專利名稱：用于限制眼睛長(zhǎng)度的生長(zhǎng)的方法和設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病(包括近視)的治療，涉及用于治療有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的各種治療裝置，并涉及用于大體上控制生物機(jī)體中眼睛生長(zhǎng)的各種方法和
直ο
背景技術(shù)：
眼睛是非常復(fù)雜而巧妙的光學(xué)傳感器，其中來(lái)自外部光源的光由晶狀體聚焦在視網(wǎng)膜(波長(zhǎng)相關(guān)光傳感器的陣列)的表面上。與任何基于透鏡的光學(xué)裝置一樣，眼睛晶狀體能夠采用的多種形狀中的每一種形狀與外部光線最佳地或者近似最佳地聚焦以在視網(wǎng)膜的表面上產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于由眼睛觀察的外部圖像的倒像的焦距關(guān)聯(lián)。具有眼睛晶狀體能夠采用的多種形狀中的每一種形狀的眼睛晶狀體最佳地或者近似最佳地聚焦由位于與眼睛相隔的一定距離范圍內(nèi)的外部物體發(fā)出或從該物體反射的光，并且較不最佳地聚焦或者無(wú)法聚焦位于該距離范圍之外的物體。在正常個(gè)體中，眼睛的軸向長(zhǎng)度或者從晶狀體到視網(wǎng)膜的表面的距離對(duì)應(yīng)于遠(yuǎn)處物體的近似最佳聚焦的焦距。正常個(gè)體的眼睛在沒(méi)有對(duì)肌肉的神經(jīng)輸入從而施加力以改變眼睛晶狀體的形狀(這個(gè)過(guò)程稱為“調(diào)節(jié)(accommodation)”)的情況下聚焦遠(yuǎn)處物體。作為調(diào)節(jié)的結(jié)果，較近的附近物體由正常個(gè)體聚焦。很多人有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病，諸如近視， 其中眼睛的軸向長(zhǎng)度長(zhǎng)于在沒(méi)有調(diào)節(jié)的情況下聚焦遠(yuǎn)處物體所需的軸向長(zhǎng)度。近視個(gè)體觀看小于典型遠(yuǎn)處物體的距離的范圍內(nèi)的較近的物體而無(wú)需調(diào)節(jié)，該距離的具體范圍取決于他們的眼睛的軸向長(zhǎng)度、他們的眼睛的形狀、他們的眼睛的總體尺寸和其它因素。近視病人看遠(yuǎn)處物體時(shí)有不同程度的模糊，這又取決于他們的眼睛的軸向長(zhǎng)度和其它因素。盡管近視病人通常能夠調(diào)節(jié)，但近視個(gè)體能夠聚焦物體的平均距離短于正常個(gè)體聚焦物體的平均距離。除近視個(gè)體之外，還存在需要調(diào)節(jié)或改變其晶狀體以便聚焦遠(yuǎn)處物體的遠(yuǎn)視個(gè)體。通常，嬰兒是遠(yuǎn)視的，具有比在沒(méi)有調(diào)節(jié)的情況下最佳地或近似最佳地聚焦遠(yuǎn)處物體所需的眼睛長(zhǎng)度短的眼睛長(zhǎng)度。在眼睛的正常發(fā)育(稱為“正視化”)期間，相對(duì)于眼睛的其它尺寸，眼睛的軸向長(zhǎng)度增加至在沒(méi)有調(diào)節(jié)的情況下提供遠(yuǎn)處物體的近似最佳聚焦的長(zhǎng)度。在正常個(gè)體中，隨著眼睛生長(zhǎng)到最后的成人尺寸，生物過(guò)程對(duì)眼睛尺寸保持近似最佳相對(duì)眼睛長(zhǎng)度。然而，在近視個(gè)體中，眼睛的相對(duì)于總眼睛尺寸的軸向長(zhǎng)度在發(fā)育期間繼續(xù)增加，超過(guò)提供遠(yuǎn)處物體的近似最佳聚焦的長(zhǎng)度，從而導(dǎo)致了日益明顯的近視。近視的發(fā)生率正在世界的很多地區(qū)以令人擔(dān)憂的速度增加。直到最近，雖然懷疑基因因素，但兒童時(shí)期過(guò)多的閱讀被證實(shí)是唯一可確認(rèn)的與近視的發(fā)生相關(guān)的環(huán)境或行為因素。限制閱讀是唯一實(shí)際的防止兒童的過(guò)度的眼睛變長(zhǎng)的方法，矯正鏡片(包括眼鏡和接觸式鏡片)代表用于改善眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病(包括近視)的裝置。醫(yī)學(xué)界和有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的人們繼續(xù)尋找對(duì)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的更好的理解以及防止、改善或逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的某些實(shí)施例涉及用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的影響的對(duì)有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的介入治療。本發(fā)明的這些實(shí)施例包括用于早期識(shí)別有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的方法，用于阻止有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的視力的進(jìn)一步惡化、在可能時(shí)逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病以及防止眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的治療方法。本發(fā)明的另外實(shí)施例涉及用于對(duì)有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的介入治療的特定裝置。


圖1提供人眼的橫截面圖。圖2示出眼睛的視網(wǎng)膜內(nèi)的光學(xué)感測(cè)結(jié)構(gòu)。圖3示出通過(guò)神經(jīng)回路的較高層的感光神經(jīng)細(xì)胞的相互連接。圖4示出視感光蛋白。圖5示意性地示出生物感光和較低級(jí)的生物圖像處理。圖6提供圖5所示的感光神經(jīng)元塊的俯視圖。圖7A-B示出感光神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)的低級(jí)神經(jīng)處理的例子。圖8A示出當(dāng)觀看相對(duì)較遠(yuǎn)的景物時(shí)輸入到視網(wǎng)膜的圖像的空間頻率與眼睛的軸向長(zhǎng)度的關(guān)系圖。圖8B示出與眼睛的不同軸向長(zhǎng)度對(duì)應(yīng)的輸入到視網(wǎng)膜的遠(yuǎn)處景物的圖像。圖9A-C使用狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖示出正常發(fā)育的人的眼睛變長(zhǎng)的控制、近視的人的眼睛變長(zhǎng)的控制的缺乏和用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)多種類型的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的本發(fā)明的某些實(shí)施例的治療方法。圖10提供描述代表本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的一般化治療發(fā)明的控制流程圖。圖11示出用于防止、改善甚至逆轉(zhuǎn)由于過(guò)多閱讀和/或其它行為、環(huán)境或基因因素引起的近視并且代表本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的示例性治療裝置。圖12示出正常個(gè)體、近視個(gè)體和應(yīng)用了代表本發(fā)明的實(shí)施例的介入治療的近視個(gè)體的軸向長(zhǎng)度與年齡的曲線。圖13示出確認(rèn)參照?qǐng)D10和11討論并且代表本發(fā)明的實(shí)施例的治療裝置和介入治療的有效性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。圖14A-15示出表征對(duì)L和M視蛋白編碼的基因的超變性的源。圖16示出視蛋白基因的基因變異對(duì)視感光蛋白的吸收特性的影響。圖17示出由某些類型的視感光蛋白變異體對(duì)輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻
率的影響。圖18示出根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的有各種類型突變視感光蛋白的個(gè)體的近視程度的可預(yù)測(cè)性。圖19A-B示出根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例的用于治療變異感光蛋白引起的近視以及由其它環(huán)境、行為或基因因素，或者其它環(huán)境、行為或基因因素的組合引起的近視的治療裝置中采用的濾波器的特性。圖20A-I使用示例性f(x)和g(x)函數(shù)示出兩個(gè)函數(shù)f(x)和g(x)的卷積運(yùn)算
