專利名稱：4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸及類似物、包含它們的組合物和使用它們的方法。
背景過氧物酶體增殖物激活受體(PPAR)是調(diào)節(jié)葡糖和脂質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定相關(guān)基因表達的代謝性傳感器。PPARα亞型激動劑如LOPID(吉非貝齊)和TRICOR(非諾貝特)，以及PPARγ亞型激動劑如AVANdiA(馬來酸羅格列酮)，分別用來治療血脂障礙和糖尿病。鈣核受體家族的另一成員，即過氧物酶體增殖物激活受體δ(PPAR delta或PPARδ)據(jù)報道也是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和能量消耗相關(guān)基因所必需的轉(zhuǎn)錄因子。PPAR delta已經(jīng)顯示出調(diào)節(jié)其它PPAR表達的“門控”受體作用(Shi et al.，2002，ProcNatl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。每個受體亞型有不同的組織分布1)PPARα在肝中表達最高，2)PPARγ主要存在于脂肪組織，而3)PPARδ分布最廣泛-普遍存在于成體大鼠中(Braissant et al.，1996，Endocrinology 137(1)354-366)以及迄今為止試驗過的所有人體組織中，包括肝、腎、腹部脂肪和骨骼肌中(Auboeuf et al.，1997，糖尿病46(8)319-1327)。
過氧物酶體增殖物激活受體α(PPAR alpha或PPARα)是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和胰島素作用相關(guān)基因所必需的轉(zhuǎn)錄因子。由PPARα調(diào)節(jié)的基因包括脂肪酸β-氧化相關(guān)的酶、肝脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白，以及apo A1-高密度脂蛋白的重要組成部分(HDL)的基因。選擇性、高親和力PPARα激動劑提高肝脂肪酸氧化，進而降低循環(huán)甘油三酯和游離脂肪酸。
已知的PPARα激動劑可用于治療各種高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的實例包括纖維酸如非諾貝特(Fournier)、吉非貝齊(Parke-Davis/Pfizer，Mylan，Watson)、氯貝特(Wyeth-Ayerst，Novopharm)、苯扎貝特和環(huán)丙貝特，以及脲基纖維酸如GW 7647，GW 9578，和GW 9820(GlaxoSmithKline)。
糖尿病由多種因素引起，其特征為高血糖，由于微血管和大血管疾病的風(fēng)險增加，還可伴有死亡率提高及夭折(premature mortality)，所述微血管和大血管疾病如腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征(PCOS)、高血壓、局部缺血、中風(fēng)和心臟病。I型糖尿病(IDDM)由調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的激素--胰島素的遺傳缺陷引起。II型糖尿病被稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，是由嚴(yán)重抵抗胰島素對主要胰島素敏感性組織中葡萄糖和脂類代謝的調(diào)節(jié)作用而引起的，這類組織有肌肉、肝臟和脂肪組織等。這種胰島素抵抗或胰島素敏感性的降低導(dǎo)致胰島素對葡萄糖攝取、氧化和肌肉中的儲存的活化作用不充分，并導(dǎo)致胰島素對脂肪組織中的脂解以及肝中的葡糖產(chǎn)生和分泌的抑制作用不充足。許多II型糖尿病伴有肥胖，并且肥胖癥據(jù)信可引起和/或加重許多健康和社會問題，如冠心病、中風(fēng)、阻塞性睡眠呼吸暫停、痛風(fēng)、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、生育力降低以及心理社會功能受損。
一類化合物，即噻唑烷二酮(glitazones)，據(jù)稱能夠通過結(jié)合受體家族的過氧物酶體增殖物激活的受體(PPAR)而減輕許多NIDDM的癥狀。它們提高NIDDM的幾種動物模型中的肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素敏感性，從而使葡糖、甘油三酯和非酯化的游離脂肪酸的高血漿水平得到校正而不發(fā)生低血糖。但是，出現(xiàn)了動物和/或人的不良反應(yīng)，其中包括心臟肥厚、血液稀釋和肝毒性。
目前開發(fā)的許多PPARγ激動劑都將噻唑烷二酮環(huán)作為共有的結(jié)構(gòu)元件。PPARγ激動劑經(jīng)證明對治療NIDDM和其它胰島素抵抗相關(guān)疾病極為有效。曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮已經(jīng)在美國被批準(zhǔn)用來治療II型糖尿病。有一些跡象表明苯并咪唑含有的噻唑烷二酮衍生物可用來治療應(yīng)激性腸病(IBD)、炎癥和白內(nèi)障(JP 10195057)。
心血管疾病(CVD)在全球流行，通常伴隨有其它疾病癥狀如糖尿病和肥胖癥。許多群體研究試圖確定CVD的風(fēng)險因素；其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的高血漿水平、甘油三酯的高血漿水平(＞200mg/dl)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的低水平被認(rèn)為是其中最重要的。目前，有幾種針對低HDL-C和甘油三酯的療法。
近來，公開了PPARδ的強效配體，提供了對其在脂質(zhì)代謝中的功能更好的理解。這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.，2000，F(xiàn)EBSLett.473(3)333-336)和肥胖恒河猴(Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)中的作用是提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)并降低甘油三酯，對葡萄糖的作用較小(盡管猴體內(nèi)胰島素水平降低)。HDL-C通過稱為反向膽固醇轉(zhuǎn)運的過程從外周細胞除去膽固醇。第一步也是限速步驟，即細胞內(nèi)膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移到HDL的脂蛋白A-I組分，由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1介導(dǎo)(ABCA1)(Lawn et al.，1999，J.Clin.Investigation 104(8)R25-R31)。PPARδ活化已經(jīng)證明可以通過ABCA1的轉(zhuǎn)錄性調(diào)節(jié)來提高HDL-C水平(Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)。通過誘導(dǎo)ABCA1 mRNA在巨噬細胞中表達，PPARδ激動劑可提高病人的HDL-C水平，并可從載脂巨噬細胞中除去過量的膽固醇，從而抑制粥樣硬化病變的發(fā)展。現(xiàn)存的高膽固醇血癥的治療包括他汀類藥物，其降低LDL-C但對HDL-C作用不大；以及纖維酸，即一種PPARα激動劑，其效能低并且僅誘導(dǎo)中度的HDL-C提高。此外，例如纖維酸，即PPARδ激動劑，還可降低甘油三酯，而甘油三酯是引發(fā)心血管病和糖尿病的又一風(fēng)險因素。游離脂肪酸水平的提高已經(jīng)證明能夠引起胰島素抵抗并使糖尿病發(fā)展(Boden，G.PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICANPHYSICIANS(1999 May-Jun)，111(3)，241-8)。
已知的用于治療各種高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的PPARδ激動劑的實例包括L-165041(Leibowitz et al.，2000)和GW501516(Oliver et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America(2001)，98(9)，5306-5311)。用GW501516治療分化的THP-1單細胞能夠誘導(dǎo)ABCA1 mRNA表達并使更多的膽固醇從這些細胞流出。
發(fā)明簡述本發(fā)明以下面的式(I)化合物為特征 其中X選自共價鍵、S或O；Y為S或O；-----W-----表示選自下列的基團＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O(shè)、CH和CH2，條件是當(dāng)時Y為O，Z為O；R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和其中Ra和Rb獨立為H或C1-3烷基的NRaRb；R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、乙?；?、C1-5烷基、C1-4烷氧基和其中Rc和Rd獨立為H或C1-3烷基的NRcRd，條件是R3和R4不都為H；
R5和R6獨立選自H、C1-8烷基和取代C1-8烷基，條件是R5和R6不都為H；R7選自鹵素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳基氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基(cycloalkoxy)、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；當(dāng)-----W-----表示選自下列的基團-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-時，R8為H，或當(dāng)-----W-----表示選自下列的基團＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝時，R8不存在；且n無1或2；或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明還以包含一種或多種式(I)化合物和藥學(xué)可接受載體或賦形劑的組合物為特征。
下面的這些組合物和方法還可包含另外的藥學(xué)活性藥物，如降脂藥或降壓藥或兩者都有。
本發(fā)明的另一方面包括在各種治療、預(yù)防或一種直接或間接由PPARδ誘導(dǎo)的病癥的發(fā)展的方法中使用所公開的化合物或組合物的方法。所述病癥包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、應(yīng)激性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、代謝X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥和其它與脂質(zhì)代謝和能量平衡(energy homeostasis)有關(guān)的病癥及其并發(fā)癥。
本發(fā)明的一個實施方案為治療PPAR介導(dǎo)的病癥的方法，如PPARδ介導(dǎo)的病癥和任選一種或多種PPARα或PPARγ介導(dǎo)的病癥，其中PPARα或PPARγ介導(dǎo)的病癥與PPARδ介導(dǎo)的病癥相同或不同，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本文描述的化合物或組合物。
本發(fā)明的另一實施方案為抑制PPARδ介導(dǎo)的病癥發(fā)病和/或發(fā)展的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本文描述的化合物或組合物。
可用PPARδ激動劑治療的病癥的實例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。血脂障礙包括高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥。例如，血脂障礙(包括高脂血癥)可為下面的一種或多種癥狀低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
