支架表面，特別是支架拐角應(yīng)力集中初容易發(fā)生涂層皸裂，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)發(fā)生涂層剝脫，這將導(dǎo)致藥物釋放不均、局部形成血流渦流從而引發(fā)血栓的嚴(yán)重臨床不良后果。涂層工藝分步驟進(jìn)行，對(duì)支架表面進(jìn)行不等厚涂層，大幅度提高涂層的韌性及附著牢固度，在支架擴(kuò)張、移動(dòng)過(guò)程中涂層不易發(fā)生剝脫，提高了支架涂層的穩(wěn)定性從而避免了支架在植入體內(nèi)后因涂層成分剝脫而導(dǎo)致的急性及亞急性血栓等不良臨床事件的發(fā)生幾率。
(5)金屬支架平臺(tái)表面惰性氣體處理工藝:在傳統(tǒng)涂層涂敷過(guò)程中，為了提高涂層與支架表面的附著牢固度，勢(shì)必要在支架金屬表面通過(guò)真空氣相沉積的辦法預(yù)涂一層Parylene涂層，但是這種涂層是非生物降解的，會(huì)永久性遺留在人體內(nèi)，喪失了降解涂層的意義，因此，完全降解涂層同時(shí)保持出色牢固度的技術(shù)非常重要。我們采取對(duì)支架金屬表面進(jìn)行控制性惰性氣體涂覆 處理，降低金屬支架的表面張力，使涂層霧化顆粒更為均勻牢固的附著在支架金屬表面，提高涂層的韌性及附著牢固度
(6)徑向分級(jí)壓握工藝:因L605鈷鉻合金較目前常用的316L醫(yī)用不銹鋼具有更大的彈性模量，為達(dá)到更好的壓握效果，因此在壓握過(guò)程中需要對(duì)支架進(jìn)行9 11次分級(jí)壓握，每次壓握時(shí)保持一定的溫度和時(shí)間，溫度范圍為18°C 50°C，時(shí)間范圍為5秒 12秒，使支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而避免了支架在體內(nèi)移動(dòng)而尚未擴(kuò)張狀態(tài)下脫載的可能性。另外，對(duì)于傳統(tǒng)的切向壓握方案中不可避免的因?yàn)楸砻媲邢蚰Σ炼斐傻耐繉釉趬何者^(guò)程中的損傷，采取了新型的徑向壓握方案，通過(guò)12個(gè)方向的徑向均勻施加壓力對(duì)支架進(jìn)行壓握，最大程度地避免了涂層的損傷。


圖1是本發(fā)明具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的平面展開結(jié)構(gòu)示意圖2是本發(fā)明具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
如圖1所示，一種具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架，它包括由鈷鉻合金L605管材雕刻切割成的薄壁鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的全生物降解藥物涂層，該支架包括周向設(shè)有6個(gè)正弦波單元的支撐桿I和軸向連接兩相鄰支撐桿的連接桿2，該正弦波單元的波峰3、波谷4均由兩直桿5與圓弧連接段6組成，所述圓弧連接段6的筋寬均小于等于直桿5的筋寬；所述相鄰支撐桿I的正弦波單元的波峰3、波谷4分別相對(duì)，所述連接桿2間隔設(shè)置于兩相鄰正弦波結(jié)構(gòu)的相對(duì)的兩波谷4上，且每個(gè)波谷4上最多設(shè)有一個(gè)連接桿2，該連接桿2是由橫向設(shè)置的“ S ”型連接段7和直桿連接段8連接組成，該“ S ”型連接段8 —端連接所述相對(duì)的一波谷41的外側(cè)，該直桿連接段8的連接另一波谷42的內(nèi)側(cè)。
所述支架采取非等寬細(xì)桿式設(shè)計(jì)，其中，支撐桿的圓弧連接段的筋寬是0.07112mm，直桿筋寬是0.0762mm，連接桿的筋寬是0.06604mm。
所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的制備方法，其包括以下步驟:
⑴將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
⑵對(duì)所述支架進(jìn)行預(yù)處理:
進(jìn)行表面清潔處理:將支架表面用純化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微/1、土 ;
⑶對(duì)氬氣進(jìn)行二級(jí)過(guò)濾純化，然后輸入表面鈍化處理裝置內(nèi)，調(diào)整噴射壓力為0.lbar，氣體流量為1.0毫升/秒，向支架表面噴淋均勻的氬氣；
⑷配置涂層溶液:將重量份數(shù)0.4份的醫(yī)用可降解聚乳酸加入0.25份紫杉醇配成一種涂層溶液，并裝入涂層涂覆機(jī)；