f (X) · g (X)。
具體實(shí)施例方式圖1提供人眼的橫截面圖。眼睛102大體上為球狀，并且由稱為“鞏膜”的堅(jiān)韌的白色外層104和透明角膜106包住，來(lái)自外部光源的光穿過(guò)角膜106以進(jìn)入瞳孔108。穿過(guò)瞳孔的光由晶狀體110聚焦在形成填充溶液的眼球114的內(nèi)表面的大部分的半球形視網(wǎng)膜 112上。視網(wǎng)膜包括通過(guò)最后連接到視神經(jīng)116的感光神經(jīng)元的較高級(jí)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)分級(jí)地相互連接的感光神經(jīng)元，通過(guò)視神經(jīng)116，由視網(wǎng)膜收集并由較高級(jí)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)處理的光學(xué)數(shù)據(jù)被傳送給中樞神經(jīng)系統(tǒng)。虹膜118用作改變瞳孔的直徑并因此改變進(jìn)入瞳孔的光通量的光間。改變眼睛晶狀體的形狀以把各種距離的物體聚焦在視網(wǎng)膜上的調(diào)節(jié)過(guò)程包括睫狀肌120的神經(jīng)興奮。圖2示出眼睛的視網(wǎng)膜內(nèi)的光學(xué)感測(cè)結(jié)構(gòu)。在圖2中，以橫截面的形式按照更高的放大率204示出視網(wǎng)膜的小部分202。感光神經(jīng)元(諸如，感光神經(jīng)元206)沿著眼睛的內(nèi)層的細(xì)胞208形成視網(wǎng)膜的相對(duì)較密的外層。感光神經(jīng)元細(xì)胞(諸如，感光神經(jīng)元206) 通過(guò)神經(jīng)突觸連接到雙極細(xì)胞(諸如，雙極細(xì)胞210)，雙極細(xì)胞又連接到最終使感光神經(jīng)元與視神經(jīng)214相互連接的更高層的神經(jīng)細(xì)胞和水平神經(jīng)細(xì)胞212。感光神經(jīng)元是視網(wǎng)膜的光子感測(cè)元，把碰撞的光子轉(zhuǎn)換成經(jīng)突觸(諸如，突觸216)傳送給雙極細(xì)胞210的神經(jīng)信號(hào)。圖3示出通過(guò)神經(jīng)回路的較高層的感光神經(jīng)細(xì)胞的相互連接。在圖3中，大量密集的感光神經(jīng)元(諸如，感光神經(jīng)元30 形成眼睛的外視網(wǎng)膜層。感光神經(jīng)元通過(guò)總體地由神經(jīng)互連層304代表的雙極、水平和更高級(jí)的神經(jīng)細(xì)胞相互連接。更高級(jí)的互連級(jí)304 提供原始感光信號(hào)的神經(jīng)處理的初始層。每種不同類型的感光神經(jīng)元包含相應(yīng)類型的感光蛋白，所述感光蛋白包括用于視桿感光神經(jīng)元的視紫質(zhì)和在三種不同相應(yīng)類型的視錐感光神經(jīng)元的情況下三種不同類型的視感光蛋白之一。感光蛋白在構(gòu)象方面響應(yīng)于由于輔因子 (co-factor)對(duì)具有視感光蛋白響應(yīng)的能量范圍內(nèi)的能量的光的光子的吸收導(dǎo)致的視網(wǎng)膜輔因子色素分子的從順式構(gòu)象到反式構(gòu)象的構(gòu)象變化。感光蛋白的構(gòu)象變化改變感光蛋白與相鄰的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的相互作用，激活轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，從而又激活環(huán)鳥苷酸(“cGMP”)特異磷酸二酯酶。cGMP特異磷酸二酯酶使cGMP水解，減小cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度，這又引起感光神經(jīng)元膜中的門控離子通道關(guān)閉。門控離子通道的關(guān)閉導(dǎo)致感光神經(jīng)元膜的超極化，這又改變了神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放到連接感光神經(jīng)元與視網(wǎng)膜神經(jīng)回路的較高層的突觸的速度。實(shí)際上，在谷氨酸釋放的某一閾值水平變化，雙極細(xì)胞向更高級(jí)的視網(wǎng)膜神經(jīng)回路發(fā)出電化學(xué)信號(hào)。然而，視網(wǎng)膜神經(jīng)回路并非簡(jiǎn)單地聚集各個(gè)感光神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)，而是執(zhí)行初始水平的神經(jīng)處理(包括基于鄰近感光神經(jīng)元的空間和時(shí)間狀態(tài)的感光神經(jīng)細(xì)胞的反饋抑制)和許多類似于由各種計(jì)算圖像處理系統(tǒng)執(zhí)行的較低級(jí)圖像處理任務(wù)的較低級(jí)圖像處理任務(wù)(包括邊緣檢測(cè)、特征檢測(cè)、對(duì)比度調(diào)制和其它這種任務(wù))。圖4示出視感光蛋白。視蛋白是跨膜蛋白家族的成員，特別地是膜結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體。在圖4中，視感光蛋白被示出為一串小珠402，每個(gè)小珠代表氨基酸單體。圖中的圓柱形特征(諸如，圓柱形特征404)代表跨越感光神經(jīng)元膜的跨膜α螺旋區(qū)段。如上所述，存在三種不同類型的視蛋白，以下稱為S視蛋白、M視蛋白和L視蛋白。M和L視蛋白是同源的，具有98%氨基酸序列一致性。在原始L和M視蛋白中，在圖4中按照序號(hào)標(biāo)出的視蛋白的氨基酸序列內(nèi)的11個(gè)位置的氨基酸單體是不同的。如以下更詳細(xì)地討論的，對(duì)M 和L視蛋白編碼的基因是超變的。結(jié)果，在現(xiàn)代人中存在L和M視感光蛋白的許多不同變異體，很多變異涉及圖4中按照序列號(hào)標(biāo)出的11個(gè)氨基酸。圖5示意性地示出生物感光和較低級(jí)的生物圖像處理的生物學(xué)的某些方面。在圖 5中，示意性地示出位于人類視網(wǎng)膜的外部的感光器的一小塊或矩形區(qū)域502。當(dāng)然，視網(wǎng)膜包含大量的感光神經(jīng)元。感光神經(jīng)元(諸如，感光神經(jīng)元504)被示出為橢圓體，對(duì)橢圓體的最外端進(jìn)行陰影編碼以指示感光神經(jīng)元的類型。在圖5中僅示出了視錐感光神經(jīng)元。視網(wǎng)膜還包括大量的視桿感光神經(jīng)元。感光神經(jīng)元在相反端連接到表示為矩形基底或陣列的更高級(jí)神經(jīng)回路506，從更高級(jí)神經(jīng)回路506出現(xiàn)最終的視覺(jué)信號(hào)508。圖5中示意性地示出的結(jié)構(gòu)類似于許多電光感受器裝置。在圖5中，三個(gè)曲線圖510-512示出三種不同類型的感光神經(jīng)元的吸收譜。在每個(gè)曲線圖中，垂直軸(諸如，曲線圖510中的垂直軸516)代
表歸一化的吸收率值。在波長(zhǎng)λ的吸收率(形式上無(wú)單位的量)定義為4=-^(1)其中
，
I是穿過(guò)了樣本的波長(zhǎng)λ的光的強(qiáng)度，Itl是波長(zhǎng)λ的入射光的強(qiáng)度。水平軸(諸如，曲線圖510中的水平軸518)代表入射光的波長(zhǎng)。曲線圖510示出S視蛋白的吸收譜，其特征在于對(duì)于波長(zhǎng)λ = 420mm的光的最大吸收率520。“S視蛋白”中的S代表短波長(zhǎng)。請(qǐng)注意， 包含S視蛋白的S感光神經(jīng)元的陰影編碼5 示出于曲線圖的右側(cè)。曲線圖511示出M或中波長(zhǎng)感光神經(jīng)元的吸收譜，曲線圖512示出L或長(zhǎng)波長(zhǎng)感光神經(jīng)元的吸收譜。這三種不同類型感光神經(jīng)元中的每一種類型感光神經(jīng)元的不同類型視蛋白分子確定這三種不同類型感光神經(jīng)元的不同吸收特性。這三種不同類型感光神經(jīng)元的不同吸收特性提供了人類色覺(jué)的三個(gè)維度。圖6提供圖5中所示的一塊感光神經(jīng)元的俯視圖。自上而下觀察，感光神經(jīng)元看起來(lái)像陰影編碼的圓盤。該陰影編碼是與圖5中使用的陰影編碼相同的陰影編碼。如圖6 中所示，L和M感光神經(jīng)元一起包括感光神經(jīng)元的總數(shù)的大約95%。如圖6中所示，不同類型感光神經(jīng)元的分布看起來(lái)有點(diǎn)無(wú)序，但不是隨機(jī)的。圖7A-B示出感光神經(jīng)元信號(hào)的低級(jí)神經(jīng)處理的例子。對(duì)于示出低級(jí)神經(jīng)處理的這個(gè)例子的目的，感光神經(jīng)元的類型不相關(guān)，并且未通過(guò)陰影編碼示出在圖7A-B中。