專利名稱：一種硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂陽離子納米粒的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥配制品，尤其涉及一種硝酸益康唑聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法。
背景技術(shù)：
益康唑(Econazole ECZ)是一種可用于皮膚、腔道和粘膜的抗真菌藥。根據(jù)體外抑菌試驗顯示，其菌譜適宜我國感染者，對煙曲霉菌和鐮刀菌類真菌抑菌效果較好。據(jù)文獻報道，2%的ECZ與5 %的那它霉素就具有同樣的抗菌效力。ECZ在水中幾乎不溶，溶于甲醇， 微溶于乙醇，略溶于三氯甲烷和二氯甲烷，在乙醚中幾乎不溶。由于其特殊的化學特性導致他的角膜通透性極差，直接限制了該藥在眼科臨床上的應用。提高ECZ的角膜穿透性，增加其在角膜中的滯留時間是提高ECZ治療效果的關(guān)鍵。納米粒作為藥物的新型載體，由于可提高難溶性的生物利用度，近年來引起了國內(nèi)外研究者的密切關(guān)注。納米粒可提高藥物的生物利用度可能與其增加藥物的溶解度、表面電荷與生物膜靜電作用、對生物膜的黏附作用、穿透生物膜的能力以及釋放藥物的特點有關(guān)。納米粒作為眼部給藥系統(tǒng)可降低淚液對藥物消除的影響，能持續(xù)地釋放藥物透過角膜吸收，從而提高藥物的生物利用度。費文雷等對Π(560納米粒進行眼部藥代動力學研究， 發(fā)現(xiàn)房水中藥物的濃度比普通水溶液組顯著增高，藥物在房水中的滯留時間顯著延長。由Rohm公司開發(fā)的Eudragit RS100是甲基丙烯酸三甲氨乙酯季銨鹽和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的比例為1 2，平均分子量約150000，廣泛用于片劑緩控釋包衣、微球控釋骨架以及控釋膜劑。RS100約含有5%的氯化三甲銨基丙烯酸，因此在PH適當?shù)那闆r下，可制備成zeta電位較高的陽離子納米粒，這對納米粒在眼表的黏附是十分有利的。此外，RS100親脂性強，非常有利于脂溶性藥物的分散。Pignatello 等制備了氯克羅孟(Cloricromene)/RSlOO納米粒及氯克羅孟/RL100納米粒，發(fā)現(xiàn)二者均有較強載藥能力，粒徑較小，并可帶有一定的正電荷，適合眼表用藥。但Pignatello等制備的RS100納米粒zeta電位小于+20mV，個別實驗組甚至低于5mV，并不十分理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，制備出的納米粒zeta電位較高，適合眼表使用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，是將聚醚F-68溶于磷酸鹽緩沖液制得水相，將硝酸益康唑和聚丙烯酸樹脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有機相，將有機相加入水相中反應，然后除去有機溶劑及未反應的F-68，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑和緩沖劑，最后調(diào)節(jié)pH值為4. 5 7. 0。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油或甘露醇，所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨或羥苯乙酯，所述的緩沖劑為磷酸鹽。
所述的磷酸鹽為NaH2PO3、Na2HPO3 或 KH2PO3。所述的水相按每1克F-68溶于50 150ml磷酸鹽緩沖液中制成，磷酸鹽緩沖液的PH值為5. 0 7. 0 ；所述的有機相中，丙酮和乙醇的混合溶液由1體積份的丙酮與3 10體積份的乙醇混合而成，每Ig硝酸益康唑和5 IOg的RS100溶于200 600ml的丙酮和乙醇的混合溶液中制成有機相。將有機相加入水相中反應時，有機相與水相的比例為1 8 1 2。滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為 3% (M/V)、抑菌劑的濃度為0.003 0.05% (V/V)， 緩沖劑的濃度為0. 4% 1. 2% (M/V)。用真空揮發(fā)法結(jié)合超濾法除去有機溶劑及未反應的F-68。本發(fā)明以溶劑-擴散法制備硝酸益康唑/RSlOO納米粒，真空揮發(fā)法結(jié)合超濾法除去有機溶劑、緩沖鹽及游離的表面活性劑，定容后加入防腐劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑及增稠劑，制得的硝酸益康唑/RS100納米粒膠體溶液，其zeta電勢在+26mV到+35mV之間，具有較強的載藥能力，尤其適合眼表用藥。
具體實施例方式實施例1 將聚醚F-68溶于磷酸鹽緩沖液制得水相，將硝酸益康唑和聚丙烯酸樹脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有機相，將有機相加入水相中反應，得初級的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒膠體溶液，然后用真空揮發(fā)法結(jié)合超濾法除去有機溶劑及未反應的F-68，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑和緩沖劑，最后調(diào)節(jié)pH值為4. 5 7. 0，即制得硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油或甘露醇，所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨或羥苯乙酯，所述的緩沖劑為磷酸鹽。所述的磷酸鹽為NaH2P03、Na2HPO3或KH2PO315所述的水相按每1克F-68溶于50 150ml磷酸鹽緩沖液中制成，磷酸鹽緩沖液的pH值為5. 0 7. 0 ； 所述的有機相中，丙酮和乙醇的混合溶液由1體積份的丙酮與3 10體積份的乙醇混合而成，每Ig硝酸益康唑和5 IOg的RS100溶于200 600ml的丙酮和乙醇的混合溶液中制成有機相。將有機相加入水相中反應時，有機相與水相的比例為1 8 1 2。滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為 3% (M/V)、抑菌劑的濃度為0. 003 -0. 05% (V/V)，緩沖劑的濃度為 0. 4% 1. 2% (M/V)。實施例2 取1. Og聚醚F-68，溶于80ml的pH 5. 85的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相。取2ml丙酮與13ml的乙醇混合均勻，將0. 0613g硝酸益康唑和0. 3635g的RS100 溶于上述混合液中，充分振蕩使二者充分溶解即得有機相。取有機相，攪拌下緩慢滴入水相中，注入后繼續(xù)攪拌30min，得初級的硝酸益康唑 /聚丙烯酸樹脂納米粒膠體溶液A。取A液，60°C恒溫下，真空除去有機溶劑，至體積減少至60ml，得B液。取B液，稀釋至IOOml，用vivo-50超濾器進行超濾，濃縮至20ml，再稀釋至IOOml， 反復3次，得C液。取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0.4g，加入甘油0. 9g，加入5 %的苯扎溴銨溶液 0. lml, lmol/L的NaOH溶液調(diào)pH至5. 0即得。平行制備3批，測定0-3月穩(wěn)定性，所得硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒主要質(zhì)量參數(shù)見表1。