可用PPARα激動劑治療的病癥的實例包括X綜合征(或代謝綜合征)、血脂障礙、高血壓、肥胖癥、空腹血糖受損、胰島素抵抗、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和非酒精性脂肪肝炎。
從下面的詳述、實施例和權(quán)利要求中會明白本發(fā)明另外的特征和優(yōu)勢。
詳述本發(fā)明以包含上面簡述部分的式(I)化合物及使用它們的方法為特征。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為當(dāng)給予患高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低-HDL-C、肥胖癥、糖尿病和/或代謝X綜合征的患者時，具有至少一種優(yōu)選兩種或三種下面特征的PPARδ激動劑1)提高HDL-C水平，2)降低甘油三酯水平，3)降低游離脂肪酸，和4)降低胰島素水平。HDL-C和甘油三酯水平的提高對心血管健康有利。此外，甘油三酯和游離脂肪酸水平的降低可減少肥胖癥和減輕或預(yù)防糖尿病。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物為雙重PPAR化合物；即它們既是PPARδ激動劑也是PPARα激動劑，優(yōu)選地，其中化合物與PPARδ相關(guān)的EC50效力小于0.2μM，化合物與PPARα相關(guān)的EC50效力小于3μM。例如，更優(yōu)選的雙重PPARα-δ激動劑與PPARδ相關(guān)的EC50效力小于0.03μM，與PPARα相關(guān)的EC50效力小于1μM。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物為泛-PPAR激動劑，即，所述化合物具有PPARα、PPARδ和PPARγ激動劑活性，優(yōu)選地，其中PPARδ的EC50效力的小于0.2μM；PPARα的EC50效力小于3μM；PPARγ的EC50效力小于1μM。更優(yōu)選地，泛-PPAR激動劑的PPARδ的EC50效力的小于0.03μM；PPARα的EC50效力小于1μM；PPARγ的EC50效力小于0.7μM。
隨處都有表達的PPARδ可作為調(diào)節(jié)其它細胞核受體如其它PPAR的表達/活性的門控(gateway)受體。例如PPARδ已顯示可阻滯PPARγ-介導(dǎo)的脂肪形成和和?；?CoA氧化酶的表達；其還顯示與細胞核受體輔阻遏物SMRT(類維生素A和甲狀腺素激素受體的沉默介導(dǎo)物(silencing mediator))、SHARP(與SMART和組蛋白脫乙酰基酶相關(guān)的阻遏蛋白)和HDAC(組蛋白脫乙?；?有關(guān)。因此，由這些細胞核受體直接介導(dǎo)的病癥如肥胖癥和II型糖尿病可間接由PPARδ介導(dǎo)(參見如Shi et al.，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。
本發(fā)明的一些方面涉及治療高甘油三酯血癥、升高HDL水平、降低LDL水平和/或降低總膽固醇水平。優(yōu)選地，所述治療方法伴隨著副作用如其它現(xiàn)有治療方法中常見的水腫在廣度、持續(xù)時間或程度方面的改善。
在下面進一步描述本發(fā)明。說明書安排如下A)術(shù)語；B)化合物；C)合成；D)制劑和給藥；E)用途；F)生物學(xué)實施例；G)其它實施方案；和權(quán)利要求。
A.術(shù)語本文所用術(shù)語“受試者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒災(zāi)繕?biāo)的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指可使研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生進行試驗的組織系統(tǒng)、動物或人有生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括減輕、預(yù)防、治療或延遲所治療疾病或病癥的癥狀的開始或發(fā)展。
由PPAR直接或間接介導(dǎo)的病癥包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、應(yīng)激性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、代謝X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥和其它與脂類代謝和能量自身穩(wěn)定相關(guān)的病癥。
為了治療目的，本文所用術(shù)語“共同有效量”是指可使研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生進行試驗的組織系統(tǒng)、動物或人有生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的每種單用或聯(lián)用活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀。為了預(yù)防的目的(即抑制病癥的發(fā)病或發(fā)展)，術(shù)語“共同有效量”是指治療或抑制研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生進行試驗的受試者的病癥的發(fā)病和發(fā)展的每種單用或聯(lián)用活性化合物或藥物的量。因此，本發(fā)明提供了兩種或多種藥物的聯(lián)合，其中，例如，(a)每種藥物以獨立治療或預(yù)防有效量給藥；(b)至少一種聯(lián)用的藥物以低于單獨使用時的治療或預(yù)防量給藥，但當(dāng)與第二種或另外的本發(fā)明的藥物聯(lián)用時為治療或預(yù)防有效的；或(c)兩種(或多種)藥物都以低于單獨使用時的治療或預(yù)防量給藥，但當(dāng)一起給藥時為治療或預(yù)防有效的。
除非另有說明，單獨使用或作為取代基一部分的″烷基″和″烷氧基″包括具有1-8個碳原子的直鏈和支鏈，如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或任何其它范圍，且除非另有說明，其包括取代和未被取代的部分。例如，C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由前述直鏈或支鏈烷基形成?！巴榛焙汀逋檠趸灏ㄎ幢蝗〈幕虮灰粋€或多個如1-5、1-3或2-4個取代基取代的部分。這些取代基可以相同(二羥基、二甲基)、類似(氯、氟)或不同(氯芐基-或氨基甲基-取代的)。取代烷基的實例包括鹵代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘環(huán)戊基)、羥基烷基(如羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、苯氧基烷基、雜芳基氧基烷基(如2-吡啶基氧基烷基)、雜環(huán)基氧基-烷基(如2-四氫吡喃氧基-烷基)、烷硫基烷基(如MeS-烷基)、苯硫基烷基(如phS-烷基)、羧基烷基等。二(C1-3烷基)氨基包括獨立選擇的烷基，形成如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基，另外還包括具有2個相同烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基。
術(shù)語“烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵(sp2)的如上所述的任選取代的直鏈和支鏈烴基。烯基包括乙烯基(或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有雙鍵和三鍵混合的烴基如2-戊烯-4-炔基在本文被歸為炔基。烯基包括環(huán)烯基。順式和反式或(E)和(Z)形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。“烯基”可被一個或多個包括但不限于氰基烯基和烯硫基(thioalkenyl)。
術(shù)語“炔基”包括包括具有至少一個碳-碳三鍵(sp)的如上所述的任選取代的直鏈和支鏈烴基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有雙鍵和三鍵混合的烴基如2-戊烯-4-炔基在本文被歸為炔基。炔基不包括環(huán)炔基。
本文所用術(shù)語“Ac”，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指乙?；?CH3CO-)。本文所用術(shù)語“?；笔侵妇哂恤驶?C＝O)和一個和多個烷基或亞烷基的基團。例如，C2-4?；ǖ幌抻谝阴；?、CH3CH2-(C＝O)-CH2-和CH3CH2CH2(C＝O)-。
術(shù)語“鹵素”或″鹵素(halo)″可包括碘、溴、氯和氟。
本文所用術(shù)語“芳基”或″Ar″是指未被取代的或取代的芳烴環(huán)系苯基和萘基。當(dāng)所述Ar或芳基被取代時，其可具有1-3個獨立選自下列的取代基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟C1-C8烷基(例如，三氟甲基)、氟C1-C8烷氧基(例如，三氟甲氧基)、鹵素、氰基、C1-C8烷基羰基如乙?；?、羧基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中所述烷基可相同或不同)或未被取代的、單、二或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基獨立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟化C1-C8烷基、氟化C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、乙酰基、羧基、羥基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或具有1-3個選自N、O和S的雜原子的五或六元雜芳基。
本文所用″雜芳基″表示由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子構(gòu)成的穩(wěn)定的、未被取代的或取代的五或六元單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)系。所述雜芳基可在能生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上被連接。雜芳基的實例包括但不限于苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、呋喃基、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、中氮茚基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、異吲哚基(isoindolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異唑基、唑基、嘌呤基(purinyl)、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當(dāng)所述雜芳基被取代時，所述雜芳基可具有1-3個包括但不限于C1-C8烷基、鹵素和芳基的取代基。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括環(huán)上具有碳原子和至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任選取代的非芳香環(huán)。雜環(huán)基可為飽和的、部分飽和的、非芳香性的或稠合的。雜環(huán)基的實例包括亞氨基代環(huán)己基(cyclohexylimino)、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。
除非另有說明，雜芳基和雜環(huán)基可通過碳原子以化學(xué)價與分子的其余部分相連，如3-呋喃基(furyl)或2-咪唑基，或通過雜原子相連，如N-哌啶基或1-吡唑基。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基有5-7個環(huán)原子或5-6個環(huán)原子；環(huán)中可有1-5個雜原子或雜原子部分，優(yōu)選1-3個雜原子或1-2個雜原子或雜原子部分。