圖 7A-B示出圖6中所示的同一塊或區(qū)域的感光神經(jīng)元。在圖7A中，清晰的照明邊緣落在這塊感光神經(jīng)元上。更加高度照明的感光神經(jīng)元702被示出為沒(méi)有陰影，較少照明的感光神經(jīng)元為帶有陰影的704。線706代表更加高度照明的感光神經(jīng)元和較少照明的感光神經(jīng)元之間的邊界。這種邊界或邊緣頻繁出現(xiàn)在圖像中，諸如相對(duì)于天空的建筑物的輪廓或者白紙上的打印字符的邊緣。在圖7B中，感光神經(jīng)元的信號(hào)響應(yīng)由陰影指示，發(fā)出最高級(jí)響應(yīng)的細(xì)胞具有黑暗陰影，并且發(fā)出最低級(jí)響應(yīng)的感光神經(jīng)元沒(méi)有陰影。從圖7中能夠看出，最積極地響應(yīng)于輸入照明的感光神經(jīng)元與暗光邊界706相鄰。遠(yuǎn)離該邊界的較低照明的感光神經(jīng)元表現(xiàn)出低信號(hào)響應(yīng)(諸如，較低照明的感光神經(jīng)元708)，而遠(yuǎn)離暗光邊界的照明的感光神經(jīng)元(諸如，感光神經(jīng)元710)僅表現(xiàn)出比遠(yuǎn)離暗光邊界的較低照明的感光神經(jīng)元稍微高的信號(hào)響應(yīng)，但比沿著暗光邊緣的細(xì)胞基本上更低的信號(hào)響應(yīng)。通過(guò)類似響應(yīng)或者類似照明的鄰近感光神經(jīng)元經(jīng)感光神經(jīng)元的負(fù)反饋在這些層的神經(jīng)回路(圖5中的506)中實(shí)現(xiàn)這種類型的信號(hào)響應(yīng)。相比之下，具有顯示出顯著不同的信號(hào)響應(yīng)的鄰近感光神經(jīng)元的感光神經(jīng)元(諸如，在暗光邊緣附近的感光神經(jīng)元(圖7B中的706))接收正反饋，從而增強(qiáng)它們的信號(hào)響應(yīng)。這類似于計(jì)算邊緣檢測(cè)，其中拉普拉斯算子或其它微分算子與圖像的像素卷積，以便提高邊緣附近或沿著邊緣的像素的像素值以及降低相對(duì)恒定的像素值或低對(duì)比度的區(qū)域內(nèi)的像素的像素值。顯然地，來(lái)自視網(wǎng)膜內(nèi)的感光神經(jīng)元的區(qū)域中的感光神經(jīng)元的總信號(hào)響應(yīng)與由眼睛的晶狀體聚焦在視網(wǎng)膜的該區(qū)域上的圖像的空間頻率或?qū)Ρ榷鹊牧６瘸杀壤Ｍǔ?，輸入到視網(wǎng)膜的遠(yuǎn)處景物的聚焦圖像產(chǎn)生比模糊或離焦圖像的輸入顯著更高的空間頻率或銳度(edginess)。因此，眼睛的視網(wǎng)膜內(nèi)的較高級(jí)神經(jīng)回路能夠直接檢測(cè)并響應(yīng)于輸入到視網(wǎng)膜的圖像的空間頻率或銳度，因此能夠間接地檢測(cè)并響應(yīng)于圖像聚焦的程度。本發(fā)明的發(fā)明者通過(guò)大量研究工作闡明了在發(fā)育期間控制眼睛的軸向長(zhǎng)度的機(jī)制。圖8A示出當(dāng)觀看相對(duì)較遠(yuǎn)的景物時(shí)輸入到視網(wǎng)膜的圖像的空間頻率與眼睛的軸向長(zhǎng)度的關(guān)系圖。圖8B示出與眼睛的不同軸向長(zhǎng)度對(duì)應(yīng)的輸入到視網(wǎng)膜的遠(yuǎn)處景物的圖像。如圖8A中所示，空間頻率與軸向長(zhǎng)度的曲線在22和24mm之間表現(xiàn)出拐點(diǎn)804，其中，空間頻率在21mm和24mm的眼睛軸向長(zhǎng)度之間迅速減小。如圖8B中所示，竹子植物看起來(lái)在16mm 的軸向長(zhǎng)度812處清晰地聚焦在視網(wǎng)膜810上，但在24. 5mm的軸向長(zhǎng)度816處變得明顯模糊814。如以上所討論，圖像的模糊能夠直接由視網(wǎng)膜內(nèi)的較低層的神經(jīng)回路檢測(cè)并作出響應(yīng)。這表明在發(fā)育期間，通過(guò)由視網(wǎng)膜內(nèi)的神經(jīng)回路產(chǎn)生的正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)、負(fù)反饋信號(hào)或者正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)和負(fù)反饋信號(hào)二者控制眼睛的軸向長(zhǎng)度。響應(yīng)于輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率下降到低于閾值空間頻率而切斷正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)，而響應(yīng)于輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率下降到低于閾值空間頻率而接通負(fù)反饋信號(hào)。如上所述，嬰兒通常是遠(yuǎn)視的。在遠(yuǎn)視狀態(tài)下，可以由視網(wǎng)膜神經(jīng)回路產(chǎn)生正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)以使眼睛朝著用于聚焦遠(yuǎn)處物體的合適長(zhǎng)度變長(zhǎng)。當(dāng)眼睛變長(zhǎng)至超過(guò)遠(yuǎn)處物體失焦的點(diǎn)并且閾值空間頻率下降至低于該閾值(對(duì)于青春期前兒童的發(fā)育的眼睛而言大約在5mm左右)時(shí)，正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)切斷，從而眼睛不進(jìn)一步變長(zhǎng)和進(jìn)一步模糊遠(yuǎn)處圖像。另一方面，作為通過(guò)輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率下降至超過(guò)閾值空間頻率而啟動(dòng)的負(fù)反饋信號(hào)的結(jié)果，可以發(fā)生眼睛變長(zhǎng)的停止。圖9A-C使用狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖示出正常發(fā)育的人的眼睛變長(zhǎng)的控制，近視的人的眼睛變長(zhǎng)的控制的缺乏，和用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)多種類型的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的本發(fā)明的某些實(shí)施例的治療方法。當(dāng)然，在生物系統(tǒng)中，為生物狀態(tài)分派概念狀態(tài)是任意的，并用于強(qiáng)調(diào)生物狀態(tài)的某些方面。例如，存在許多把各種不同狀態(tài)分派給任何特定生物系統(tǒng)的方法。 該狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖用于示出系統(tǒng)的某些方面的動(dòng)態(tài)而非提供系統(tǒng)的全面詳細(xì)的描述。請(qǐng)注意， 在圖9A-C中，假設(shè)正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)?？梢匀菀椎亻_發(fā)用于防止進(jìn)一步眼睛變長(zhǎng)的負(fù)反饋信號(hào)的類似的狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖。圖9A提供代表發(fā)育期間眼睛變長(zhǎng)的正?？刂频臓顟B(tài)轉(zhuǎn)變圖。在多數(shù)人出生時(shí)所處于的初始狀態(tài)902中，輸入到視網(wǎng)膜的圖像的空間頻率通常較高，并且圖像在沒(méi)有調(diào)節(jié)的情況下處于聚焦，或者通過(guò)調(diào)節(jié)能夠?qū)崿F(xiàn)聚焦。眼睛能夠從第一狀態(tài)902 轉(zhuǎn)變到第二狀態(tài)904，其中，平均來(lái)講存在輸入到視網(wǎng)膜的圖像的較小空間頻率，并且圖像非常輕微地離焦。作為由視網(wǎng)膜內(nèi)較高級(jí)神經(jīng)回路產(chǎn)生的由邊緣906代表的眼睛變長(zhǎng)信號(hào)的結(jié)果，眼睛從狀態(tài)902轉(zhuǎn)變到904。作為另外的眼睛變長(zhǎng)信號(hào)910的結(jié)果，眼睛能夠轉(zhuǎn)變到第三狀態(tài)908，其中，平均來(lái)講存在輸入到視網(wǎng)膜的圖像的小于閾值量的空間頻率，并且輸入圖像對(duì)于遠(yuǎn)處景物和物體而言是離焦的。一旦已超過(guò)閾值空間頻率，眼睛不再接收或者響應(yīng)于眼睛變長(zhǎng)信號(hào)。這一點(diǎn)通過(guò)不存在從狀態(tài)908發(fā)出的眼睛變長(zhǎng)信號(hào)弧線能夠在圖 9A中看出。一旦眼睛處于第三狀態(tài)908，眼睛就不能進(jìn)一步變長(zhǎng)。