專利名稱：改進動物異生素物質肝清除率的方法
改進動物異生素物質肝清除率的方法 與相關申請的交叉引用
本申請要求美國臨時申請序列號60/630971的優(yōu)先權，所述美國 臨時申請于20(H年11月24日提交，在此將其公開內容引入作為參 考。
背景技術：
發(fā)明領域
本發(fā)明總的來說涉及改善動物健康的方法，且特別是改進異生素 物質肝清除率的方法。
相關領域描述
肝是重要的器官，且在哺乳動物的幾乎每個身體功能中都具有重 要作用。在一種作用中，肝起到過濾系統(tǒng)的作用以保護其它器官免受 毒素累積的影響。從消化系統(tǒng)吸收的毒素在其可以作用于身體其它部 分之前由肝從血液中去除。諸如藥物、治療劑或化學制劑的異生素對 肝產生損傷的能力稱為肝毒性。異生素是藥理學或毒理學活性物質， 其非固有地產生，并因此對于生物是外來的。已經充分確定許多工業(yè) 化合物、藥物和其它治療劑對于肝有害。隨著哺乳動物衰老，其由肝 過濾和清除異生素的能力降低。已經公知隨著哺乳動物、尤其是伴倡 動物(companion animal)的衰老，它們遇到需要藥物和其它治療劑 的健康問題。由于這類衰老動物的肝過濾和清除率降低，為了改善該 動物健康而施用的這些藥物和治療劑可能具有肝毒性作用。需要改進 衰老伴侶動物由肝過濾和清除異生素的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供通過給動物喂伺硫辛酸而改進動物異生素物質的肝 清除率的方法， 一般在含有以千重計至少50 ppm硫辛酸的量的飲食 中給動物喂飼硫辛酸。在各個實施方案中，本發(fā)明是基于使用硫辛酸 作為喂祠動物的飲食的部分而改善衰老動物特別是狗的健康的新方 法。
本發(fā)明適用性的其它領域在此后提供的詳細描述中顯而易見。應 當理解，盡管指出了本發(fā)明的說明性實施方案，詳細描述和特定實施
例無意限制本發(fā)明的范圍。
附圖簡述
本發(fā)明將通過詳細描述和附圖得到更充分的理解。


圖1圖示了與年幼狗和年老對照狗比較，硫辛酸對年老狗肝清除 率的影響。
該圖意在例示本發(fā)明的一般特征以描述在此的這類實施方案。該 圖也許不能精確體現任何給定實施方案的特征，而且并非必定意在將 特定實施方案定義或限制在本發(fā)明范圍內。
發(fā)明詳述 定義
術語"動物"指易患或患有肝功能損傷、且需要改進異生素物質的 肝清除率的任何動物，或可以通過改進異生素物質的肝清除率受益的 動物。如果動物表現出指示該動物可能發(fā)展為某狀況或疾病的癥狀， 則該動物"易患"該疾病或狀況。如果動物表現出指示該動物已經發(fā) 展為某狀況或疾病的癥狀，則該動物"患有"該疾病或狀況。
術語"年老動物"指因為老年而易患或患有肝功能損傷、且需要改 進異生素物質的肝清除率的任何動物，或可以通過改進異生素物質的 肝清除率受益的動物。
術語"單獨的包裝"指在一個或多個容器中或與一個或多個容器 物理聯(lián)合的試劑盒組分，并且將其視為制造、分配、銷售或使用單元。 容器包括但不限于袋、盒、瓶、收縮包裝、用訂書釘訂的或以其他方 式附著的組分、或其組合。單獨的包裝可以是物理聯(lián)合的單個食物組 合物的容器，從而將其視為制造、分配、銷售或使用單元。
術語"虛擬包裝"指通過一個或多個物理的或虛擬試劑盒組分的 說明書而關聯(lián)的試劑盒組分，所述說明書指導用戶如何獲得其它組 分，例如含有一種組分及說明書的袋子，所述說明書指導用戶去網 站、接觸記錄的訊息、觀看可視訊息、或與護理人員或指導者聯(lián)系以 獲得如何使用該試劑盒的指導。
發(fā)明
一方面，本發(fā)明提供改進動物異生素物質的肝清除率的方法。該 方法包括向動物喂飼異生素物質肝清除率改進量的硫辛酸。 一般而
言，將辟b辛酸以高于每天5 mg、優(yōu)選每天約10至約1000 mg、最優(yōu)
選每天約50至約500 mg的量喂飼動物。另一方面，本發(fā)明提供改進 動物異生素物質的肝清除率的組合物。該組合物包含至少50 ppm、 優(yōu)選至少150ppm的量的硫辛酸。在各個實施方案中，該方法和組合 物可用于改進動物、特別是年老動物異生素物質的肝清除率。