雜環(huán)基和雜芳基還包括稠合的，例如，任選與任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)5或6元芳環(huán)稠合的二環(huán)。例如，“雜芳基”包括含有1、2或3個氮原子的與任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)稠合的任選取代的6元雜芳環(huán)。所述雜環(huán)5或6元與所述5或6元芳環(huán)稠合的芳環(huán)，當(dāng)其為6元環(huán)時可含有1、2或3個氮原子，當(dāng)其為5元環(huán)時可含有1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子。
要注意任何取代基或變量的在分子的特定位置上的定義獨立于其在分子中其它位置上的定義。要理解本發(fā)明化合物的取代基和取代模式可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，并且該化合物可根據(jù)已知技術(shù)和前述方法容易地合成。
當(dāng)化學(xué)部分結(jié)合在一起時，如形成乙氧基甲基或苯基乙基時，該術(shù)語的描述方向為從外圍到與其余分子的連接點。例如，乙氧基甲基為CH3CH2OCH2-，而苯基乙基為被-CH2CH2-與分子其余部分連接的苯基(而不是具有CH3CH2作為苯基上的取代基的與分子相連的苯基)。當(dāng)使用括號時，其表示外圍取代。
本文所用的術(shù)語“組合物”是用來包括包含具體量的具體成分的產(chǎn)物，以及由具體量的具體成分的組合直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物在下一部分做進一步描述。
B.化合物本發(fā)明涉及式(I)化合物的組合物以及使用式(I)化合物的方法。除非另有指明，式(I)中，每個烴基(烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基等)或雜烴基(雜環(huán)基、雜芳基、雜原子部分如磺酰基、氨基、酰氨基等)可為取代的或未取代的，如“烷基”包括取代的和未取代的烷基，同樣“雜環(huán)基”和“芳基”和“烷氧基”等也可為取代的或未取代的。實例包括這樣的化合物，其中(a)X為S或O；(b)X為共價鍵；(c)X為O；(d)Y為O；(e)Y為S；(f)Z為O；(g)Z為CH或CH2；(h)-----W-----表示-CH2-或-CH2-CH2-；(i)-----W-----表示-CH2-；(j)-----W-----表示＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-；(k)R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br；(l)R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(m)R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(n)R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、C2-4酰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(o)R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(p)R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(q)R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基；(r)R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C2-7炔基、C2-7炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；(s)R7選自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳基氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基；(t)R8為H；(u)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(v)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基；(w)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基和X為共價鍵；(x)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，X為共價鍵，Y為S，Z為O；(y)X為O，Y為O；(z)X為O，Y為S；(aa)Y為O，Z為O；(bb)Y為S，Z為O；(cc)R8為H，R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(dd)R8為H，R7選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(ee)R6為H，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(ff)R8為H，R7選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；(gg)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；(hh)X為O，Y為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；而R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ii)X為O，Y為S，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(jj)X為共價鍵，Y為S，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(kk)Y為O，Z為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；而R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ll)Y為S，Z為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(mm)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，R6為H；(nn)X為O，Y為O，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6為H；(oo)X為O，Y為S，R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8為H；(pp)X為O，Y為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n is 1；(qq)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(rr)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1；或(ss)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8為H，n＝1；(tt)R5和R6為C1-4烷基；(uu)R5和R6為甲基；或上述的組合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)經(jīng)修飾從而使當(dāng)-----W-----表示選自下列的基團-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-時，R8為H，或當(dāng)-----W-----表示選自下列的基團＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝時，R8不存在。
具體而言，式(I)的實例包括這樣的化合物，其中(a)X為O，Y為O；(b)X為共價鍵，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基；(c)X為O，Y為S；(d)X為共價鍵，Y為S，Z為O；(e)Y為S，Z為O；(f)Y為O，Z為O；(g)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基；(h)R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(i)R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(j)R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(k)R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基；(l)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(m)R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C2-7炔基、C2-7炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；(n)R8為H和R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(o)R8為H，R7選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(p)R8為H，R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(q)R8為H，R7選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；或-----W-----表示共價鍵；或上述的組合。
式(I)化合物的特定實例包括 化合物12-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸 化合物3
2-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物42-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸 化合物52-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物62-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物72-{4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
化合物82-{4-[2-乙氧基-3(4-異丙基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物92-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物102-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物112-{4-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
化合物122-{4-[2-乙氧基-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物132-{4-[3-氰基-2-(4-異丙基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物142-{4-[3-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物152-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-3-氰基-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
化合物162-{4-[3-氰基-2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物172-{4-[3-氰基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物182-{4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸優(yōu)選化合物的實例包括下面表1中的化合物。