然而，隨著眼睛繼續(xù)發(fā)育和生長(zhǎng)，眼睛能夠從第三狀態(tài)908轉(zhuǎn)變回至第二狀態(tài)904。在發(fā)育期間，眼睛間歇地在第二狀態(tài)904和第三狀態(tài)908之間轉(zhuǎn)變，從而眼睛的軸向長(zhǎng)度以與眼睛的總體生長(zhǎng)和發(fā)育引起的其它眼睛特性的變化兼容的速度生長(zhǎng)。最后，在青春晚期或成年早期，眼睛不再響應(yīng)于眼睛變長(zhǎng)信號(hào)，眼睛不再繼續(xù)生長(zhǎng)和發(fā)育，并且眼睛因此結(jié)束于穩(wěn)定停留在第三狀態(tài)908。如圖9A的下部的曲線圖920中所示，其中關(guān)于垂直軸繪制的眼睛生長(zhǎng)的速度取決于關(guān)于水平軸繪制的輸入到視網(wǎng)膜的圖像的空間頻率或模糊，眼睛生長(zhǎng)以高速922持續(xù)進(jìn)行，直至達(dá)到閾值空間頻率924，在閾值空間頻率擬4之后，眼睛生長(zhǎng)快速下降，至少暫時(shí)地把眼睛的軸向長(zhǎng)度固定于輸入到使視網(wǎng)膜的圖像的平均模糊稍微大于觸發(fā)眼睛變長(zhǎng)信號(hào)的抑制的模糊閾值的軸向長(zhǎng)度。圖9B使用與用于圖9A的圖解規(guī)范相同的圖解規(guī)范示出近視個(gè)體和患有其它眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的個(gè)體的狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖。在這種情況下，前兩個(gè)狀態(tài)930和932與圖9A中所示的前兩個(gè)狀態(tài)(圖9A中的902和904)相同。然而，新的第三狀態(tài)934代表這樣的狀態(tài)輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率從狀態(tài)932的空間頻率的級(jí)別下降，但仍然大于觸發(fā)眼睛變長(zhǎng)信號(hào)的失效和/或負(fù)反饋信號(hào)的激活以停止眼睛變長(zhǎng)的閾值空間頻率。在這種第三狀態(tài)下，與正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖的第三狀態(tài)(圖9A中的908)不同，眼睛保持響應(yīng)于眼睛變長(zhǎng)信號(hào)936并繼續(xù)生長(zhǎng)。這種第三狀態(tài)可以由環(huán)境因素、行為因素、基因因素、另外的因素或者各種類型因素的組合所導(dǎo)致。請(qǐng)注意，輸入圖像的平均空間頻率下降到低于閾值空間頻率并且眼睛不再能夠變長(zhǎng)的最后狀態(tài)940未通過(guò)弧線連接到其它狀態(tài)，因此不能從其它狀態(tài)到達(dá)該狀態(tài)。如圖9B下部的曲線圖942中所示，在超出通常觸發(fā)眼睛變長(zhǎng)停止的閾值空間頻率的情況下，眼睛生長(zhǎng)高速地繼續(xù)進(jìn)行。圖9C示出作為本發(fā)明的治療實(shí)施例的基礎(chǔ)的防止過(guò)度眼睛變長(zhǎng)的方法。圖9C包括出現(xiàn)在圖9B的狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖中的相同狀態(tài)930、932、934和940。然而，與圖9B中所示的狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖不同，圖9C中所示的狀態(tài)轉(zhuǎn)變圖包括提供從第三狀態(tài)934到眼睛不能再變長(zhǎng)的狀態(tài)940的轉(zhuǎn)變的另外的邊緣或弧線950。由箭頭950指示的能夠減小輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率的任何療法或治療裝置迫使?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變到與圖9A中的狀態(tài)908相同的眼睛不能再變長(zhǎng)的最后狀態(tài)940，并代表本發(fā)明的實(shí)施例。本發(fā)明的這些實(shí)施例可包括專用眼鏡、接觸式鏡片和其它裝置、藥物療法、行為修正療法以及其它這種裝置和治療技術(shù)。通常，這種轉(zhuǎn)變950能夠被描述為這樣的方法引入輸入到眼睛視網(wǎng)膜的圖像的人工模糊，從而圖像的平均空間頻率下降到低于觸發(fā)繼續(xù)眼睛變長(zhǎng)的抑制的閾值空間頻率值。當(dāng)然，當(dāng)如箭頭952所示人工模糊中斷時(shí)，眼睛轉(zhuǎn)變回至狀態(tài)934。與圖9A中的狀態(tài)908 —樣，當(dāng)眼睛的特性通過(guò)發(fā)育而改變從而使應(yīng)用的人工模糊不足以把眼睛保持在狀態(tài)940時(shí)或者當(dāng)不再應(yīng)用人工模糊時(shí)，眼睛也能夠從狀態(tài)940轉(zhuǎn)變回至狀態(tài)932或934。如圖9C底部的曲線圖960中所示，當(dāng)在眼睛轉(zhuǎn)變到狀態(tài)934之前能夠識(shí)別或診斷出眼睛變長(zhǎng)相關(guān)疾病時(shí)，能夠應(yīng)用人工模糊以在與正常發(fā)育中空間頻率減小到超過(guò)閾值空間頻率從而抑制進(jìn)一步眼睛變長(zhǎng)時(shí)的點(diǎn)相同或相似的點(diǎn)迫使眼睛變長(zhǎng)停止，如曲線962所示。這代表了防止眼睛變長(zhǎng)相關(guān)疾病的介入治療的應(yīng)用。然而，即使如曲線964所示當(dāng)眼睛已生長(zhǎng)超過(guò)它的合適軸向長(zhǎng)度時(shí)，應(yīng)用基于人工模糊的療法也仍然能夠改善眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的影響。如以下進(jìn)一步所討論，當(dāng)眼睛在兒童時(shí)期繼續(xù)發(fā)育時(shí)，這種改善能夠在某些情況下變成眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的逆轉(zhuǎn)。圖10提供描述代表本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的一般化治療發(fā)明的控制流程圖。在步驟1002中，接收病人的信息。在步驟1004中，確定病人是否具有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病。能夠用各種不同方法進(jìn)行這種確定。例如，某些視力測(cè)試可以揭露青春期前或青春期兒童的初期近視?？商鎿Q地，多種儀器能夠用于直接測(cè)量眼睛的軸向長(zhǎng)度，并把測(cè)量的軸向長(zhǎng)度或者測(cè)量的軸向長(zhǎng)度和其它眼睛特性之比與類似年齡或體型個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)軸向長(zhǎng)度或者比例進(jìn)行比較。如果在步驟1006中確定存在疾病，則由步驟1008-1012的while-loop (當(dāng)...時(shí)循環(huán))代表的介入治療繼續(xù)進(jìn)行直至眼睛不再響應(yīng)于眼睛變長(zhǎng)信號(hào)或者直至眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病不再存在。在while-loop的每次重復(fù)期間，在步驟1009中確定當(dāng)前眼睛長(zhǎng)度和特定病人的合適眼睛長(zhǎng)度之間的差異。然后，在步驟1010中，把裝置或者處理應(yīng)用于病人以引起與步驟1009中確定的差異相稱的一定級(jí)別的人工模糊。根據(jù)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的當(dāng)前階段、眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的類型和其它因素，應(yīng)用的人工模糊的級(jí)別可以與步驟1009中確定的差異成正比，與步驟1009中確定的差異成反比，或者在一定差異的范圍上恒定。在由步驟1011代表的一定時(shí)間段之后，當(dāng)眼睛變長(zhǎng)仍然是潛在問(wèn)題時(shí)，控制返回到步驟1009 以再次評(píng)估病人從而另外應(yīng)用人工模糊。如上所述，兒童的過(guò)多閱讀是近視的一個(gè)原因。人眼演變以便觀看相對(duì)較遠(yuǎn)的景物和物體而非聚焦詳細(xì)的附近物體(諸如，打印的文本)。持續(xù)近距離聚焦打印文本導(dǎo)致輸入到視網(wǎng)膜的相對(duì)較高空間頻率圖像，超過(guò)了由于眼睛變長(zhǎng)在遠(yuǎn)處景物和物體中引入的模糊。