表1.實施例所得硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒1-3月的各項指標
參數(shù)粒徑(nm)Zeta電勢載藥量包封率(mV)(g/g,%)(%)0月65.2±5.931.7±3.313.3 士 1.278.7 士 7.11月58.9±8.931.1 士 3.43月51.8±7.332.0 土 3.8實施例3 取F-68 1. Ig,溶于IOOml的pH 5. 85的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相。取丙酮與20ml的乙醇混合均勻。將0. 0635g硝酸益康唑和0. 4756g的RS100 溶于上述混合液中，充分振蕩使二者充分溶解即得有機相。取有機相，攪拌下，緩慢滴入水相中，注入后繼續(xù)攪拌30min，得初級的硝酸益康唑 /聚丙烯酸樹脂納米粒膠體溶液A。取A液，60°C恒溫下，真空除去有機溶劑，至體積減少至80ml，得B液。取B液，稀釋至125ml，用vivo-50超濾器進行超濾，濃縮至25ml，再稀釋至125ml， 反復3次，得C液。取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 25g，加入甘露醇2. 0g，加入苯扎氯銨溶液 (5% )0. 15ml，lmol/L的NaOH溶液調(diào)pH至5. 5即得。平行制備3批，測定0-3月穩(wěn)定性， 所得硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒主要質(zhì)量參數(shù)見表2。表2.實施例2所得硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒1-3月的各項指標
參數(shù)粒徑(nm)Zeta電勢載藥量包封率(mV)(g/g,%)(%)0月49.6±6.128.7±2.611.9±1.288.9 土 8.71月54.4 士 8.226.6 士 3.23月52.9±7.425.8士3.0實施例4 取1. Og聚醚F-68，溶于50ml的pH 6. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相。取3ml丙酮與22ml的乙醇混合均勻，將0. 05g硝酸益康唑和0. 4g的RS100溶于上述混合液中，充分振蕩使二者充分溶解即得有機相。取有機相，攪拌下緩慢滴入水相中，注入后繼續(xù)攪拌30min，得初級的硝酸益康唑 /聚丙烯酸樹脂納米粒膠體溶液A。取A液，60°C恒溫下，真空除去有機溶劑，至體積減少至50ml，得B液。取B液，稀釋至75ml，用vivo-50超濾器進行超濾，濃縮至15ml，再稀釋至75ml，反復3次，得C液。取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 5g，加入甘油0. 6g，加入5 %的苯扎溴銨溶液 0. lml, lmol/L 的 NaOH 溶液調(diào) pH 至 5. 0 即得。實施例5 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相； 用1. 25ml丙酮、5ml乙醇、0. 015g硝酸益康唑和0. 09g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至35ml，得B液，再將B液稀釋至60ml，進行超濾，濃縮至12ml，再稀釋至60ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 6g，加入甘油0. 7g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 05ml，調(diào)pH至6. 8，其它與實施例4相同。實施例6 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 5. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相； 用Iml丙酮、IOml乙醇、0. 0314g硝酸益康唑和0. 22g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至40ml，得B液，再將B液稀釋至60ml，進行超濾，濃縮至12ml，再稀釋至60ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 55g，加入甘油1. 5g， 加入5%的苯扎溴銨溶液0. 03ml，調(diào)pH至4. 5，其它與實施例4相同。實施例7 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 6. 2的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相； 用5ml丙酮、15ml乙醇、0. Ig硝酸益康唑和0. 5g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時， 使A液體積減少至45ml，得B液，再將B液稀釋至70ml，進行超濾，濃縮至Hml，再稀釋至 70ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 45g，加入甘油1. Og,加入 5 %的苯扎溴銨溶液0. 2ml，調(diào)pH至6. 5，其它與實施例4相同。實施例8 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相； 用2ml丙酮、13ml乙醇、0. 025g硝酸益康唑和0. 25g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至42ml，得B液，再將B液稀釋至65ml，進行超濾，濃縮至13ml，再稀釋至65ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 25g，加入甘油0. 5g，加入5 %的苯扎溴銨溶液0. 5ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例9 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 5. 3的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相； 用3ml丙酮、17ml乙醇、0. 04g硝酸益康唑和0. 32g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至42ml，得B液，再將B液稀釋至70ml，進行超濾，濃縮至Hml，再稀釋至70ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 3g，加入甘油0. 8g，加入5 %的苯扎溴銨溶液0. 4ml，調(diào)pH至5. 8，其它與實施例4相同。實施例10 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 7. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用Iml丙酮、6. 5ml乙醇、0. 02g硝酸益康唑和0. 18g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至42ml，得B液，再將B液稀釋至60ml，進行超濾，濃縮至12ml，再稀釋至60ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 2g，加入甘油1. 2g， 加入5%的苯扎溴銨溶液0. :3ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例11 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 6. 