表1
本發(fā)明的藥用化合物包括藥用組合物，包含藥學(xué)可接受載體和式1化合物。
優(yōu)選的，本發(fā)明的藥用組合物包含藥學(xué)可接受載體和式1化合物，其中(a)X為O，Y為S；(b)Y為S，Z為O；(c)R8為H，R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(d)R7選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(e)R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(f)R7選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；(g)R5和R6獨立為C1-4烷基；(h)R5和R6為甲基，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；(i)權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，Y為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；
(j)X為O，Y為S，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(k)X為共價鍵，Y為S，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(l)Y為O，Z為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(m)Y為S，Z為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(n)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，R8為H；(o)X為O，Y為O，R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8為H；(p)X為O，Y為S，R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8為H；(q)X為O，Y為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n為1；(r)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(s)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1；(t)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；R8為H；且
(u)上面(a)-(t)的混合物當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，其可以相應(yīng)的對映體形式存在。當(dāng)本發(fā)明化合物具有兩個以上手性中心時，其還可以非對映體形式存在。要理解所有這類異構(gòu)體及其混合物都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明化合物的某些晶體形式可以多晶型存在，因此也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。不僅如此，本發(fā)明某些化合物可與水形成水合物，或與普通有機溶劑形成溶劑合物，因此溶劑合物也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供了公開的化合物及其最密切相關(guān)的藥學(xué)可接受形式，如鹽、酯、酰胺、水合物形式；掩蔽的或保護的形式；以及外消旋混合物或?qū)τ丑w或光學(xué)純的形式。
藥學(xué)可接受鹽、酯和酰胺包括羧酸鹽(例如，C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非芳香雜環(huán))氨基酸加成鹽、酯和酰胺，其具有合理的收益/風(fēng)險比，有藥學(xué)療效，并適于與患者組織接觸，而不產(chǎn)生過度的毒性、刺激性或過敏反應(yīng)。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、lactiobionate和月桂基磺酸鹽。這些可包括堿金屬和堿土金屬陽離子，如鈉、鉀、鈣和鎂，以及無毒銨、季銨和胺陽離子如四甲基銨、甲基胺、三甲基胺和乙基胺。參見例如，S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其通過引用并入本文。本發(fā)明代表性的藥學(xué)可接受酰胺包括那些得自氨、一級C1-6烷基胺和二級二(C1-6烷基)胺。二級胺包括5-或6-元雜環(huán)或雜芳基環(huán)部分，其含有至少一個氮原子和任選的1-2個另外的雜原子。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、C1-3烷基一級胺和二(C1-2烷基)胺。代表性的藥學(xué)可接受酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基和苯基酯。優(yōu)選的酯包括甲酯。
本發(fā)明還包括有一個或多個官能團(例如，氨基或羧基)被保護基掩蔽的公開的化合物。被掩蔽的或被保護的化合物中的一部分化合物式藥學(xué)科接受的；其它的可以用作中間體。本文公開的合成中間體和方法，及其對其的微小改動，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羥基保護基對羥基的包括包括甲醚、取代甲醚、取代乙醚、取代芐基醚和甲硅烷基醚。
取代甲醚取代甲醚的實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對-甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧代(dioxido)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶基-4-基、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-橋亞甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙醚取代乙醚的實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對-氯苯基、對-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。
取代芐基醚取代芐基醚的實例包括對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-鹵素芐基、2，6-二氯芐基、對-氰基芐基、對-苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧橋(oxido)、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯酞酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑基-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)夾氧雜蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烷-2-基和苯并異噻唑基S，S-二氧代。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基2，3-二甲基-2-丁基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯除醚以外，羥基可以酯的形式進行保護。酯的實例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、對-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙二硫基)戊酸酯、特戊酸酯、金剛烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)碳酸酯碳酸酯的實例包括甲基、9-芴甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對-硝基苯基、芐基、對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
輔助的裂解輔助裂解的實例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨ァ?-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
混雜酯混雜酯的實例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(悌各酸酯)、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、對-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷酸二酰胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦(dimethyl phosphinothioyl)和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯磺酸酯的實例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保護基氨基保護基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NHb保護基團。
氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸甲酯和乙酯、輔助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和混雜的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯類氨基甲酸甲酯和乙酯的實例包括甲基和乙基、9-芴甲基、9-(2-磺基)芴甲基、9-(2，7-二溴)芴甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫雜氧雜蒽基(thioxanthyl))]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基取代的氨基甲酸乙酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰氨基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對-甲氧基芐基、對-硝基芐基、對-溴芐基、對-氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺酰基芐基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
輔助的裂解輔助的裂解的實例包括2-甲基硫基乙基、2-甲基磺?；一?、2-(對-甲苯磺?；?乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫基苯基、2，4-二甲基硫基苯基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間-氯-對-?；趸S基、對-(二羥基硼基)芐基、5-苯并異唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解光解裂解的實例包括間-硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰-硝基苯基)甲基。
脲型衍生物脲型衍生物的實例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對-甲苯磺?；被驶蚇′-苯基氨硫基羰基。
混雜氨基甲酸酯類混雜氨基甲酸酯的實例包括叔-戊基、S-芐基硫代氨基甲酸酯、對-氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對-癸基氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異尼古丁基、對-(p′-甲氧基苯基偶氮)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對-苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對-(苯基偶氮)芐基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲基銨)芐基和2，4，6-三甲基芐基。