圖11示出用于防止、改善或者甚至逆轉(zhuǎn)由過(guò)多閱讀和/或其它行為、環(huán)境或基因因素引起的近視并且代表本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的示例性治療裝置。這個(gè)裝置包括一副眼鏡1102， 在眼鏡1102的鏡片中引入在圖11中由眼鏡的鏡片上的小黑點(diǎn)代表的小凸起或凹陷、具有與鏡片材料的折射率不同的折射率的半透明包涵物或透明包涵物或其它這種特征，以便模糊由戴著該眼鏡的病人觀看的圖像。一個(gè)鏡片包括通光區(qū)域1104以允許銳聚焦，從而戴眼鏡的人能夠繼續(xù)閱讀和進(jìn)行其它正?；顒?dòng)。一副互補(bǔ)的眼鏡1106在相反的鏡片中具有通光區(qū)域1108。通過(guò)交替地戴著每一副眼鏡，引入人工模糊以迫使輸入到戴眼鏡的人的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率低于空間頻率閾值，由此至少暫時(shí)防止進(jìn)一步的眼睛變長(zhǎng)。在圖 11中，指示每隔一周戴著這兩副眼鏡中的每一副眼鏡，但在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，戴著這兩副眼鏡中的每一副眼鏡的時(shí)間段可以不同于如圖11中所指示的一周的時(shí)間段，并且也可以彼此不同。在圖11中，每平方毫米點(diǎn)數(shù)與離鏡片邊緣的距離的關(guān)系圖1110和1111示出從鏡片的中心開始的點(diǎn)密度的徑向分布。鏡片的中心區(qū)域的點(diǎn)密度的減小便于針對(duì)軸向地與眼睛的軸線對(duì)準(zhǔn)的景物的部分(這些部分通常是觀察者集中其視線的景物的部分)的相對(duì)正常的圖像獲取，同時(shí)逐漸模糊不與光軸對(duì)準(zhǔn)的景物的部分。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，通過(guò)改變點(diǎn)密度、點(diǎn)尺寸、包涵物的材料或者通過(guò)改變治療裝置的另外或者多種特性能夠控制由治療裝置產(chǎn)生的人工模糊的量，以把視敏度從20/20減小到大約25/20的范圍中的視敏度。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，由通過(guò)包括小于透射通過(guò)鏡片的光的波長(zhǎng)的顆粒引起的光散射產(chǎn)生人工模糊，或者通過(guò)施加于鏡片的表面的膜或涂層產(chǎn)生人工模糊。能夠改變由鏡片的不同區(qū)域產(chǎn)生的散射的量，以接近地模仿通過(guò)近處調(diào)節(jié)的正視眼觀看的典型景物中產(chǎn)生的模糊。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，使用衍射來(lái)提供模糊。與透射通過(guò)治療裝置鏡片的光的波長(zhǎng)一樣大或者大于該波長(zhǎng)的不透明或半透明光吸收顆粒被包括在鏡片中，施加于鏡片的表面，或者作為膜或涂層被添加。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，能夠使用漫射器把模糊賦予給鏡片。在本發(fā)明的可替換的實(shí)施例中，多種類型的漸進(jìn)鏡片被用于引入人工模糊。當(dāng)前存在的漸進(jìn)鏡片用于在鏡片的上部提供最強(qiáng)的負(fù)校正并且在鏡片的底部提供較小的負(fù)校正。這些校正便于聚焦遠(yuǎn)處和附近物體的視野。在頂部提供最小負(fù)校正并且在底部提供最大負(fù)校正的反漸進(jìn)鏡片將會(huì)在整個(gè)視野上提供人工模糊，因此將會(huì)構(gòu)成本發(fā)明的另外的實(shí)施例。通過(guò)包括更高階像差引入模糊的眼鏡或接觸式鏡片(包括產(chǎn)生周邊像差并且使視心對(duì)準(zhǔn)焦點(diǎn)的眼鏡或接觸式鏡片)代表本發(fā)明的另外的實(shí)施例。圖12示出正常個(gè)體、近視個(gè)體和應(yīng)用了代表本發(fā)明的實(shí)施例的介入治療的近視個(gè)體的軸向長(zhǎng)度與年齡曲線。由曲線1202代表的正常個(gè)體示出眼睛的恒定變長(zhǎng)直至青春晚期或成年早期，此時(shí)眼睛長(zhǎng)度保持固定在大體上M和25mm之間的長(zhǎng)度。如以上所討論， 通過(guò)眼睛在圖9B中的狀態(tài)932和934之間的頻繁轉(zhuǎn)變，控制這個(gè)恒定速度。相比之下，在圖12中由曲線1204代表的近視個(gè)體中，眼睛生長(zhǎng)以由相對(duì)于正常個(gè)體的曲線1202而言曲線1204的線性部分的更大斜率代表的大得多的速度進(jìn)行。如以上所討論，這個(gè)更大的眼睛變長(zhǎng)的速度對(duì)應(yīng)于保持在圖9B中的狀態(tài)934的眼睛，其中眼睛由于過(guò)多閱讀或其它環(huán)境或基因因素而保持響應(yīng)于眼睛變長(zhǎng)信號(hào)或者不響應(yīng)于負(fù)反饋信號(hào)。如曲線1206所示，在五歲的年齡應(yīng)用人工模糊增加了眼睛變長(zhǎng)的速度并且能夠最終迫使眼睛長(zhǎng)度達(dá)到略高于正常個(gè)體的眼睛長(zhǎng)度或等于正常個(gè)體的眼睛長(zhǎng)度的長(zhǎng)度。曲線1206由此代表通過(guò)介入治療逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的影響的情況。圖13示出確認(rèn)參照?qǐng)D10和11討論并且代表本發(fā)明的實(shí)施例的治療裝置和介入治療的有效性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。針對(duì)兒童的20只眼睛獲得這些數(shù)據(jù)，所有這些兒童的年齡在11 歲和16歲之間，這些兒童具有發(fā)展性近視，并且所有這些兒童具有有助于近視的發(fā)展的視蛋白突變。結(jié)果顯示介入治療使軸向長(zhǎng)度生長(zhǎng)速度進(jìn)入正常范圍，防止了近視。如曲線圖 1302中所示，與由曲線1306代表的戴著正常對(duì)照鏡片的個(gè)體相比，由曲線1304代表的眼睛變長(zhǎng)的速度在采用圖11中示出的治療裝置的個(gè)體中顯著減小。曲線圖1310示出戴著圖 11中所示的治療裝置的個(gè)體的以每天毫米數(shù)為單位計(jì)量的軸向長(zhǎng)度的生長(zhǎng)速度1310與戴著對(duì)照鏡片1312的個(gè)體的生長(zhǎng)速度1312的關(guān)系。圖14A-15示出表征對(duì)L和M視蛋白編碼的基因的超變性的源。如圖14A中示意性所示，對(duì)L和M視蛋白編碼的基因朝著X染色體1402的末端位于彼此附近。在圖14A中
12以及在下面的圖14B-D中，一起代表X染色體的DNA的兩個(gè)反平行鏈?zhǔn)境鰹橐粋€(gè)在另一個(gè)的上方，箭頭1404和1406指示每個(gè)DNA鏈的極性。圖14B示出減數(shù)分裂的過(guò)程，其中細(xì)胞經(jīng)受兩次分裂以產(chǎn)生四個(gè)單倍體配子細(xì)胞。僅針對(duì)X染色體的末端部分示出這個(gè)過(guò)程。所示出的過(guò)程僅發(fā)生于女性的X染色體。對(duì)于女性，兩個(gè)不同X染色體1410和1412中的每一個(gè)被復(fù)制以分別產(chǎn)生第二份的每個(gè)染色體1414和1416。在第一細(xì)胞分裂期間，這兩份的兩種X染色體關(guān)于平面1420配準(zhǔn)。在第一細(xì)胞分裂中，兩個(gè)子細(xì)胞1430和1432中的每一個(gè)接收一份的每個(gè)X染色體，如箭頭1434-1437所示。這兩個(gè)子細(xì)胞再次分裂以產(chǎn)生四個(gè)生殖細(xì)胞1440-1443，生殖細(xì)胞1440-1443中的每一個(gè)僅接收單個(gè)X染色體。如圖14C中所示，內(nèi)部重組過(guò)程允許一個(gè)X染色體的序列的一部分與另一 X染色體的序列的一部分交換。這個(gè)過(guò)程能夠發(fā)生于關(guān)于平面1420配準(zhǔn)的任一對(duì)染色體之間。本質(zhì)上，雙鏈斷裂發(fā)生于一份第一 X染色體1446和一份第二 X染色體1448內(nèi)的相同位置處，如圖14C中所示，兩個(gè)斷裂的染色體的右側(cè)部分被交換并且雙鏈斷裂被修復(fù)以產(chǎn)生包括第一和第二 X染色體中的原始基因的一部分的合成基因。這種交叉事件可以在單個(gè)基因內(nèi)重復(fù)發(fā)生，從而允許基因內(nèi)的基因信息在減數(shù)分裂期間混合或重組。不幸的是，因?yàn)長(zhǎng)和M基因在序列中幾乎相同，所以在減數(shù)分裂期間所述平面兩邊的每對(duì)染色體的排列或定位可能變化，從而如圖14D 中所示，一個(gè)染色體的L基因1460最終與另一染色體的M基因1462配準(zhǔn)。