動物營養(yǎng)和健康是伴侶動物的護理、特別是寵物護理最重要的方
面之一。許多護理人員具有確定動物是否得到良好平衡并且健康飲食 的困難時期。盡管人們更加知道其自身個人營養(yǎng)，但關于動物必須具 備的高級飲食需求的知識很少。
本發(fā)明提供喂飼動物(例如諸如狗的伴侶動物)含有硫辛酸的組 合物或飲食以增強肝功能(特別是當肝功能因老年而受損時)并改善 動物全面健康的方法。給予動物的硫辛酸的量是無毒性的量?？梢詫?br> 給動物。這類添加物可以是丸劑或膠嚢、款待(treat)或餅干的形式 或任何其他可食用形式。"飲食"指動物規(guī)律消費的食物或飲料。飲 食可以包括動物消費的添加物。認為飲食具有維持動物生命的基本足 夠的營養(yǎng)物。伴侶動物飲食可以是也為動物提供足夠營養(yǎng)的任何合適 的寵物食物配方。例如，用于本發(fā)明的一般的犬飲食可以含有約8至 50%脂肪、以重量計約16至50%蛋白質以及約3至15%總飲食纖維。 在另一個實例中， 一般的貓飲食可以含有以重量計約8至50%脂肪 以及以重量計約30至60%蛋白質。然而，不要求這些或其他營養(yǎng)物 的特定比率或百分率。營養(yǎng)物是幫助支持生命的任何食物成分。對于 動物健康重要的營養(yǎng)物為熟練技術人員所公知，例如蛋白質、碳水化 合物、脂肪、纖維、維生素和礦物質。水對于動物健康也至關重要。
衰老的自由基學說提出，氧化應激導致衰老和細胞內抗毒素(例 如谷胱甘肽)的還原型與氧化型比率的降低。谷胱甘肽普遍存在于肝 中，且用于綴合異生素以排除到膽管中并最終通過糞便排除。同樣， 衰老動物中谷胱甘肽能力降低導致異生素清除率受損，所述異生素清 除率受損引起癌癥、毒性和其他有害作用。另外，已知肝功能隨年齡 增加而老化。先前研究已經顯示，補充石危辛酸的狗的淋巴細胞中 GSH:GSSG比提高，然而，功能性結果尚未得到定量(且Zicker， SC 等人，Veterinary Therapeutics, 3(2): 167 - 176， 2002.)。
R-a-^^辛酸(CAS編號1200 - 22 - 2,也稱為thioctic acid和
1，2 — 二硫戊環(huán)一 3 -戊酸(1，2 — dithiolane - 3 - pentanoic acid ))天 然存在于植物和動物組織中，在其中其與賴氨酸殘基的s氨基共價結 合。石危辛酸可以通過商業(yè)途徑獲得，且由例如BASF和Cognis的/〉 司生產?？梢酝ㄟ^商業(yè)途徑以基本純的R-a石危辛酸或硫辛酸異構體 的外消旋混合物獲得硫辛酸。在植物中，硫辛酸在菠菜和馬鈴薯中最 為豐富，而在動物組織中，硫辛酸在腎和心臟中最為豐富。R-a-硫辛酸首次發(fā)現于1937年(見Snell等人，Journal Bact. 33; 207， 1937)，且直至1951年才得到分離和表征(見Reed等人，Science 114:94-4， 1951)?？梢院铣蒖-a-硫辛酸，且這類方法為本領域 所公知(見Reed于1961年4月18日授權的美國專利號2,890,716 )。 已將R - a -硫辛酸分類為抗氧化劑，并以高劑量用于II型糖尿病治 療。研究已顯示，肉堿和硫辛酸的混合物可以增強代謝并減輕氧化應 激(見Ames等人于1999年6月29日授權的美國專利號5，916，912 及Cavayzo于2002年4月2日授權的美國專利號6,365,622 )。另夕卜， 已經顯示除其它成分之外包含硫辛酸的伴侶動物飲食似乎抑制衰老 伴侶動物的心理能力的退化(見美國專利申請?zhí)?0020076469、 20020052402、 20020076470、 2000115710和20020119182 )。