酰胺的實例包括酰胺N-甲?；?、N-乙?；?、N-氯乙酰基、N-三氯乙?；?、N-三氟乙?；?、N-苯基乙?；?、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲?；-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲?；交鶅?nèi)氨酰衍生物、N-苯甲?；-對-苯基苯甲?；?br> 輔助的裂解N-鄰-硝基苯基乙?；?、N-鄰-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙?；?N′-二硫代芐氧基羰基氨基)乙?；?、N-3-(對-羥基苯基)丙?；?、N-3-(鄰-硝基苯基)丙?；-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙?；-4-氯丁?；-3-甲基-3-硝基丁?；?、N-鄰-硝基桂皮?；-乙?；琢虬彼嵫苌?、N-鄰-硝基苯甲?；?、N-鄰-(苯甲?；趸谆?苯甲酰基和4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。
環(huán)酰亞胺衍生物N-酞酰亞胺、N-二硫雜琥珀?；-2，3-二苯基馬來?；-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷內(nèi)化物(adduct)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)環(huán)己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)。
特殊的-NH保護基特殊的-NH保護基的實例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。
亞胺衍生物N-1，1-二甲基硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對-甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亞甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亞甲基)。
對羧基的保護酯酯的實例包括甲酸酯、苯甲酸甲酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
取代甲基酯取代甲酯的實例包括9-芴甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對-溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對-甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-酞酰亞氨基甲基。
2-取代的乙基酯2-取代的乙基酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵素乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對-硝基苯基硫基)乙基、2-(對-甲苯磺?；?乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對-(甲基巰基)苯基和芐基。
取代芐基酯取代芐基酯的實例包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻?；谆?、2，4，6-三甲基芐基、對-溴芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-磺基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基和對-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、i-丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二-叔丁基甲基甲硅烷基。
活化的酯活化的酯的實例包括硫醇。
混雜衍生物混雜衍生物的實例包括唑類、2-烷基-1，3-唑啉類、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷類、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷類、原酸酯類、苯基和五氨基鈷(III)絡(luò)合物。
甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實例包括三乙基甲錫烷基和三-正丁基甲錫烷基。
C.合成本發(fā)明提供了根據(jù)常規(guī)有機合成方法以及交叉或組合合成方法制備本公開化合物的方法。方案A-G描述了建議路線。用這些方案，指導(dǎo)方針如下，和所述實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在本發(fā)明范圍內(nèi)開發(fā)出類似的或相似的制備本化合物的方法。這些方法是代表性的優(yōu)選合成方案，但不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會，本發(fā)明化合物的合成可通過購買本發(fā)明公開的任何方案中所述的中間體或保護的中間體化合物進行反應(yīng)得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)領(lǐng)會，在本發(fā)明化合物的任何制備過程中，有必要和/或需要對任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團加以保護。這顆通過常規(guī)保護基實現(xiàn)，如下文所述“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，1991。這些保護基可在方便的階段用已知方法除去。
當(dāng)本發(fā)明化合物的制備過程中產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物時，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)如制備型色譜分離。所述化合物可制備成外消旋混合物形式或單一對映體形式，制備方法可以是對映異構(gòu)特異性合成或拆分。例如，所述化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分成其組分對映體，如通過成鹽形成非對映異構(gòu)體對。所述化合物還可在色譜分離和除去手性助劑后，通過形成非對映體酯或酰胺拆分?；蛘撸龌衔锟赏ㄟ^手性HPLC柱拆分。
所述合成路線實施例包括實施例1-7。類似于這些實施例的靶化合物的類似化合物可根據(jù)類似路線制備。本公開的化合物如下一部分所述，可用于基礎(chǔ)研究以及用作藥物。
通用說明優(yōu)選的式(I)的合成在方案1-9中說明。
本文所用的縮寫或首字母縮略詞包括AcOH(冰乙酸)；DCC(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIC(2-二甲基氨基異丙基氯鹽酸鹽)；DIEA(二異丙基乙基胺)；DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；LAH(氫化鋁鋰)；mCPBA(3-氯過氧苯甲酸)；NMI(1-甲基咪唑)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TMEDA (N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺)。
方案1.中間體1-D的合成
根據(jù)方案1，其中R1、R2、R5和R6如上所述(只不過R5和R6不形成螺C3-6環(huán)烷基或螺5-或6-元雜環(huán)基)，多種苯酚1-A都可購買得到(如3-甲基苯酚、2-乙基苯酚、2-丙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2-氯苯酚、2，3-二氯苯酚、2-溴苯酚和2-氨基苯酚)，將苯酚1-A與合適的鹵代乙酸酯如溴乙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸乙酯，在合適的堿如Cs2CO3、K2CO3或NaH存在下，在合適的溶劑如CH3CN或THF中進行烷基化得到苯氧基乙酸乙酯。將苯氧基乙酸乙酯1-B與合適的磺化劑如氯磺酸在對位進行選擇性磺化，得到4-氯磺?；窖趸宜嵋阴?-C。用金屬如錫或鋅作為還原劑在酸性介質(zhì)如乙醇或二氧六環(huán)中，將磺酰氯1-C轉(zhuǎn)化為苯硫酚1-D。
方案2.化合物Ia的合成 在方案2中，用合適的還原劑如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁，將R7取代的丙二酸二乙酯2-A還原為丙烷-1，3-二醇2-B。用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基試劑如偶氮二甲酸二異丙基酯在合適的溶劑如THF中使2-B與苯酚2-C進行Mitsunobu反應(yīng)得到化合物2-D。苯氧基乙酸乙酯2-E通過以下兩個步驟得到(1)用甲磺酰氯和三乙胺在合適的溶劑如CH2Cl2中在標(biāo)準(zhǔn)條件下將醇2-D轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，和(2)將根據(jù)上面的方案1制備的苯硫酚1-D與甲磺酸酯中間體用合適的堿如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在合適的溶劑如CH3CN或THF中在氮氣下進行烷基化反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)皂化條件下在氮氣下將苯氧基乙酸乙酯2-E轉(zhuǎn)化為酸Ia。優(yōu)選的水解條件包括用NaOH作為堿在水醇溶劑系統(tǒng)如水-甲醇中或用LiOH作為堿在溫和的水-THF系統(tǒng)中。
方案3.化合物Ia1的合成 在方案3中，多種對映異構(gòu)純的苯基乙酸3-A可購買得到(如(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丁酸、(R)-(-)-2-苯基丁酸、(+)-3-甲基-2-苯基丁酸、(S)-(+)-2-苯基琥珀酸和(R)-(-)-2-苯基琥珀酸)，用硼烷將其還原為醇，然后在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下保護該醇形成乙酸酯3-B。用催化量的氯化釕和大量過量的高碘酸鈉在混合溶劑系統(tǒng)如CH3CN-CCl4-H2O中將3-B中的苯基氧化得到酸3-C。酸3-C經(jīng)過4步轉(zhuǎn)化為醇3-E(1)用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作為甲基化試劑將酸3-C甲基化，(2)和(3)在本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)條件下將3-C中的乙酸酯羥基保護基團轉(zhuǎn)換為3-E中的叔丁基二甲基硅氧基，和(4)用合適的還原劑如二異丁基氫化鋁將甲酯還原。
苯氧基乙酸乙酯3-F經(jīng)過2步得到(1)用甲磺酰氯和三乙胺在合適的溶劑如CH2Cl2中在標(biāo)準(zhǔn)條件下將醇3-E轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，和(2)將根據(jù)上面的方案1制備的苯硫酚1-D與所述甲磺酸酯中間體用合適的堿如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在合適的溶劑如中CH3CN或THF，在氮氣下進行烷基化。通過除去3-F中的叔丁基二甲基硅氧基暴露出羥基后，將醇3-G與苯酚2-C在Mitsunobu條件下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為3-H。優(yōu)選的條件包括采用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基試劑如偶氮二甲酸二異丙基酯在合適的溶劑如THF中。在標(biāo)準(zhǔn)皂化條件下在氮氣下將苯氧基乙酸乙酯3-H轉(zhuǎn)化為酸Ia1。優(yōu)選的水解條件包括用NaOH作為堿在水醇溶劑系統(tǒng)如水-甲醇中或用LiOH作為堿在溫和的水-THF系統(tǒng)中。