交叉事件能夠隨后在交叉事件的一個(gè)產(chǎn)物中導(dǎo)致L基因的一個(gè)或多個(gè)部分1464被包括在M基因1466內(nèi)并導(dǎo)致另外的冗余M基因1468，并且在交叉事件的另一產(chǎn)物1474中導(dǎo)致M基因的一部分 1470被包括在L基因1472中并導(dǎo)致M基因的完全刪除。如圖15中所示，其中雙鏈染色體由單個(gè)實(shí)體1480代表，重復(fù)的未配準(zhǔn)重組事件能夠?qū)е麓罅康母鞣N不同嵌合L基因和M基因變異體，其中每一變異體包括僅一次位于L或M基因中的多個(gè)區(qū)域。對(duì)于女性，有兩個(gè)X 染色體，通過(guò)X染色體冗余改善了 L基因和M基因超變性的影響。然而，對(duì)于男性，僅有單個(gè)X染色體，L和M基因超變性的影響很嚴(yán)重。至少12%的人類男性是色盲。圖16示出視蛋白基因的基因變異對(duì)視感光蛋白的吸收特性的影響。曲線圖1602 示出正常的原始視感光蛋白的吸收曲線。曲線圖1604示出變異視感光蛋白的吸收曲線。視感光蛋白的氨基酸序列的突變或變異能夠以多種不同方式影響吸收曲線。例如，最大吸收率的波長(zhǎng)可能偏移1606并且曲線1608的形狀可能相對(duì)于正常曲線改變。在許多情況下， 最大吸收率的水平可能相對(duì)于最大吸收率的正常水平顯著減小1610。如以下進(jìn)一步所討論，在光進(jìn)入眼睛之前把濾波器應(yīng)用于光能夠用于相對(duì)于正?；虿煌儺愐暩泄獾鞍渍{(diào)整變異視感光蛋白的有效吸收譜，以便恢復(fù)在正常視感光蛋白中觀測(cè)的最大吸收的相對(duì)位移和幅度。圖17示出由某些類型的視感光蛋白變異體產(chǎn)生的對(duì)輸入到視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率的影響。如圖5中所示，在曲線圖511和512中，M和L視感光蛋白的吸收特性類似，不同之處在于最大吸收的波長(zhǎng)在這兩種類型視感光蛋白之間相差30納米。然而，在產(chǎn)生具有顯著更小的最大吸收率的突變視感光蛋白的M或L基因的突變的情況下，當(dāng)輸入到包含正常L和M感光器的視網(wǎng)膜時(shí)產(chǎn)生低空間頻率的漫射圖像在包含例如正常L視感光蛋白和低吸收變異M視感光蛋白的視網(wǎng)膜中產(chǎn)生相對(duì)較高的空間頻率。圖17使用與圖6中使用的圖解規(guī)范相同的圖解規(guī)范。然而，與M和L感光神經(jīng)元在它們各自最大吸收的波長(zhǎng)具有類似最大吸收的圖6不同，在圖17的情況下，M感光蛋白是在最大吸收率的波長(zhǎng)表現(xiàn)出顯著更小的最大吸收的變異體。在這種情況下，紅色和綠色波長(zhǎng)具有相對(duì)類似的強(qiáng)度并且將會(huì)在正常視網(wǎng)膜上產(chǎn)生低空間頻率的漫射入射光由于變異M感光蛋白和正常L感光蛋白的最大吸收率的差異而改為產(chǎn)生相對(duì)較高的空間頻率。在圖17中，在M和L感光神經(jīng)元之間繪出邊緣(諸如，邊緣1702)。而在圖6中所示的正常視網(wǎng)膜中，不會(huì)由漫射光產(chǎn)生邊緣。在包含突變M感光蛋白的視網(wǎng)膜中，在整個(gè)視網(wǎng)膜中在相鄰的L和M神經(jīng)元之間出現(xiàn)邊緣。因此，通過(guò)漫射或模糊圖像，由包含變異低吸收M感光神經(jīng)元的視網(wǎng)膜感知的空間頻率比在正常視網(wǎng)膜中感知的空間頻率高得多。因此，在許多有低吸收變異感光蛋白的個(gè)體中， 不會(huì)發(fā)生如以上參照?qǐng)D9A所討論在正常個(gè)體中導(dǎo)致抑制進(jìn)一步的眼睛生長(zhǎng)的空間頻率減小超過(guò)空間頻率閾值的情況，而是眼睛保持在圖9B中所示的狀態(tài)934，其中眼睛持續(xù)響應(yīng)于眼睛變長(zhǎng)信號(hào)而不管眼睛的軸向長(zhǎng)度已超過(guò)用于合適的發(fā)育和聚焦的軸向長(zhǎng)度的事實(shí)。圖18示出根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的有各種類型突變視感光蛋白的個(gè)體的近視程度的可預(yù)測(cè)性。關(guān)于水平軸1802繪制的近視的觀測(cè)程度示出為與關(guān)于垂直軸1804繪制的對(duì)于各種感光蛋白突變或單倍體型預(yù)測(cè)的近視的程度強(qiáng)烈相關(guān)。基于由χ射線晶體分析法、分子動(dòng)力學(xué)模擬和應(yīng)用為理解感光蛋白的順序和構(gòu)象的變化對(duì)光吸收的影響而提供定量分子基礎(chǔ)的另外的計(jì)算和物理技術(shù)的結(jié)果提供的感光蛋白的詳細(xì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)。因此， 對(duì)病人的L和M視蛋白基因測(cè)序能夠揭露變異感光器引起的近視或初期的變異感光器引起的近視，并且能夠進(jìn)一步揭露對(duì)變異感光器引起的近視預(yù)計(jì)的近視的程度，這又能夠告知在應(yīng)用人工模糊期間在每個(gè)點(diǎn)需要應(yīng)用于病人的人工模糊的程度。對(duì)于有源自變異感光蛋白基因的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的個(gè)體，使用包括波長(zhǎng)濾波器的眼鏡或接觸式鏡片能夠恢復(fù)不同類型感光蛋白的相對(duì)吸收特性，由此消除變異感光蛋白引起的空間頻率的增加并因此迫使從由圖9C中的狀態(tài)934所代表的不受抑制的眼睛變長(zhǎng)轉(zhuǎn)變到狀態(tài)940，其中眼睛響應(yīng)于正眼睛變長(zhǎng)信號(hào)的缺少或負(fù)反饋信號(hào)。圖19A-B示出根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例的用于治療變異感光蛋白引起的近視以及由其它環(huán)境、行為或基因因素或者其它環(huán)境、行為或基因因素的組合引起的近視的治療裝置中采用的濾波器的特性。 如圖19A中所示，在M感光蛋白變異體比正常M感光蛋白低效地吸收光的情況下，優(yōu)選地透射區(qū)域1904中的波長(zhǎng)的濾波器將會(huì)傾向于與L感光基因吸收相比更大地增強(qiáng)M感光蛋白吸收，因此恢復(fù)正常L感光蛋白的感光和該變異M感光蛋白的感光之間的平衡。相比之下， 如圖19B中所示，當(dāng)L感光基因有缺陷并且比正常L感光蛋白吸收少時(shí)，優(yōu)選地使波長(zhǎng)范圍 1906中的光通過(guò)的濾波器將會(huì)與M感光蛋白的吸收相比更大地增強(qiáng)變異L感光蛋白的吸收，由此恢復(fù)這兩種不同類型感光蛋白之間的吸收的平衡。圖20A-I使用示例性f(x)和g(x)函數(shù)示出兩個(gè)函數(shù)f(x)和g(x)的卷積運(yùn)算 f(x) .g(X)。卷積運(yùn)算定義為其中α是積分的虛擬變量。圖20Α和20Β示出兩個(gè)階躍函數(shù)f(a)和g(a)。函數(shù)f ( a )對(duì)于0和1之間的a 的值具有值1，并且在該范圍之外具有值0。類似地，函數(shù)g( α)對(duì)于0和1之間的α的值具有值1/2并且在該范圍之外具有值0。圖20C示出函數(shù)g (- a )，函數(shù)g (- a )是函數(shù)g ( a ) 的通過(guò)垂直軸的鏡像。圖20D示出關(guān)于α軸繪制的對(duì)于特定χ 2002的函數(shù)g(x-a)。圖20E-H示出針對(duì)χ的多個(gè)不同值的乘積f ( α )g(x-a )。最后，圖201示出根據(jù)以上表達(dá)式的函數(shù)f(x)和g(x)的卷積。函數(shù)f(x) * g(x)在X的每個(gè)值處具有等于f(a)和g(x-a) 函數(shù)之間的重疊部分的面積的值，如圖20F-H中的陰影區(qū)域2006-2008所示。換句話說(shuō)，卷積能夠被視為產(chǎn)生函數(shù)g(x)的鏡像并將其相對(duì)于f( α)函數(shù)沿著α軸從-C 平移到⑴， 在每個(gè)點(diǎn)處將卷積的值計(jì)算為f (α )和g(x-a )之間的重疊部分的面積。當(dāng)函數(shù)f (χ)等于或者包含函數(shù)g(x)時(shí)，對(duì)于給定的函數(shù)g(x)，f(x) * g(x)曲線下方的面積最大化。因此，兩個(gè)函數(shù)的卷積從-⑴到⑴的積分提供了對(duì)這兩個(gè)函數(shù)之間的重疊部分的測(cè)量f (χ)和g(χ)的重疊部分與 / i〒工丨相關(guān)。因此，通過(guò)使用以上積分或者在離散間隔上的求和，濾波器的吸收譜和感光蛋白的吸收譜的卷積提供對(duì)吸收濾波器和感光蛋白的重疊部分的測(cè)量。因此，通過(guò)以下比值從具有吸收譜τ ( λ )的給定濾波器能夠計(jì)算M增強(qiáng)度量