8的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2ml丙酮、8ml乙醇、0. 025g硝酸益康唑和0. 1875g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至40ml，得B液，再將B液稀釋至60ml，進行超濾，濃縮至12ml，再稀釋至60ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 4g，加入甘油1. 3g， 加入5%的苯扎溴銨溶液0. 25ml，調(diào)pH至6. 2，其它與實施例4相同。實施例12 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2ml丙酮、Ilml乙醇、0. 0433g硝酸益康唑和0. 346g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至45ml，得B液，再將B液稀釋至65ml，進行超濾，濃縮至Uml， 再稀釋至65ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 35g，加入甘油 1. 4g，加入5 %的苯扎溴銨溶液0. 2ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例13 在本實施例中，將聚醚F-68溶于pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2ml丙酮、16ml乙醇、0. 09g硝酸益康唑和0. 54g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至45ml，得B液，再將B液稀釋至70ml，進行超濾，濃縮至Hml，再稀釋至70ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 45g，加入甘油1. Ig, 加入5%的苯扎溴銨溶液0. 08ml，調(diào)pH至6. 7，其它與實施例4相同。實施例14 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3. 75ml丙酮、15ml乙醇、0. 047g硝酸益康唑和0. 3525g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至110ml，得B液，再將B液稀釋至170ml，進行超濾，濃縮至3細1，再稀釋至170ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉 1. Ig,加入甘油1. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 2ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例15 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3. 5ml丙酮、21. 5ml乙醇、0. 07g硝酸益康唑和0. 375g的RS100制取有機相； 在去除有機溶劑時，使A液體積減少至120ml，得B液，再將B液稀釋至175ml，進行超濾，濃縮至35ml，再稀釋至175ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉1. 2g， 加入甘油1. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. Iml，調(diào)pH至6. 8，其它與實施例4相同。實施例16 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 5. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、45ml乙醇、0. 168g硝酸益康唑和1. Olg的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至130ml，得B液，再將B液稀釋至200ml，進行超濾，濃縮至40ml，再稀釋至200ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉1. Ig, 加入甘油3g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 06ml，調(diào)pH至4. 5，其它與實施例4相同。實施例17 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 6. 2的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用15ml丙酮、60ml乙醇、0. 175g硝酸益康唑和1. 49g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至145ml，得B液，再將B液稀釋至225ml，進行超濾，濃縮至45ml，再稀釋至225ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 9g， 加入甘油2. lg，加入5%的苯扎溴銨溶液0.細1，調(diào)pH至6. 5，其它與實施例4相同。實施例18 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用8ml丙酮、乙醇、0. 3g硝酸益康唑和3g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至140ml，得B液，再將B液稀釋至210ml，進行超濾，濃縮至42ml， 再稀釋至210ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 5g，加入甘油 lg，加入5%的苯扎溴銨溶液1ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例19 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 5. 3的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用IOml丙酮、30ml乙醇、0. 16g硝酸益康唑和1. 28g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至130ml，得B液，再將B液稀釋至190ml，進行超濾，濃縮至38ml，再稀釋至190ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 6g， 加入甘油1. 6g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 8ml，調(diào)pH至5. 8，其它與實施例4相同。實施例20 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 7. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、25ml乙醇、0. 06g硝酸益康唑和0. 57g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至120ml，得B液，再將B液稀釋至180ml，進行超濾，濃縮至 36ml，再稀釋至180ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 4g，加入甘油2. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 6ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例21 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 6. 8的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用IOml丙酮、35ml乙醇、0. 085g硝酸益康唑和0. 55g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至120ml，得B液，再將B液稀釋至200ml，進行超濾，濃縮至40ml，再稀釋至200ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 8g， 加入甘油2. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 5ml，調(diào)pH至6. 2，其它與實施例4相同。實施例22 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、50ml乙醇、0. 09g硝酸益康唑和0. 81g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至140ml，得B液，再將B液稀釋至200ml，進行超濾，濃縮至 40ml，再稀釋至200ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 7g，加入甘油2. 8g，加入5%的苯扎溴銨溶液0.細1，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例23 在本實施例中，將聚醚F-68溶于150ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、17ml乙醇、0. 05g硝酸益康唑和0. 25g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至115ml，得B液，再將B液稀釋至170ml，進行超濾，濃縮至 34ml，再稀釋至170ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 9g，加入甘油2. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 15ml，調(diào)pH至6. 7，其它與實施例4相同。實施例M 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5. 25ml丙酮、26ml乙醇、0. 104g硝酸益康唑和0. 936g的RS100制取有機相； 在去除有機溶劑時，使A液體積減少至80ml，得B液，再將B液稀釋至130ml，進行超濾，濃縮至^ml,再稀釋至130ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉1. Ig, 加入甘油1. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. anl，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例25 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用4ml丙酮、31ml乙醇、0. Ilg硝酸益康唑和1. Ig的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至90ml，得B液，再將B液稀釋至135ml，進行超濾，濃縮至 27ml，再稀釋至135ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉1. 2g，加入甘油1. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 1ml，調(diào)pH至6. 8，其它與實施例4相同。實施例沈在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 5. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用4ml丙酮、40ml乙醇、0. Ilg硝酸益康唑和1. Ig的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至95ml，得B液，再將B液稀釋至145ml，進行超濾，濃縮至 29ml，再稀釋至145ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉1. Ig,加入甘油3g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 06ml，調(diào)pH至4. 5，其它與實施例4相同。實施例27 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 6. 2的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用4ml丙酮、26ml乙醇、0. 086g硝酸益康唑和0. 43g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至78ml，得B液，再將B液稀釋至130ml，進行超濾，濃縮至^ml,再稀釋至130ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 9g， 加入甘油2. Ig,加入5%的苯扎溴銨溶液0. 4ml，調(diào)pH至6. 5，其它與實施例4相同。實施例28 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用IOml丙酮、30ml乙醇、0. 089g硝酸益康唑和0. 668g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至90ml，得B液，再將B液稀釋至140ml，進行超濾，濃縮至 28ml，再稀釋至140ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 5g，加入甘油lg，加入5%的苯扎溴銨溶液1ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例四在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 5. 3的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用7ml丙酮、4:3ml乙醇、0. 091g硝酸益康唑和0. 728g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至105ml，得B液，再將B液稀釋至150ml，進行超濾，濃縮至30ml，再稀釋至150ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 6g， 加入甘油1. 6g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 8ml，調(diào)pH至5. 8，其它與實施例4相同。實施例30 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 7. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、20ml乙醇、0. 042g硝酸益康唑和0. 336g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至85ml，得B液，再將B液稀釋至125ml，進行超濾，濃縮至25ml，再稀釋至125ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 4g， 加入甘油2. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 6ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例31 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 6. 8的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2. Iml丙酮、10. 4ml乙醇、0. 05g硝酸益康唑和0. 25g的RS100制取有機相； 在去除有機溶劑時，使A液體積減少至75ml，得B液，再將B液稀釋至115ml，進行超濾，濃縮至23ml，再稀釋至115ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 8g， 加入甘油2. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 5ml，調(diào)pH至6. 2，其它與實施例4相同。實施例32 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2ml丙酮、i;3ml乙醇、0. 03g硝酸益康唑和0. 225g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至70ml，得B液，再將B液稀釋至115ml，進行超濾，濃縮至23ml，再稀釋至115ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. Ig, 加入甘油2. Sg,加入5%的苯扎溴銨溶液0. 4ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例33 在本實施例中，將聚醚F-68溶于IOOml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2ml丙酮、18ml乙醇、0. 05g硝酸益康唑和0. 35g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至80ml，得B液，再將B液稀釋至120ml，進行超濾，濃縮至 24ml，再稀釋至120ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 9g，加入甘油2. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 15ml，調(diào)pH至6. 7，其它與實施例4相同。實施例34 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、25ml乙醇、0. 075g硝酸益康唑和0. 525g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至60ml，得B液，再將B液稀釋至90ml，進行超濾，濃縮至 18ml，再稀釋至90ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 5g，加入甘油0. 6g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. Iml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例35 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用細1丙酮、21ml乙醇、0. 05g硝酸益康唑和0. 25g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至5細1，得B液，再將B液稀釋至90ml，進行超濾，濃縮至18ml， 再稀釋至90ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 6g，加入甘油 0. 7g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 05ml，調(diào)pH至6. 8，其它與實施例4相同。實施例36 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 5. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、15ml乙醇、0. 033g硝酸益康唑和0. 221g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至55ml，得B液，再將B液稀釋至85ml，進行超濾，濃縮至 17ml，再稀釋至85ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 55g，加入甘油1. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 03ml，調(diào)pH至4. 5，其它與實施例4相同。
實施例37 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 6. 2的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、ianl乙醇、0. 027g硝酸益康唑和0. 243g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至50ml，得B液，再將B液稀釋至80ml，進行超濾，濃縮至 16ml，再稀釋至80ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 45g，加入甘油1. Og,加入5%的苯扎溴銨溶液0. 2ml，調(diào)pH至6. 5，其它與實施例4相同。實施例38 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用1. 625ml丙酮、6. 25ml乙醇、0. 018g硝酸益康唑和0. 09g的RS100制取有機相； 在去除有機溶劑時，使A液體積減少至50ml，得B液，再將B液稀釋至75ml，進行超濾，濃縮至15ml，再稀釋至75ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 25g，加入甘油0. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 5ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例39 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 5. 3的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用4ml丙酮、Mml乙醇、0. 047g硝酸益康唑和0. 282g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至65ml，得B液，再將B液稀釋至95ml，進行超濾，濃縮至 19ml，再稀釋至95ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 3g，加入甘油0. 8g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 4ml，調(diào)pH至5. 8，其它與實施例4相同。實施例40 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 7. 0的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用3. 