已有研究顯示，線粒體氧化在硫辛酸代謝中起到重要作用。盡管 在人中的代謝與在小鼠和大鼠當中所觀察到的大體相似，但發(fā)現于犬 中的與四正硫辛酸(tetranorlipoic acid )有關的氧化結構的形成似乎 在人類中無配對物。另外，大鼠和人血漿樣品中的硫辛酸線粒體氧化 中間物3-酮石危辛酸(3 - ketolipoic acid)已有才艮導，但其并未發(fā)現 于犬血裝樣品中(見Schupke， H.等人，Drug Metabolism and Disposition, 29 (6) 855 - 862， 2001 )。犬中a —硫辛酸的代謝途徑與 人相比似乎不同。
巰基尿酸是從谷胱甘肽(GSH )合成的N —乙酰半胱氨酸的硫衍 生物。通常公認代謝為巰基尿酸的大多數化合物首先經過與GSH綴 合，所述綴合由稱為谷胱甘肽S轉移酶的酶催化，該酶見于可溶性或 上清液肝級分(refractions)。巰基尿酸途徑似乎作為對抗由異生素 誘導的肝毒性或致癌性的保護性機制進化而來，起到解除每天吸入、 攝食或正常代謝產生的大量有害物質毒性的作用。硫辛酸不僅在肝中 上調谷胱甘肽而且也上調綴合谷胱甘肽的酶谷胱甘肽S-轉移酶?；?br> 溴酞鈉(CAS號71-67-0， 也稱為 BSP和磺溴酞 (sulfobromophthalein))是一種有機染料，當注射到循環(huán)中時，其 通過肝以一定速率去除，該速率反映肝提取并代謝多種有機化合物的 能力。見S. M. Rosenthal, E.C. Wjite， J. Pharmacol, 24， 265 (1924); W. Hacki等人，J. Lab. Clin. Med. 88， 1019 (1976)。 BSP通過三個步 驟從肝清除。首先，BSP通過血漿從清蛋白轉移到肝。該步驟取決于 血漿蛋白質濃度和與血漿蛋白質結合的其它配體。第二， BSP在肝中 由配蛋白和z蛋白形成復合物。最后，BSP通過谷胱甘肽S-轉移酶 由谷胱甘肽綴合并排除到膽管中，且這是限速步驟。因此BSP是異 生素的一個實例，當注射后于血液中測量時，其提供肝功能性能力的 信息。
本發(fā)明的各個實施方案包括改進動物、尤其是伴侶動物的異生素 物質的肝清除率的方法。在這類實施方案中，該方法包括給動物喂祠 組合物，例如包含以干物質計至少50ppm量的硫辛酸的飲食。在另 一個實施方案中，該方法包括給動物喂飼包含以干物質計至少100 ppm量的硫辛酸的飲食。在另一個實施方案中，該方法包括給動物喂 飼包含以干物質計約75ppm至約150ppm量的石危辛酸的々大食。如此 處所用的，硫辛酸是外消旋混合物，但是其它實施方案可以包含基本 純的R-a硫辛酸或石克辛酸鹽(lipoate)衍生物、異構體混合物、鹽、 酯、酰胺或其組合的硫辛酸(例如，見Bethge等人于1997年4月15 日授權的美國專利號No 5,621,177)。
在各個實施方案中，包含至少50 ppm疏辛酸的組合物或飲食增 加年老狗的肝功能。在某些實施方案中，將硫辛酸加入伴侶動物的食 物中。在這類實施方案中，可以在伴侶動物食物加工過程中加入石克辛 酸，所述伴侶動物食物然后經過包裝并供消費者食用。這類加工可以 包括擠壓、罐裝、烘焙等，或任何本領域已知的其它生產寵物食物的 方法或加工。在這類加工中，可以由天然來源例如動物或植物組分(例 如腎或菠菜)提供硫辛酸，或者可以由合成來源提供硫辛酸，或者由 天然和合成來源的混合物提供硫辛酸。在其它實施方案中，硫辛酸可 以為膠嚢的形式以喂飼伴侶動物。在另一個實施方案中，石克辛酸可以 是能夠加入動物食物中或直接喂飼動物的粉末或晶體形式。在各個實 施方案中，伴侶動物飲食包含硫辛酸和其它所需營養(yǎng)組分。在各個實
施方案中，伴侶動物是狗，而在其它實施方案中，伴侶動物是貓。研
究已表明，硫辛酸在貓體內的毒性可能是在狗體內的十倍。(見Hill， AS等人，J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 88(3 - 4): 150 - 156, 2004 )。
在伴侶動物是貓的各個實施方案中，飲食包含以干重計少于30 ppm 的硫辛酸。