方案4.化合物Ia2的合成
在方案4中，將苯硫酚1-D在合適的氧化劑如錳酸鋇存在下進行二聚化得到苯基二硫化物4-A。
用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基試劑如偶氮二甲酸二異丙基酯在合適的溶劑如THF中使2-羥基甲基丙烷-1，3-二醇4-B與苯酚2-C進行Mitsunobu反應(yīng)，得到化合物4-C。通過采用三正丁基膦和吡啶使二醇4-C與苯基二硫化物4-A進行Mitsunobu反應(yīng)形成化合物4-D中的碳-硫鍵。在標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu反應(yīng)條件下，4-D與丙酮合氰化氫的第三次Mitsunobu反應(yīng)將醇4-D轉(zhuǎn)化為氰基化合物4-E。照例，苯氧基乙酸乙酯4-E的堿性水解得到酸Ia2。
方案5.化合物Ia3的合成
如在方案5中所示，其中R為烷基或芳基，可通過將在上面的方案4中制備的中間體醇4-D與各種烷基化試劑如烷基三氟甲磺酸酯或烷基鹵化物在合適的堿如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下進行烷基化反應(yīng)來制備烷基醚化合物5-A。同樣地，可通過將4-D與許多不同取代的可得到的苯酚進行Mitsunobu反應(yīng)來合成芳基醚。最后，將乙酯5-A在標(biāo)準(zhǔn)條件下皂化得到酸Ia3。
方案6.化合物Ia4的合成
根據(jù)方案6，用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基試劑如偶氮二甲酸二異丙基酯在合適的溶劑如THF使(R)-(+)-縮水甘油或(S)-(-)-縮水甘油或外消旋縮水甘油6-A與苯酚2-C進行Mitsunobu反應(yīng)得到環(huán)氧化物6-B。將6-B與苯硫酚1-D在催化量的氟化四丁銨存在下進行環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)得到醇6-C?？赏ㄟ^將醇6-C與各種烷基化試劑如三氟甲磺酸烷基酯或烷基鹵化物在合適的堿如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，在合適的溶劑如THF或DMF中進行烷基化反應(yīng)來制備烷基醚化合物6-D。同樣地，通過用三苯基膦和合適的偶氮二羰基試劑如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶或偶氮二甲酸二乙酯將6-C與許多不同取代的可得到的苯酚進行Mitsunobu反應(yīng)可合成芳基醚6-D。最后，將乙酯6-D在標(biāo)準(zhǔn)條件下皂化，得到酸Ia4。
方案7.中間體7-E的合成 根據(jù)方案7，將其中許多種可購買得到的(4-羥基苯基)乙酸7-A(如3-溴-4-羥基苯基乙酸、3-氯-4-羥基苯基乙酸、3-氟-4-羥基苯基乙酸、4-羥基-3-甲氧基苯基乙酸和4-羥基-3-硝基苯基乙酸)在甲醇中在催化量的合適的酸如硫酸或鹽酸存在下進行甲基化反應(yīng)，得到(4-羥基苯基)乙酸甲基酯7-B。苯酚7-B通過與二甲基硫代氨甲酰氯在一些合適的堿如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶存在下轉(zhuǎn)化為(4-二甲基硫代氨甲?；趸交?乙酸甲基酯7-C。在高溫下，優(yōu)選在250-300℃，將7-C在高沸點溶劑如十四烷存在下重排為(4-二甲基氨甲?；蛲榛交?乙酸甲基酯7-D。通過用合適的堿如甲氧基鈉處理7-D，將其轉(zhuǎn)化為(4-巰基苯基)乙酸甲基酯7-E。
方案8.化合物Ib1的合成 根據(jù)方案8，其中R為烷基，通過用合適的堿如碳酸銫處理苯酚2-C，接著與2-氯甲基-環(huán)氧乙烷8-A進行烷基化反應(yīng)，得到環(huán)氧化物8-B。將8-B與在上面的方案7中制備的苯硫酚7-E在催化量的氟化四丁銨存在下進行環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)得到醇8-C。通過將醇8-C與各種烷基化試劑如烷基三氟甲磺酸酯或烷基鹵化物在合適的堿如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，在合適的溶劑如THF或DMF中進行烷基化反應(yīng)可制備烷基醚化合物8-D。最后，將甲基酯8-D在標(biāo)準(zhǔn)條件下皂化，得到Ib1。
方案9.化合物Ic1的合成 在方案9中，其中R如上所示，可通過兩步反應(yīng)用(三甲基甲硅烷基)二重氮甲烷作為甲基化試劑將酸9-A甲基化，然后用合適的還原劑如二異丁基氫化鋁還原甲酯中間體來制備醛9-B。通過與二甲基甲基化锍(dimethyl sulfornium methylide)(用強堿如DMSO陰離子在原位處理三甲基碘化锍制得)反應(yīng)將醛9-B轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物9-C。將9-C與苯硫酚1-D在催化量的氟化四丁銨存在下進行環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)得到醇9-D?？赏ㄟ^將醇9-D與各種烷基化試劑如三氟甲磺酸烷基酯或烷基鹵化物在合適的堿如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，在合適的溶劑如THF或DMF中進行烷基化反應(yīng)來制備烷基醚化合物9-E。最后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下將乙酯9-E皂化，得到Ic1。
實施例實施例A {2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸方案A1 根據(jù)方案A1，在4℃下向含有氯磺酸(15.0mL，226mmol)的燒瓶中緩慢加入(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1a(10.0g，51.6mmol)。將反應(yīng)混合物在4℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時，然后倒入冰水中。過濾白色固體沉淀物，用水洗滌，真空干燥過夜，得到14.0g(93％)A1b，為白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z315(M+Na+)。
向A1b(4.70g，16.1mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入4.0M HCl的二氧六環(huán)(20mL)溶液，然后分批加入100目的錫粉(9.80g，82.6mmol)。將混合物回流2小時，倒入CH2Cl2/冰(100mL)中，過濾。分離濾液，水層用CH2Cl2萃取。用水洗滌合并的有機層，干燥，濃縮，得到3.56g(98％)A1c，為黃色油狀物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.03(m，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
方案A2 {2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸在0℃向氫化鋁鋰(101mg，2.66mmol)的THF(3mL)混懸液中滴加乙基丙二酸二乙酯A2a(250mg，1.33mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，在水(0.1mL)和5N NaOH(0.2mL)中猝滅，用水(0.6mL)稀釋，通過硅藻土過濾，用MeOH/CH2Cl2洗滌固體。干燥濾液，濃縮，用柱色譜法純化，得到110mg(80％)A2b；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝10.7，3.9Hz，2H)，3.64(dd，J＝10.7，7.5Hz，2H)，3.27(s，2H)，1.67(m，1H)，1.29(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z127(M+Na+)。
在0℃向A2b(108mg，1.04mmol)、三氟甲基苯酚(130mg，0.802mmol)和三苯基膦(210mg，0.802mmol)在THF(3mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二異丙基酯(162mg，0.802mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，用Et2O(×3)萃取。干燥萃取液，濃縮，柱色譜純化，得到134mg(67％)A2c；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.80(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.50(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z249(M+H+)。
生成硫醚的通用程序1在0℃下向A2c(143mg，0.577mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入Et3N(0.162mL，1.16mmol)和甲磺酰氯(93mg，0.81mmol)將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3稀釋。分離有機層，水層用CH2Cl2(×3)萃取。干燥合并的有機相，濃縮，得到甲磺酸酯。
將上面的甲磺酸酯混合物、(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(197mg，0.872mmol)和Cs2CO3(472mg，1.45mmol)的CH3CN(5mL)溶液在室溫下攪拌3小時。加入水，將混合物用Et2O萃取。干燥合并的有機層，濃縮，柱色譜純化(EtOAc/己烷1/10)，得到213mg(81％，two steps)A2d；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z479(M+Na+)。
乙酯和甲酯水解的通用程序2在N2下向A2d(134mg，0.294mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.0M LiOH(0.58mL，0.58mmol)。將混合物攪拌2小時，用1M HCl酸化用EtOAc(×3)萃取。干燥萃取液，濃縮，用柱色譜法純化，(CH2Cl2/MeOH10/1)，得到113mg(90％){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.04(m，2H)，3.00(d，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z451(M+Na+)。
實施例B {4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸方案B
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將4-三氟甲基苯酚(7.80g，48.1mmol)、2-氯甲基環(huán)氧乙烷(11.2g，121mmol)和Cs2CO3(15.7g，48.2mmol)在二氧六環(huán)(8mL)中的混合物回流3-4小時，然后冷至室溫。加入水和Et2O，分離有機相，水相用Et2O萃取。干燥合并的有機層，濃縮，柱色譜純化(CH2Cl2/己烷1/1)，得到8.40g(80％)B1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)。
向B1(2.57g，11.8mmol)和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(4.00g，17.7mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入1.0M氟化四丁銨的THF(0.44mL，0.44mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，在60°加熱1小時，濃縮，用柱色譜法純化，得到4.45g(85％)B2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05-4.00(m，3H)，3.13(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，2.92(d，J＝4.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+)。