5ml丙酮、29ml乙醇、0. 1625g硝酸益康唑和1. 3g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至70ml，得B液，再將B液稀釋至IOOml，進行超濾，濃縮至 20ml，再稀釋至100ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 2g，加入甘油1. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. :3ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例41 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 6. 8的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用Iml丙酮、9ml乙醇、0. 033g硝酸益康唑和0. 33g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至45ml，得B液，再將B液稀釋至75ml，進行超濾，濃縮至15ml， 再稀釋至75ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 4g，加入甘油 1. 3g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 25ml，調(diào)pH至6. 2，其它與實施例4相同。實施例42 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用2ml丙酮、15. 5ml乙醇、0. 07g硝酸益康唑和0. 7g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至55ml，得B液，再將B液稀釋至85ml，進行超濾，濃縮至 17ml，再稀釋至85ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 35g，加入甘油1. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. anl，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例43 在本實施例中，將聚醚F-68溶于65ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用2. 5ml丙酮、20ml乙醇、0. 064g硝酸益康唑和0. 448g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至60ml，得B液，再將B液稀釋至90ml，進行超濾，濃縮至 18ml，再稀釋至90ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 45g，加入甘油1. lg，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 08ml，調(diào)pH至6. 7，其它與實施例4相同。實施例44 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、17ml乙醇、0. 05g硝酸益康唑和0. 35g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至60ml，得B液，再將B液稀釋至IOOml，進行超濾，濃縮至 20ml，再稀釋至100ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 5g，加入甘油0. 6g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. Iml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例45 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相;用細1丙酮、21ml乙醇、0. 071g硝酸益康唑和0. 71g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至65ml，得B液，再將B液稀釋至105ml，進行超濾，濃縮至 21ml，再稀釋至105ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 6g，加入甘油0. 7g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 05ml，調(diào)pH至6. 8，其它與實施例4相同。實施例46 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 5. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用Iml丙酮、9ml乙醇、0. 033g硝酸益康唑和0. 2475g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至60ml，得B液，再將B液稀釋至90ml，進行超濾，濃縮至 18ml，再稀釋至90ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 55g，加入甘油1. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 03ml，調(diào)pH至4. 5，其它與實施例4相同。實施例47 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 6. 2的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用5ml丙酮、25ml乙醇、0. 05g硝酸益康唑和0. 25g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至70ml，得B液，再將B液稀釋至1 IOml，進行超濾，濃縮至22ml， 再稀釋至1 IOml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 45g，加入甘油 1. 0g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. anl，調(diào)pH至6. 5，其它與實施例4相同。實施例48 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用5ml丙酮、30ml乙醇、0. 07g硝酸益康唑和0. 42g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至70ml，得B液，再將B液稀釋至115ml，進行超濾，濃縮至23ml， 再稀釋至115ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 25g，加入甘油 0. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 5ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例49 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 5. 3的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用5ml丙酮、35ml乙醇、0. Ig硝酸益康唑和0. 