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其中ΑΜ( λ )和慫(λ )分別是M視蛋白和L視蛋白的吸收譜。具有顯著大于1的 M增強(qiáng)度量的濾波器可用于矯正有低吸收M變異感光蛋白的個(gè)體的近視，而具有顯著小于1 的M增強(qiáng)度量的濾波器可用于治療有低吸收變異L感光蛋白的個(gè)體的近視。M增強(qiáng)度量可以使用可見光譜內(nèi)的離散波長(zhǎng)上的求和而非通過(guò)積分來(lái)計(jì)算。通常，可使用L和M視蛋白的吸收譜的各種解析或數(shù)值表達(dá)式。卷積運(yùn)算變?yōu)镽mrier變換的函數(shù)f (χ)和g(x)(分別為F(X)和G(X))的乘法。以下運(yùn)算通常更加有效，即，對(duì)f(x)和g(x)進(jìn)行Rmrier變換，計(jì)算F(X)和G(X)的乘積，并對(duì)F(X)G(X)進(jìn)行逆Rmrier變換以便產(chǎn)生f(x) .g(x)。代表本發(fā)明實(shí)施例的治療裝置可包括濾波器以及引起模糊的涂層、包涵物、凸起或凹陷。基于濾波器的方法可應(yīng)用于各種不同類型的變異體(包括顯示出最大吸收的波長(zhǎng)的偏移、減小的吸收和吸收曲線的復(fù)雜變化的變異體)，以便恢復(fù)各種類型視感光蛋白的吸收特性之間的正常平衡。能夠采用許多不同技術(shù)和材料以產(chǎn)生具有特定復(fù)雜吸收特性的鏡片材料。雖然已根據(jù)特定實(shí)施例描述了本發(fā)明，但本發(fā)明并非限于這些實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，變型將會(huì)是顯而易見的。例如，采用人工聚焦而非人工模糊的治療發(fā)明可以矯正眼睛的軸向長(zhǎng)度短于正常長(zhǎng)度并且眼睛未能響應(yīng)于高空間頻率生長(zhǎng)的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病。引起模糊的眼鏡和接觸式鏡片以及波長(zhǎng)相關(guān)濾波眼鏡和接觸式鏡片只是用于引起人工模糊以便停止近視或易患近視的個(gè)體的眼睛變長(zhǎng)的各種不同方法的兩個(gè)例子，用于識(shí)別有眼睛變長(zhǎng)疾病的個(gè)體或者易患眼睛變長(zhǎng)相關(guān)疾病的個(gè)體的方法可包括當(dāng)前存在的由眼科醫(yī)師和驗(yàn)光師使用的視力評(píng)估技術(shù)、用于正確測(cè)量眼睛的軸向長(zhǎng)度的儀器、用于確定病人的精確的視感光蛋白變異或氨基酸序列的基因技術(shù)和其它技術(shù)。應(yīng)該注意的是，根據(jù)本發(fā)明能夠設(shè)想的所有各種治療裝置可以在各種類型眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病中的每一類型眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病中找到有益的應(yīng)用，而不管它們的基本環(huán)境、行為或基因原因如何。例如， 被包括在鏡片中的波長(zhǎng)濾波器可以為由過(guò)多閱讀引起近視的個(gè)體提供益處，而不僅是為那些有低吸收感光蛋白變異體的個(gè)體提供益處。盡管以上討論了由個(gè)體戴著的治療裝置，但如以上另外所討論，引起人工模糊從而導(dǎo)致眼睛從眼睛不響應(yīng)于負(fù)反饋信號(hào)或繼續(xù)產(chǎn)生和 /或響應(yīng)于正眼睛生長(zhǎng)信號(hào)的狀態(tài)轉(zhuǎn)變到眼睛變長(zhǎng)停止的狀態(tài)的任何療法是本發(fā)明的潛在治療實(shí)施例。例如，將會(huì)引起睫狀體收縮并因此把眼睛的焦點(diǎn)調(diào)整到遠(yuǎn)處物體不能完全聚焦的更短焦距的藥物(包括毒蕈堿性受體興奮劑(muscarinic receptor agonist))是根據(jù)本發(fā)明引入人工模糊的候選藥物療法。多數(shù)當(dāng)前存在的毒蕈堿性受體興奮劑還引起瞳孔收縮，從而改變景深。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例對(duì)于治療應(yīng)用特別有用的藥物不會(huì)引起瞳孔收縮或擴(kuò)張。當(dāng)瞳孔針對(duì)周圍照明條件保持在正常尺寸時(shí)，景深保持足夠小，從而相對(duì)小量的視場(chǎng)被很好地聚焦。 為了解釋的目的，前面的描述使用了特定術(shù)語(yǔ)以提供對(duì)本發(fā)明的全面理解。然而， 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，不需要這些特定細(xì)節(jié)以便實(shí)施本發(fā)明。提供本發(fā)明的特定實(shí)施例的前面描述是為了說(shuō)明和描述的目的。它們并非是詳盡的或者把本發(fā)明限制于公開的確切形式?？紤]到以上教導(dǎo)，可以采用許多變型和變化。顯示并描述這些實(shí)施例是為了最好地解釋本發(fā)明的原理及其實(shí)際應(yīng)用，從而使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員能夠最好地使用本發(fā)明和具有適合設(shè)想的特定用途的各種變型的各種實(shí)施例。本發(fā)明的范圍應(yīng)該由下面的權(quán)利要求及其等同物限定。
權(quán)利要求
1.一種用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的治療處理方法，該治療處理方法包括識(shí)別病人的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾??；以及引起病人視力的人工模糊，以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率，從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括確定病人眼睛的軸向長(zhǎng)度超過(guò)為松弛眼睛提供正常焦距的軸向長(zhǎng)度的程度；以及引起與確定的病人眼睛的軸向長(zhǎng)度超過(guò)為松弛眼睛提供正常焦距的軸向長(zhǎng)度的程度相稱的病人視力的人工模糊，以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率，從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括確定病人的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的類型；以及引起與確定的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的類型相稱的病人視力的人工模糊，以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率，從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，確定病人的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的類型還包括以下的一個(gè)或多個(gè)步驟進(jìn)行直接的眼睛軸向長(zhǎng)度測(cè)量； 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)視敏度測(cè)試；和對(duì)病人的視蛋白基因測(cè)序，以確定在病人內(nèi)出現(xiàn)的視蛋白變異體的類型。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，引起病人視力的人工模糊以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)還包括為病人提供從以下各項(xiàng)選擇的治療裝置引起模糊的眼鏡； 引起模糊的接觸式鏡片；和包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的弓I起模糊的眼鏡。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，引起模糊的眼鏡通過(guò)以下一種或多種方式引起模糊鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面中的小凸起或凹陷； 鏡片內(nèi)的不同于鏡片材料的材料的包涵物；在鏡片中包括更高階像差，包含在更大程度上影響周邊視力的更高階像差； 在一個(gè)或兩個(gè)鏡片中從鏡片的頂部到鏡片的底部提供漸進(jìn)負(fù)校正； 施加于鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面的涂層或膜。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，引起模糊的接觸式鏡片通過(guò)以下一種或多種方式引起模糊鏡片內(nèi)的不同于鏡片材料的材料的包涵物；在鏡片中包括更高階像差，包含在更大程度上影響周邊視力的更高階像差； 在一個(gè)或兩個(gè)鏡片中從鏡片的中心到鏡片的底部提供漸進(jìn)負(fù)校正；施加于鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面的涂層或膜。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，引起病人視力的人工模糊以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)還包括利用縮短眼鏡的焦距而不引起瞳孔的不自然擴(kuò)張或收縮的治療藥物治療病人。