(5)在預(yù)處理的金屬支架上進(jìn)行分次分層涂層:啟動(dòng)涂層涂覆機(jī)，使涂層溶液發(fā)生霧化，同時(shí)開啟純化的氬氣對(duì)支架表面進(jìn)行噴淋處理，對(duì)所述金屬支架進(jìn)行6次涂層噴涂，直到載藥量達(dá)到90μ g/cm2 ;且在每次涂層完畢時(shí)，用過(guò)濾后的純化氬氣對(duì)涂層繼續(xù)噴淋10 30分鐘，使氣流覆蓋支架涂層表面，使涂層中的有機(jī)溶劑快速揮發(fā)并使涂層快速固化，直至完成支架涂層。
如圖2所示，一種具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)，包括輸送系統(tǒng)及套設(shè)在輸送系統(tǒng)上被徑向分級(jí)壓握的所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架10，所述輸送系統(tǒng)包括推送桿11、分別固定連接在推送桿11兩端的球囊體12和塑料HUB護(hù)套13、設(shè)有魯爾接頭的手柄14 ;該推送桿中部設(shè)有導(dǎo)絲口過(guò)渡段15，且球囊體端設(shè)有錐形加硬導(dǎo)絲16 ;所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架10套設(shè)在球囊體12上。
所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架通過(guò)徑向分級(jí)壓握到輸送系統(tǒng)的球囊體上，其中所述徑向分級(jí)壓握是包裹支架的外表面沿支架橫截面的徑向等壓多次壓握，其中，對(duì)所述支架進(jìn)行9次分級(jí)壓握，每次壓握5秒 12秒，壓握壓力50牛頓/cm2，溫度控制在50°C，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架與球囊體間的留置力為1.54牛頓，使支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而避免了支架在體內(nèi)移動(dòng)而尚未擴(kuò)張狀態(tài)下脫載的可能性，最大程度地避免了涂層的損傷。
該系統(tǒng)通過(guò)輸送系統(tǒng)經(jīng)皮穿刺，在錐形加硬導(dǎo)絲16的導(dǎo)引下進(jìn)入冠狀動(dòng)脈，由于支架10與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而保證支架10在漫長(zhǎng)的體內(nèi)移動(dòng)過(guò)程中與球囊體12之間不脫載，順 利到達(dá)血管病變位置，輸送系統(tǒng)施行加壓釋放支架10后退出，支架10撐開狹窄病變，恢復(fù)血流，達(dá)到治療目的。支架10植入后按預(yù)設(shè)的釋放曲線有控制的釋放藥物，藥物進(jìn)入局部血管內(nèi)膜發(fā)揮抑制血管內(nèi)膜細(xì)胞增殖的藥理作用，同時(shí)伴隨藥物的釋放藥物涂層在120天左右完成90%以上降解過(guò)程，經(jīng)體內(nèi)代謝形成水和二氧化碳排出體外。
實(shí)施例2
本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于:
所述支撐桿的圓弧連接段的筋寬范圍是0.0762mm，直桿筋寬范圍是0.0889mm，連接桿的筋寬范圍是0.07112mm。
所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的制備方法，其包括以下步驟:
⑴將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
⑵對(duì)所述支架進(jìn)行預(yù)處理:
進(jìn)行表面清潔處理:將支架表面用純化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微/1、土 ;
⑶對(duì)氡氣進(jìn)行二級(jí)過(guò)濾純化，然后輸入表面鈍化處理裝置內(nèi)，調(diào)整噴射壓力為0.15bar，氣體流量為1.5毫升/秒，向支架表面噴淋均勻的氡氣；
⑷配置涂層溶液:將重量份數(shù)0.6份的醫(yī)用可降解聚乳酸加入0.5份紫杉醇配成一種涂層溶液，并裝入涂層涂覆機(jī)；
(5)在預(yù)處理的金屬支架上進(jìn)行分次分層涂層:啟動(dòng)涂層涂覆機(jī)，使涂層溶液發(fā)生霧化，同時(shí)開啟純化的氡氣對(duì)支架表面進(jìn)行噴淋處理，對(duì)所述金屬支架進(jìn)行7次涂層噴涂，直到載藥量達(dá)到90 μ g/cm2 ;且在每次涂層完畢時(shí)，用過(guò)濾后的純化氡氣對(duì)涂層繼續(xù)噴淋20分鐘，使氣流覆蓋支架涂層表面，使涂層中的有機(jī)溶劑快速揮發(fā)并使涂層快速固化，直至完成支架涂層。