另一方面，本發(fā)明提供硫辛酸在制備藥物中的用途。在另一方 面，本發(fā)明提供硫辛酸在制備藥物中的用途，所述藥物用于維持和/ 或改善動物健康，例如通過以異生素物質的肝清除率改進量的硫辛酸 喂飼動物，而改進動物的異生素物質的肝清除率。通常，通過將化合 物或組合物與賦形劑、緩沖劑、粘合劑、增塑劑、著色劑、稀釋劑、 壓縮劑、潤滑劑、食用香料、增濕劑以及本領域技術人員已知可用于 生產藥物并配制適合施用給動物的藥物的其它成分混合而制備藥 物。
另一方面，本發(fā)明提供適于給動物喂飼硫辛酸的試劑盒。該試劑 盒在單獨的包裝的單獨容器或在適當的虛擬包裝的單獨容器中包含 硫辛酸和至少下列之一(1)適于動物消費的一種或多種成分；(2)如 何將硫辛酸與試劑盒其它組分組合以改進異生素物質的肝清除率、特 別是產生可用于改進異生素物質的肝清除率的組合物的說明書；以及 (3)如何使用本發(fā)明的硫辛酸和其他組分、特別是使動物受益的說明 書。當試劑盒包含虛擬包裝時，將該試劑盒限定為虛擬環(huán)境中與一個 或多個物理試劑盒組分組合的說明書。試劑盒包含足以改進異生素物 質的肝清除率的量的硫辛酸和其它組分。 一般而言，在動物消費前將 疏辛酸與其它適當的試劑盒組分混合。在一個實施方案中，試劑盒包 括含有硫辛酸的小包以及用于由動物消費的食物的容器。試劑盒可能
含有其它項目，例如混合硫辛酸和成分的裝置或容納混合物的裝置， 例如食物碗。在另一個實施方案中，將硫辛酸與促進動物良好健康的 其它營養(yǎng)添加物例如維生素和礦物質混合。
另一方面，本發(fā)明提供關于下列之一或多個的交流信息或說明書 的工具(1)使用硫辛酸以改進異生素物質的肝清除率；(2)將硫辛 酸與本發(fā)明其它組分混合；(3)將硫辛酸單獨或與本發(fā)明其它成分組 合喂飼動物；以及(4)使用本發(fā)明的試劑盒以改進異生素物質的肝清 除率，所述工具包括含有信息或說明書的文件、數字存儲介質、光學
存儲介質、音頻介紹、或可視顯示。在某些實施方案中，交流工具包 括含有信息或說明書的文件、數字存儲介質、光學存儲介質、音頻介 紹、或可視顯示。優(yōu)選地，交流工具是含有這類信息或說明書的顯示 網站或小冊子、產品標簽、包裝插頁、廣告或可視顯示。有用的信息
包括下列一個或多個(1)組合并喂祠硫辛酸和/或其它組分的方法和 技術以及(2)如果動物或其護理人員關于本發(fā)明及其使用有問題時 供其使用的聯(lián)系信息。有用的說明書包括混合的量以及施用量和頻 率。交流工具可用于指示使用本發(fā)明的益處以及交流向動物喂飼本發(fā) 明的i人可方法。
本發(fā)明不限于在此所述的具體方法、方案和試劑，因為這些是可 變的。另外，在此所用的術語僅僅為了描述具體的實施方案，且無意 限制本發(fā)明的范圍。除非文中另外明確指出，如此處以及附加權利要 求書中所用的，單數形式"一個(a)"、"一個(an)"和"該(the )"
包括復數內容。將術語"包含"理解為包含的而非排他的。
除非另外定義，在此所用的所有技術和科學術語以及任何首字母 縮拼詞具有與本發(fā)明領域普通技術人員通常所理解的相同含義。盡管 在本發(fā)明的實踐中可以使用與在此所述的方法和材料類似或相當的 任何方法和材料，但優(yōu)選的方法、裝置和材料如此所述。
在此提到的所有專利、專利申請和出版物在此在法律允許的程度 引用作為參考，以便描述和公開其中報導的、可能用在本發(fā)明中的組 合物、化合物、方法和類似信息。然而，在此不應當理解為承認本發(fā) 明不會由于在先發(fā)明而早于這些公開內容。
實施例
通過其優(yōu)選實施方案的下列實施例，本發(fā)明可以得到進一步說 明，盡管可以理解，除非另外具體指出，包含這些實施例僅出于說明 目的而無意限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
本研究涉及三組狗組l-喂飼對照食物的年幼狗，組2-喂飼 對照食物的年老狗，以及組3-喂飼以干物質計用150ppm石危辛酸強 化的干燥食物的年老狗。狗為小獵犬，且組1由10只小獵犬組成， 平均年齡5.1歲，組2由IO只小獵犬組成，平均年齡11.8歲，且組3 由10只小獵犬組成，平均年齡11.3歲。全部三個組的狗在干預前均