9.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，藥物是毒蕈堿性受體興奮劑。
10.一種用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的治療處理方法，該治療處理方法包括識(shí)別病人的與病人內(nèi)的變異視感光蛋白相關(guān)的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的類型；和恢復(fù)病人內(nèi)的不同視感光蛋白的吸收特性之間的正常平衡，以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率，從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，確定病人的眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的類型還包括以下一個(gè)或多個(gè)步驟進(jìn)行直接的眼睛軸向長(zhǎng)度測(cè)量； 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)視敏度測(cè)試；和對(duì)病人的視蛋白基因測(cè)序，以確定在病人內(nèi)出現(xiàn)的視蛋白變異體的類型。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，恢復(fù)病人內(nèi)的不同視感光蛋白的吸收特性之間的正常平衡以便把輸入到眼睛的視網(wǎng)膜的圖像的平均空間頻率減小至超過(guò)閾值空間頻率從而抑制病人眼睛的進(jìn)一步變長(zhǎng)還包括為病人提供從以下各項(xiàng)選擇的治療裝置包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的眼鏡； 包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的接觸式鏡片； 包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的引起模糊的眼鏡；和包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的引起模糊的接觸式鏡片。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，引起模糊的眼鏡通過(guò)以下一種或多種方式引起模糊鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面中的小凸起或凹陷； 鏡片內(nèi)的不同于鏡片材料的材料的包涵物；在鏡片中包括更高階像差，包含在更大程度上影響周邊視力的更高階像差； 在一個(gè)或兩個(gè)鏡片中從鏡片的頂部到鏡片的底部提供漸進(jìn)負(fù)校正； 施加于鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面的涂層或膜。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，引起模糊的接觸式鏡片通過(guò)以下一種或多種方式引起模糊鏡片內(nèi)的不同于鏡片材料的材料的包涵物；在鏡片中包括更高階像差，包含在更大程度上影響周邊視力的更高階像差； 在一個(gè)或兩個(gè)鏡片中從鏡片的中心到鏡片的底部提供漸進(jìn)負(fù)校正； 施加于鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面的涂層或膜。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，波長(zhǎng)相關(guān)濾波器具有這樣的吸收特性 相對(duì)于其它感光器，增強(qiáng)低光吸收感光器變異體的吸收。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，波長(zhǎng)相關(guān)濾波器具有這樣的吸收特性 相對(duì)于其它感光器，減少感光器變異體的光吸收。
17.一種用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的治療裝置，該治療裝置包括以下各項(xiàng)之一引起模糊的眼鏡； 引起模糊的接觸式鏡片； 包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的引起模糊的眼鏡； 包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的引起模糊的接觸式鏡片； 包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的眼鏡；和包括波長(zhǎng)相關(guān)濾波器的接觸式鏡片。
18.如權(quán)利要求17所述的治療裝置，其中，引起模糊的眼鏡通過(guò)以下一種或多種方式引起模糊鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面中的小凸起或凹陷； 鏡片內(nèi)的不同于鏡片材料的材料的包涵物；在鏡片中包括更高階像差，包含在更大程度上影響周邊視力的更高階像差； 在一個(gè)或兩個(gè)鏡片中從鏡片的頂部到鏡片的底部提供漸進(jìn)負(fù)校正； 施加于鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面的涂層或膜。
19.如權(quán)利要求18所述的治療裝置，其中，凸起、凹陷、包涵物、涂層或膜提供從不引起模糊的中心區(qū)域向外增加的引起的模糊。
20.如權(quán)利要求19所述的治療裝置，其中，治療裝置的一個(gè)鏡片具有不引起模糊的中心區(qū)域，并且，另一鏡片具有引起最小模糊的中心區(qū)域。
21.如權(quán)利要求17所述的治療裝置，其中，引起模糊的接觸式鏡片通過(guò)以下一種或多種方式引起模糊鏡片內(nèi)的不同于鏡片材料的材料的包涵物；在鏡片中包括更高階像差，包含在更大程度上影響周邊視力的更高階像差； 在一個(gè)或兩個(gè)鏡片中從鏡片的中心到鏡片的底部提供漸進(jìn)負(fù)校正； 施加于鏡片的一個(gè)或兩個(gè)表面的涂層或膜。
22.如權(quán)利要求21所述的治療裝置，其中，包涵物、涂層或膜提供從不引起模糊的中心區(qū)域向外增加的引起的模糊。
23.如權(quán)利要求21所述的治療裝置，其中，包涵物、涂層或膜提供從引起最小模糊的中心區(qū)域向外增加的引起的模糊。
24.如權(quán)利要求17所述的治療裝置，其中，波長(zhǎng)相關(guān)濾波器具有這樣的吸收特性 相對(duì)于其它感光器，增強(qiáng)低光吸收感光器變異體的吸收。
25.如權(quán)利要求17所述的治療裝置，其中，波長(zhǎng)相關(guān)濾波器具有這樣的吸收特性 相對(duì)于其它感光器，減少感光器變異體的光吸收。
全文摘要
本發(fā)明的某些實(shí)施例涉及用于防止、改善或逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的影響的對(duì)有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的介入治療。本發(fā)明的實(shí)施例包括用于對(duì)有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的早期識(shí)別的方法；用于抑制有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的視力的進(jìn)一步惡化；在可能時(shí)逆轉(zhuǎn)眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病以及防止眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明的另外實(shí)施例涉及用于對(duì)有眼睛長(zhǎng)度相關(guān)疾病的病人的介入治療的特定裝置。
文檔編號(hào)A61F9/00GK102238927SQ200980148466
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者J·尼茲, M·尼茲 申請(qǐng)人:威斯康星醫(yī)學(xué)院股份有限公司