9g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至80ml，得B液，再將B液稀釋至120ml，進行超濾，濃縮至2細1， 再稀釋至120ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 3g，加入甘油 0. 8g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 4ml，調(diào)pH至5. 8，其它與實施例4相同。實施例50 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 7. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、ianl乙醇、0. 033g硝酸益康唑和0. 264g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至65ml，得B液，再將B液稀釋至95ml，進行超濾，濃縮至 19ml，再稀釋至95ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 2g，加入甘油1. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 3ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例51 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 6. 8的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用2. 5ml丙酮、20ml乙醇、0. 1125g硝酸益康唑和0. 7875g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至70ml，得B液，再將B液稀釋至105ml，進行超濾，濃縮 M 21ml,再稀釋至105ml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 4g，加入甘油1. 3g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 25ml，調(diào)pH至6. 2，其它與實施例4相同。實施例52 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用2. 5ml丙酮、25ml乙醇、0. Ilg硝酸益康唑和0. 99g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至75ml，得B液，再將B液稀釋至110ml，進行超濾，濃縮至22ml，再稀釋至1 IOml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 35g，加入甘油1. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. anl，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例53 在本實施例中，將聚醚F-68溶于80ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液， 得水相；用3ml丙酮、14. 5ml乙醇、0. 032g硝酸益康唑和0. 32g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至70ml，得B液，再將B液稀釋至IOOml，進行超濾，濃縮至 20ml，再稀釋至IOOml，反復3次，得C液，定容時，取C液50ml，加入磷酸氫二鈉0. 45g，加入甘油1. Ig,加入5%的苯扎溴銨溶液0. 08ml，調(diào)pH至6. 7，其它與實施例4相同。實施例M 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、17ml乙醇、0. Ig硝酸益康唑和0. 9g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至95ml，得B液，再將B液稀釋至140ml，進行超濾，濃縮至 28ml，再稀釋至140ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉1. Ig,加入甘油1. 2g，加入5 %的苯扎溴銨溶液0. 2ml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例55 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、乙醇、0. 083g硝酸益康唑和0. 415g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至95ml，得B液，再將B液稀釋至145ml，進行超濾，濃縮至^ml,再稀釋至145ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉1. 2g， 加入甘油1. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. Iml，調(diào)pH至6. 8，其它與實施例4相同。實施例56 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 5. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用6ml丙酮、；Mml乙醇、0. Ig硝酸益康唑和0. 8g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至110ml，得B液，再將B液稀釋至160ml，進行超濾，濃縮至 32ml，再稀釋至160ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉1. Ig,加入甘油3g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 06ml，調(diào)pH至4. 5，其它與實施例4相同。實施例57 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 6. 2的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、45ml乙醇、0. Ig硝酸益康唑和0. 7g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至119ml，得B液，再將B液稀釋至170ml，進行超濾，濃縮至 34ml，再稀釋至170ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 9g，加入甘油2. lg，加入5%的苯扎溴銨溶液0.細1，調(diào)pH至6. 5，其它與實施例4相同。實施例58 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH5. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用15ml丙酮、45ml乙醇、0. Ig硝酸益康唑和0. 75g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至120ml，得B液，再將B液稀釋至180ml，進行超濾，濃縮至 36ml，再稀釋至180ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 5g，加入甘油lg，加入5%的苯扎溴銨溶液Iml，調(diào)pH至6. 0，其它與實施例4相同。實施例59 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 5. 