對(duì)所述支架10進(jìn)行8次分級(jí)壓握，每次壓握5秒 12秒，壓握壓力60牛頓/cm2，溫度控制在20°C，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架10與球囊體12間的留置力為4.9牛頓，使支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而避免了支架在體內(nèi)移動(dòng)而尚未擴(kuò)張狀態(tài)下脫載的可能性，最大程度地避免了涂層的損傷。這樣，制得具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)。
實(shí)施例3
本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于:
所述支撐桿的圓弧連接段的筋寬范圍是0.0762mm，直桿筋寬范圍是0.0762mm，連接桿的筋寬范圍是0.07mm。
所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的制備方法，其包括以下步驟:
⑴將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
⑵對(duì)所述支架進(jìn)行預(yù)處理:
進(jìn)行表面清潔處理:將支架表面用純化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微/1、土 ；
⑶對(duì)氮?dú)膺M(jìn)行二級(jí)過(guò)濾純化，然后輸入表面鈍化處理裝置內(nèi)，調(diào)整噴射壓力為0.14bar，氣體流量為1.3毫升/秒，向支架表面噴淋均勻的氮?dú)猓?br> ⑷配置涂層溶液:將重量份數(shù)0.8份的醫(yī)用可降解聚乳酸加入0.5份紫杉醇配成一種涂層溶液，并裝入涂層涂覆機(jī)；
(5)在預(yù)處理的金屬支架上進(jìn)行分次分層涂層:啟動(dòng)涂層涂覆機(jī)，使涂層溶液發(fā)生霧化，同時(shí)開啟純化的氮?dú)鈱?duì)支架表面進(jìn)行噴淋處理，對(duì)所述金屬支架進(jìn)行8次涂層噴涂，直到載藥量達(dá)到120 μ g/cm2 ;且在每次涂層完畢時(shí)，用過(guò)濾后的純化氮?dú)鈱?duì)涂層繼續(xù)噴淋30分鐘，使氣流覆蓋支架涂層表面，使涂層中的有機(jī)溶劑快速揮發(fā)并使涂層快速固化，直至完成支架涂層。
對(duì)所述支架10進(jìn)行10次分級(jí)壓握，每次壓握12秒，壓握壓力70牛頓/cm2，溫度控制在40°C，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架10與球囊體12間的留置力為2.9牛頓，使支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而避免了支架在體內(nèi)移動(dòng)而尚未擴(kuò)張狀態(tài)下脫載的可能性，最大程度地避免了涂層的損傷。這樣，制得具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)。
實(shí)施例4
本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于:
所述支撐桿的圓弧 連接段的筋寬范圍是0.072mm,直桿筋寬范圍是0.08mm,連接桿的筋寬范圍是0.067mm。所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的制備方法，其包括以下步驟:
⑴將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
⑵對(duì)所述支架進(jìn)行預(yù)處理:
進(jìn)行表面清潔處理:將支架表面用純化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微/1、土 ；
⑶對(duì)氪氣進(jìn)行二級(jí)過(guò)濾純化，然后輸入表面鈍化處理裝置內(nèi)，調(diào)整噴射壓力為0.14bar,氣體流量為1.5毫升/秒，向支架表面噴淋均勻的氪氣；
⑷配置涂層溶液:將重量份數(shù)0.8份的醫(yī)用可降解聚乳酸加入0.4份雷帕霉素配成一種涂層溶液，并裝入涂層涂覆機(jī)；
(5)在預(yù)處理的金屬支架上進(jìn)行分次分層涂層:啟動(dòng)涂層涂覆機(jī)，使涂層溶液發(fā)生霧化，同時(shí)開啟純化的氪氣對(duì)支架表面進(jìn)行噴淋處理，對(duì)所述金屬支架進(jìn)行9次涂層噴涂，直到載藥量達(dá)到130 μ g/cm2 ;且在每次涂層完畢時(shí)，用過(guò)濾后的純化氪氣對(duì)涂層繼續(xù)噴淋10分鐘，使氣流覆蓋支架涂層表面，使涂層中的有機(jī)溶劑快速揮發(fā)并使涂層快速固化，直至完成支架涂層。