醇烷基化的通用程序3在室溫下向NaH(20mg，0.50mmol，60％的礦物油溶液)的THF(1mL)混懸液中加入B2(222mg，0.500mmol)的THF(1mL)溶液。30分鐘后，引入C2H5I(234mg，1.50mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用水稀釋，用Et2O萃取。干燥萃取液，濃縮，用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/6)，得到B3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+)。
按照實施例A中的通用程序2得到{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+)。
實施例C 化合物12-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸方案C
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯 化合物1在-78℃下向A2d(245mg，0.54mmol)的THF(3mL)溶液中滴加1N的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的THF(0.54mL，0.54mmol)溶液。30分鐘后，加入三氟甲磺酸甲酯(0.061mL，0.54mmol)。經(jīng)1小時將反應(yīng)混合物逐漸升至0℃，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用Et2O(×3)萃取。干燥萃取液，濃縮，柱色譜純化，得到64.5mg(25)％)的C1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65(q，J＝6.8Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，2.99(d，J＝6.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.96(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.24(t，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z493(M+Na+)。
化合物1(91％)按照實施例A中的通用程序2制備；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.08(d J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.99(m，2H)，2.98(d，J＝6.1Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.95(m，1H)，1.52-1.62(m，5H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z465(M+Na+)。
實施例D 化合物22-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸方案D 向2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(8.27mL，64mmol)和鄰-甲基-苯酚(7.60g，70.2mmol)的二氧六環(huán)(100mL)溶液中加入Cs2CO3(31.25g，96mmol)。將混合物在100℃下回流4小時。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于醚中，然后將所得溶液用1N NaOH洗滌。干燥后，濃縮所得溶液，得到9.69g(68％)D1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)。
2-(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在0℃下將ClSO3H(15.2mL，0.229mol)緩慢加入到D1(11.3g，0.051mol)中。將溫度升至室溫攪拌1小時。攪拌后，將反應(yīng)混合物倒入冰中。過濾固體，真空干燥，得到7.7g(47％)D2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z343(M+Na+)。
2-(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯向D2(2.0g，6.25mmol)的EtOH(7.8mL)溶液中加入HCl-二氧六環(huán)(4M，7.8mL，31.2mmol)和錫粉(3.7g，31.2mmol)。將混合物回流3小時，然后倒入冰中。將水溶液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥。過濾后，濃縮所得溶液，得到3.37g(～100％)D3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.18(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z255(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯在N2下向4-三氟甲基-苯酚(510mg，3.14mmol)、2-乙基-丙烷-1，3-二醇(500mg，4.71mmol)和DIAD(634mg，3.14mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Ph3P(833mg，3.14mmol)。攪拌過夜后，將溶液用醚(40mL)稀釋，用1N NaOH洗滌。然后干燥有機層，濃縮，得到107mg粗產(chǎn)物。
在0℃下向上面的中間體(～530mg，＜2.54mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.75mL，5.4mmol)，然后加入MeSO2Cl(0.32mL，4.15mmol)。將混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。濃縮后，將粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(50％CH2Cl2的己烷溶液)，得到188mg粗中間體。
將上面的粗中間體(183mg，～0.56mmol)、D3(171mg，0.67mmol)和Cs2CO3(438mg，1.34mmol)在CH3CN(10mL)中混合。攪拌1.5小時后，向溶液中加入水-醚，用醚(20mL×3)萃取水層。收集有機萃取液，用Na2SO4干燥。過濾后，將濾液濃縮，然后用柱色譜法純化(EtOAc∶己烷＝1∶20)，得到108mg(3步產(chǎn)率10％)D4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.00-1.94(m，1H)，1.61-1.56(m，8H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z507(M+Na+)。
化合物4#26171158#2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸化合物4(54％)按照實施例A中的通用程序2制備；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.64-1.56(m，8H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z455(M-H+)。
實施例E 化合物32-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸方案E
2-{4-[2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯向2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(299mg，1.37mmol)和D3(348mg，1.37mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入TBAF(137mg，0.137mmol)。攪拌過夜后，濃縮溶液，將產(chǎn)物用柱色譜法純化(20％EtOAc的己烷溶液)，得到191mg(31％)化合物E1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝2.0Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，2.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08-4.02(m，3H)，3.16-3.01(m，2H)，2.69(t，J＝2.0Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.58(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+)。

2-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯在-78℃下向E1(148mg，0.313mmol)的無水THF(1mL)溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液，0.313mL，0.313mmol)和EtOTs(55.8mg，0.313mmol)。攪拌10分鐘后，將溶液升至0℃，在0℃下再攪拌1小時。向溶液中加入醚，用水然后用飽和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，然后濃縮，粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(EtOAc∶己烷＝20∶1)，得到80mg(51％)化合物E2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.76(m，2H)，3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，3.11(d，J＝5.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.57(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z523(M+Na+)。
化合物32-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸向E2(65mg，0.13mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaOH(480mg，12mmol)的MeOH-H2O(2∶1 by volume，3mL)溶液。攪拌2小時后，將溶液用1N HCl酸化。所得溶液用醚(10mL×3)萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥，濃縮。然后將粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到40mg(65％)化合物3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.78(m，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16-3.13(m，2H)，2.16(s，3H)，1.56(s，6H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z471(M-H+)。
D.制劑和給藥本發(fā)明化合物為PPARδ激動劑，因此可用于治療和抑制PPARδ介導(dǎo)的疾病，如糖尿病、心血管疾病、代謝X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥。例如，糖尿病并發(fā)癥包括腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病等。