3的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用3ml丙酮、iaiil乙醇、0. 027g硝酸益康唑和0. 135g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至90ml，得B液，再將B液稀釋至135ml，進行超濾，濃縮至27ml，再稀釋至135ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 6g， 加入甘油1. 6g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 8ml，調(diào)pH至5. 8，其它與實施例4相同。實施例60 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 7. 0的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、30ml乙醇、0. 078g硝酸益康唑和0. 78g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至100ml，得B液，再將B液稀釋至155ml，進行超濾，濃縮至31ml，再稀釋至155ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 4g， 加入甘油2. 4g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 6ml，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例61 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 6. 8的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、50ml乙醇、0. 157g硝酸益康唑和1. 335g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至120ml，得B液，再將B液稀釋至175ml，進行超濾，濃縮至35ml，再稀釋至175ml，反復3次，得C液，定容時，取C液100ml，加入磷酸氫二鈉0. 8g， 加入甘油2. 5g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 5ml，調(diào)pH至6. 2，其它與實施例4相同。實施例62 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、40ml乙醇、0. 18g硝酸益康唑和1. 26g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至110ml，得B液，再將B液稀釋至165ml，進行超濾，濃縮至 33ml，再稀釋至165ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 7g，加入甘油2. 8g，加入5%的苯扎溴銨溶液0.細1，調(diào)pH至7. 0，其它與實施例4相同。實施例63 在本實施例中，將聚醚F-68溶于120ml的pH 6. 5的磷酸氫二鈉緩沖液，得水相；用5ml丙酮、25ml乙醇、0. 15g硝酸益康唑和1. 2g的RS100制取有機相；在去除有機溶劑時，使A液體積減少至90ml，得B液，再將B液稀釋至150ml，進行超濾，濃縮至 30ml，再稀釋至150ml，反復3次，得C液，定容時，取C液IOOml，加入磷酸氫二鈉0. 9g，加入甘油2. 2g，加入5%的苯扎溴銨溶液0. 15ml，調(diào)pH至6. 7，其它與實施例4相同。在上述各實施例中，作為緩沖劑的磷酸氫二鈉可用等量的磷酸二氫鈉代替，也可用等量的磷酸二氫鉀代替；作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的甘油可用甘露醇代替，作為抑菌劑的苯扎溴銨可用苯扎氯銨代替，也可用羥苯乙酯代替。
1權(quán)利要求
1.一種硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于將聚醚F-68溶于磷酸鹽緩沖液制得水相，將硝酸益康唑和聚丙烯酸樹脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有機相，將有機相加入水相中反應，然后除去有機溶劑及未反應的F-68，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑和緩沖劑，最后調(diào)節(jié)pH值為4. 5 7. 0。
2.如權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油或甘露醇，所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨或羥苯乙酯，所述的緩沖劑為磷酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于 所述的磷酸鹽為Na&P03、Na2HPO3或KH2PO3。
4.如權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于 所述的水相按每1克F-68溶于50 150ml磷酸鹽緩沖液中制成，磷酸鹽緩沖液的pH值為 5. 0 7. 0 ；所述的有機相中，丙酮和乙醇的混合溶液由1體積份的丙酮與3 10體積份的乙醇混合而成，每Ig硝酸益康唑和5 IOg的RS100溶于200 600ml的丙酮和乙醇的混合溶液中制成有機相。
5.如權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于 將有機相加入水相中反應時，有機相與水相的比例為1 8 1 2。
6.如權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于 滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為 3% (M/V)、抑菌劑的濃度為0.003 0.05% (V/V)，緩沖劑的濃度為 0.4% 1.2% (M/V)。
7.如權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，其特征在于 用真空揮發(fā)法結(jié)合超濾法除去有機溶劑及未反應的F-68。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硝酸益康唑/聚丙烯酸樹脂納米粒的制備方法，是將聚醚F-68溶于磷酸鹽緩沖液制得水相，將硝酸益康唑和聚丙烯酸樹脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有機相，將有機相加入水相中反應，然后除去有機溶劑及未反應的F-68，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑和緩沖劑，最后調(diào)節(jié)pH值為4.5～7.0。本發(fā)明以溶劑-擴散法制備硝酸益康唑/RS100納米粒，真空揮發(fā)法結(jié)合超濾法除去有機溶劑、緩沖鹽及游離的表面活性劑，定容后加入防腐劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑及增稠劑，制得的硝酸益康唑/RS100納米粒膠體溶液，其zeta電勢在+26mV到+35mV之間，具有較強的載藥能力，尤其適合眼表用藥。
文檔編號A61P31/10GK102309454SQ20101021570
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者周天洋, 張俊杰, 王麗婭 申請人:河南省眼科研究所