以對照食物喂飼兩周時間段。兩周時間段后，將組3轉移到以干物質 計用150 ppm石危辛酸強化的干燥食物飲食。在喂飼對照的兩周時間段 期間，從所有狗采集樣品并實施磺溴酞鈉(BSP)測試。BSP由肝吸 收，并與GSH綴合以在膽管分泌中排除。BSP測試是獸醫(yī)學中公知 的測試肝功能性能力的診斷性測試。與對照相比，組3的狗具有消弱 的BSP清除率，因此是具有衰老肝功能的犬的實例。三組狗然后食 用其各自的飲食共六周時間段，且該時間段之后，第二次實施BSP
測試。圖1中的結果顯示，均較老且包含具有以干物質計1S0ppm石克 辛酸的飲食的組3的狗具有改進的BSP肝清除率。
說明書中公開了本發(fā)明的一般優(yōu)選實施方案，盡管采用了特定術 語，但僅以普通的且說明性的意義使用這些術語，而不是為了限定下 面權利要求書中所述的本發(fā)明的范圍。在上述教導下，顯然可能對本 發(fā)明進行許多修改和變化。因此應當理解，可以在附加權利要求書的 范圍內而不是按照具體描述而實施本發(fā)明。
權利要求
1.改進動物中異生素物質的肝清除率的方法，其包括給動物喂飼異生素物質的肝清除率改進量的硫辛酸。
2. 權利要求1的方法，其包括以每天高于5 mg的量喂飼硫辛酸。
3. 權利要求1的方法，其包括以每天約10至約1000 mg的量喂 飼硫辛酸。
4. 權利要求l的方法，其中所述動物為伴侶動物。
5. 權利要求4的方法，其中所述伴侶動物為犬。
6. 權利要求l的方法，其中所述硫辛酸為膠嚢形式。
7. 權利要求l的方法，其中所述硫辛酸為粉末形式。
8. 權利要求l的方法，其中所述硫辛酸為結晶形式。
9. 權利要求l的方法，其中所述硫辛酸為動物每日飲食的部分。
10. 權利要求9的方法，其中所述每日飲食包含以干重計高于50 ppm的量的石危辛酸。
11. 權利要求l的方法，其中將硫辛酸在適于動物消費的食物組 合物中喂飼給動物。
12. 權利要求l的方法，其中所述動物為年老動物。
13. 適于給動物喂飼硫辛酸的試劑盒，其在單獨的包裝的單獨容 器中、或者如果合適在虛擬包裝的單獨容器中包含至少一種硫辛酸和 至少下列之一(1)適于動物消費的一種或多種成分；(2)如何組合 硫辛酸和試劑盒其它組分以改進異生素物質的肝清除率的說明書；以 及(3)如何使用硫辛酸和本發(fā)明的其它組分的說明書。
14. 關于下列之一或多個的交流信息或說明書的工具(1)使用 硫辛酸以改進異生素物質的肝清除率；(2)將硫辛酸與本發(fā)明其它組 分混合；(3)將硫辛酸單獨或與本發(fā)明其它成分組合喂飼動物；以及 (4)使用本發(fā)明的試劑盒以改進異生素物質的肝清除率，所述工具包 括含有信息或說明書的文件、數字存儲介質、光學存儲介質、音頻介 紹、或可視顯示。
15. 權利要求14的工具，其選自顯示網站、小冊子、產品標簽、 包裝插頁、廣告或可視顯示。
16. 適于增強動物異生素的肝清除率的組合物，其包含生命支持量的營養(yǎng)物；以及高于S0ppm的硫辛酸。
17. 權利要求16的組合物，其中所述組合物為食物組合物。
18. 權利要求17的組合物，其中所述食物組合物適于伴侶動物。
19. 權利要求17的組合物，其中所述食物組合物適于犬。
20. 權利要求17的組合物，其中所述組合物是擠壓的或罐裝的。
21. 包含硫辛酸的組合物在制備用于改進動物異生素物質的肝 清除率的藥物中的用途。
全文摘要
通過以每天約10mg至約1000mg的量給動物喂飼硫辛酸而改進異生素物質的肝清除率的方法。
文檔編號A61K47/00GK101107012SQ200580047108
公開日2008年1月16日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權日2004年11月24日
發(fā)明者I·佩陶-洛賓遜, S·C·齊克爾 申請人:希爾氏寵物營養(yǎng)品公司