對(duì)所述支架10進(jìn)行11次分級(jí)壓握，每次壓握5秒，壓握壓力80牛頓/cm2，溫度控制在18°C，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架10與球囊體12間的留置力為3.9牛頓，使支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而避免了支架在體內(nèi)移動(dòng)而尚未擴(kuò)張狀態(tài)下脫載的可能性，最大程度地避免了涂層的損傷。這樣，制得具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)。
實(shí)施例5
本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于:
所述支撐桿的圓弧連接段的筋寬范圍是0.07112_，直桿筋寬范圍是0.078_，連接桿的筋寬范圍是0.07112mm。
所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的制備方法，其包括以下步驟:
⑴將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
⑵對(duì)所述支架進(jìn)行預(yù)處理:
進(jìn)行表面清潔處理:將支架表面用純化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微/1、土 ；
⑶對(duì)氖氣進(jìn)行二級(jí)過(guò)濾純化，然后輸入表面鈍化處理裝置內(nèi)，調(diào)整噴射壓力為0.lbar，氣體流量為1.0毫升/秒，向支架表面噴淋均勻的氖氣；
⑷配置涂層溶液:將重量份數(shù)0.3份的醫(yī)用可降解聚乳酸加入0.2份雷帕霉素配成一種涂層溶液，并裝入涂層涂覆機(jī)；
(5)在預(yù)處理的金屬支架上進(jìn)行分次分層涂層:啟動(dòng)涂層涂覆機(jī)，使涂層溶液發(fā)生霧化，同時(shí)開啟純化的氮?dú)鈱?duì)支架表面進(jìn)行噴淋處理，對(duì)所述金屬支架進(jìn)行9次涂層噴涂，直到載藥量達(dá)到110μ g/cm2 ;且在每次涂層完畢時(shí)，用過(guò)濾后的純化氮?dú)鈱?duì)涂層繼續(xù)噴淋，使氣流覆蓋支架涂層表面，使涂層中的有機(jī)溶劑快速揮發(fā)并使涂層快速固化，直至完成支架涂層。
對(duì)所述支架10進(jìn)行10次分級(jí)壓握，壓握壓力75牛頓/cm2，溫度控制在40°C，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架10與球囊體12間的留置力為4牛頓，使支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力大幅度提高，從而避免了支架在體內(nèi)移動(dòng)而尚未擴(kuò)張狀態(tài)下脫載的可能性，最大程度地避免了涂層的損傷。這樣，制得具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)。
實(shí)施例6
本實(shí)施例提供了一種具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的有效性研究方法:
本發(fā)明 即含有紫杉醇或雷帕霉素藥物的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架的有效性研究是在豬的過(guò)度拉傷冠狀動(dòng)脈模型上進(jìn)行。研究的主要終點(diǎn):4周觀察終點(diǎn)，通過(guò)掃描電鏡觀察血管內(nèi)膜、內(nèi)皮覆蓋情況；血管形態(tài)學(xué)測(cè)量?jī)?nèi)膜增生指標(biāo)(支架上內(nèi)膜厚度、支架間內(nèi)膜厚度、新生內(nèi)膜面積)。
實(shí)施例7
本實(shí)施例提供了本發(fā)明具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架體外釋放測(cè)定方法:
將18個(gè)具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架(每個(gè)測(cè)試時(shí)間點(diǎn)3個(gè))置于棕色帶塞試管中，同時(shí)加入20ml模擬體液(將磷酸緩沖鹽一片，溶解在IL的注射用水中，加入0.5%疊氮鈉溶液，低溫保存，在臨用前加入4%的牛血清白蛋白即可)，在不同的時(shí)間點(diǎn)放入恒溫培養(yǎng)振蕩器中，轉(zhuǎn)速100次/分，振幅2cm，試驗(yàn)溫度為37±2°C。在6小時(shí)，24小時(shí)、3天，7天，14天，28天進(jìn)行釋放試驗(yàn)。
按規(guī)定的釋放時(shí)間取出藥物支架，用乙腈超聲振動(dòng)20分鐘洗脫，取出支架，用乙腈沖洗支架并將沖洗液至25ml容量瓶中至刻度，過(guò)濾液用HPLC測(cè)定藥物含量，計(jì)算釋放的藥物占原始載藥量的比例。
高效液相色譜條件:
色譜柱為C18 柱(4.6mm X 15mm, 5 μ m)
流動(dòng)相:乙腈:甲醇:水(30: 50: 25)
柱溫:55°C檢測(cè)波長(zhǎng):230nm
進(jìn)樣量:20μ I 流 速:1.0ml/min。
權(quán)利要求
1.具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)，其特征在于，包括輸送系統(tǒng)及套設(shè)在輸送系統(tǒng)上的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架； 所述輸送系統(tǒng)包括推送桿、分別固定連接在推送桿兩端的球囊體和護(hù)套、設(shè)有魯爾接頭的手柄；該推送桿球囊體端設(shè)有錐形加硬導(dǎo)絲；所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架套設(shè)在球囊體上； 所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架包括由鈷鉻合金L605管材雕刻切割成的薄壁鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的全生物降解藥物涂層，該支架包括周向設(shè)有6-9個(gè)正弦波單元的支撐桿和軸向連接兩相鄰支撐桿的連接桿，該正弦波單元的波峰波谷均由兩直桿與圓弧連接段組成；所述相鄰支撐桿的正弦波單元的波谷、波峰分別相對(duì)，所述連接桿間隔設(shè)置于兩相鄰正弦波結(jié)構(gòu)的相對(duì)的兩波谷上，且每個(gè)波谷上最多設(shè)有一個(gè)連接桿，該連接桿包括相連的“S”型連接段和直桿連接段，該“S”型連接段一端連接所述相對(duì)的一波谷的外側(cè)，該直桿連接段的連接另一波谷的內(nèi)側(cè)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架，其特征在于，所述全生物降解藥物涂層由按重量份數(shù)0.2 0.5份:0.3 1.0份的比例配比的藥物和醫(yī)用可降解聚乳酸組成，所述藥物為雷帕霉素或紫杉醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架，其特征在于，所述圓弧連接段為近似“ Ω ”型彎角結(jié)構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架，其特征在于，所述支撐桿的圓弧連接段的筋寬范圍是0.07112 0.0762mm，直桿筋寬范圍是0.0762 0.0889mm，連接桿的筋寬范圍是0.06604 0.07112mm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)，其特征在于，所述的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架通過(guò)徑向分級(jí)壓握到輸送系統(tǒng)的球囊體上，其中所述徑向分級(jí)壓握是包裹支架的外表面沿支架橫截面的徑向等壓多次壓握，其中，壓握壓力范圍50牛頓/cm2 80牛頓/cm2,溫度控制在18 50°C之間,對(duì)所述支架進(jìn)行8 11次分級(jí)壓握，每次壓握5秒 12秒，直到支架緊密嵌套在球囊體上，使支架與球囊體間的留置力 大于1.54牛頓。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架系統(tǒng)，包括輸送系統(tǒng)及套設(shè)在輸送系統(tǒng)上的具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架；所述輸送系統(tǒng)包括推送桿、分別固定連接在推送桿兩端的球囊體和護(hù)套、設(shè)有魯爾接頭的手柄；該推送桿球囊體端設(shè)有錐形加硬導(dǎo)絲；所述具有全生物降解藥物涂層的鈷鉻合金動(dòng)脈支架套設(shè)在球囊體上；該系統(tǒng)可最大程度地避免涂層的損傷，且大幅度提高支架與輸送系統(tǒng)之間的留置力，避免出現(xiàn)支架在輸送過(guò)程中脫載的可能性，降低了臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，有效解決冠狀動(dòng)脈狹窄及再狹窄問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61F2/966GK103212117SQ20131010211
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2010年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月21日
發(fā)明者王海軍, 田飛, 王昊飛 申請(qǐng)人:萬(wàn)瑞飛鴻(北京)醫(yī)療器材有限公司