本發(fā)明涉及治療患有PPARδ介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物。本發(fā)明還提供了治療或抑制糖尿病或血糖耐量受損的患者疾病發(fā)展的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。
本發(fā)明化合物可配制成各種適于各種目的的劑型。為制備這種藥用組合物，可將有效量的堿或酸加成鹽形式的特定化合物作為活性成分與藥學(xué)可接受載體充分混合。
根據(jù)所要給藥的劑型采用多種形式的載體。這些藥用組合物以單位劑型為佳，優(yōu)選口服或胃腸外注射。舉例而言，為制備口服劑型的組合物，可使用任何常用的藥用介質(zhì)。其中包括水、二醇、油、醇等口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑中常用的介質(zhì)；或固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等常用于散劑、丸劑、膠囊和片劑中的介質(zhì)?？紤]到給藥易于給藥，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑型，在這種情況下，固體藥物載體最常用。就胃腸外給藥組合物而言，載體通常包括無菌水，其在其它各種成分中至少占大部分，從而起到促溶等作用。注射溶液例如可在包含生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和糖水的混合溶液的載體中配制。也可配制成注射用混懸液，這時可使用適當(dāng)?shù)妮d體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選與合適的任何性質(zhì)的添加劑以任何比例混合，但該添加劑不能引起顯著的皮膚損害作用。這類添加劑可促進對皮膚的給藥和/或可幫助制備所需的組合物。這類組合物可以各種方式給予，如作為透皮貼劑、spot-on、軟膏給藥。式I化合物的酸加成鹽，由于其水溶性高于相應(yīng)的堿形式，所以更適于水性組合物的制備。
上述藥用組合物特別適于制成劑量單位形式，以方便給藥并使劑量保持均勻性。本說明書中所用的劑量單位形式是指物理學(xué)不連續(xù)的適于以單位劑量使用的單位，每個單位包含預(yù)定量的活性成分以及所需的藥用載體，其中活性成分的量經(jīng)計算能夠產(chǎn)生所需的治療效果。這類劑量單位形式的實例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、注射溶液或混懸液、茶匙劑、餐匙劑等，及其分離的復(fù)合劑型。
藥學(xué)可接受酸加成鹽包括本公開化合物的治療活性無毒酸加成鹽。后者便于用合適的酸處理其堿形式獲得。合適的酸包括例如無機酸如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。術(shù)語加成鹽還包括本公開化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這類溶劑合物例如水合物、醇合物等。同理，這類鹽形式可通過用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
立體異構(gòu)形式包括式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提到或指明，化合物的化學(xué)命名表示其所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包含該基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體及對映體。更具體而言，立構(gòu)中心可具有(R)-或(S)-構(gòu)型；二價環(huán)飽和基團上的取代基可具有順或反式構(gòu)型。本發(fā)明包含立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中包括非對映體，以及本公開化合物以任何比例混合的混合物形式。本發(fā)明化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。這類形式盡管沒有在上文中指明，但是下式也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
由PPARδ介導(dǎo)的疾病或病癥的治療領(lǐng)域的技術(shù)人員從下述試驗結(jié)果和其它信息可容易地確定有效日劑量。通?？紤]的治療有效劑量范圍可為0.001mg/kg-5mg/kg體重，更優(yōu)選為0.01mg/kg-0.5mg/kg體重。一般每天間隔適當(dāng)時間分2、3、4或更多亞劑量給予治療有效劑量為佳。所述亞劑量可配制成單位劑型如，每單位劑型含0.05mg-250mg或750mg，尤其是0.5-50mg。實例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg劑型。本發(fā)明化合物還可制備成定時釋放或皮下或透皮貼劑。本公開化合物還可配制成噴霧或其它局部或吸入制劑。
確切劑量和給藥頻率取決于所用的具體式(I)化合物、所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、年齡、體重和特定患者的一般軀體病癥以及患者接受的其它治療，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，有證據(jù)表明所述有效日劑量可根據(jù)治療的患者的反應(yīng)減少或增加，和/或可根據(jù)給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評價進行增減。因此本文所述有效日劑量范圍只是指導(dǎo)性的。
下一部分包括涉及本公開化合物和組合物使用的詳細信息。
E.用途本發(fā)明化合物具有藥學(xué)活性，例如可以作為PPARδ激動劑，病優(yōu)選作為PPARα/δ雙效激動劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該化合物是優(yōu)選的PPARδ激動劑，其活性指數(shù)(例如，PPARδ效能與PPARα/γ效能之比)為10或更多，優(yōu)選為15、25、30、50或100或更多。另一方面，該化合物為雙效PPARα和PPARδ激動劑。
根據(jù)本發(fā)明，本公開化合物和組合物可用于治療、預(yù)防下述疾病或病癥或能夠緩解其相關(guān)癥狀I(lǐng)期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、CAD(冠狀動脈疾病)、動脈粥樣硬化、冠心病、心血管疾病、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥、II型糖尿病、胰島素抵抗、葡糖耐量受損、血脂障礙和低HDL-C。本發(fā)明優(yōu)選的化合物可用于降低低下述物質(zhì)的血清水平密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小密度LDL和其它致動脈粥樣化的分子或引起動脈粥樣硬化并發(fā)癥的分子，從而減少心血管并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物還可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平、降低甘油三酯、LDL和/或游離脂肪酸的血清水平。其還可理性地降低空腹血漿葡糖(FPG)/HbA1c。
PPARα-介導(dǎo)的疾病包括X綜合征(或代謝綜合征)、血脂障礙、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、空腹血糖受損、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和低HDL-C。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本公開化合物可在治療或抑制PPARδ介導(dǎo)的病癥以及任選的PPARα介導(dǎo)的病癥發(fā)展的方法中使用，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用本發(fā)明化合物或組合物治療以下疾病的方法PPARδ-介導(dǎo)的疾病包括X綜合征(或代謝綜合征)、血脂障礙、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、空腹血糖受損、II型糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和低HDL-C。
又一方面，本發(fā)明提供了治療同時患至少一種PPARα-介導(dǎo)的疾病和至少一種PPARδ介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包括但不限于一種或多種本公開化合物以及藥學(xué)可接受載體或賦形劑。
1.劑型根據(jù)已知方法，結(jié)合以下因素，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠確定患者所需的適當(dāng)劑量如年齡、體重、一般健康、所需治療的癥狀類型，以及是否還接受其它藥物治療。通常，有效量范圍可為0.1-1000mg/kg每天，優(yōu)選1-300mg/kg體重，對正常體重的成年患者而言，日劑量范圍為10-5000mg。膠囊、片劑或其它制劑(例如液體和薄膜衣片)可為5-200mg，如10、15、25、35、50mg、60mg和100mg，并可根據(jù)本公開方法給藥。
2.制劑劑量單位形式包括片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、水和非水口服溶液和混懸液，以及包裝于適于分成單個劑量的容器中的胃腸外溶液形式。劑量單位形式還可適于各種給藥方法，包括控釋制劑如皮下移植劑。給藥方法包括口腔、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、體表(滴劑、散劑、軟膏、凝膠或乳膏)，以及吸入劑(口腔吸入或鼻噴霧)。
胃腸外制劑包括藥學(xué)可接受的水或非水溶液、分散體、混懸液、乳劑和制備其的無菌粉末。載體的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、甘油、聚乙二醇)、植物油和注射用有機酯如油酸乙酯。流動性可通過使用卵磷脂、表面活性劑等包衣或保持適當(dāng)?shù)牧絹砭S持。固體劑型用載體包括(a)充填劑或補充劑，(b)粘結(jié)劑，(c)濕潤劑，(d)崩解劑，(e)溶液阻滯劑，(f)吸收促進劑，(g)吸附劑，(h)潤滑劑，(i)緩沖劑，和(j)拋射劑。
組合物中可含有輔料如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分配劑；抗微生物劑如尼泊金類、氯丁醇類、苯酚類和山梨酸；等滲劑如糖和氯化鈉；吸收延長劑如單硬脂酸鎂和明膠；和吸收增強劑。
3.聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可與其它藥學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)用。這些物質(zhì)包括降脂劑和降壓劑如他汀類藥物和纖維酸(fibrates)。
確定治療和預(yù)防目的的本公開的藥用組合物或本公開的藥物組合(無論在不在同一組合物中)的有效劑量是本領(lǐng)域已知的。就治療目的而言，術(shù)語“共同有效量”是指每種活性化合物或藥學(xué)物質(zhì)，無論單用或合用，其在組織系統(tǒng)、動物或人體中引起的生物學(xué)或藥學(xué)反應(yīng)的量，該量是由研究者、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生或其它臨床執(zhí)業(yè)人員探索得到的，包括減輕待治療疾病或病癥癥狀的量。就預(yù)防目的而言(即抑制病癥的開始或發(fā)展)，術(shù)語“共同有效量”是指每種活性化合物或藥學(xué)物質(zhì)，無論單用或合用，其在組織系統(tǒng)、動物或人體中抑制疾病的開始或發(fā)展的量，該量是由研究者、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生或其它臨床執(zhí)業(yè)人員探索得到的。因此，本發(fā)明提供了兩種或多種藥物的組合，其中，例如(a)每種藥物以獨立的治療或預(yù)防有效量給藥；(b)聯(lián)合藥物中的至少一種藥物的給藥量，如果單獨給藥為亞治療或亞預(yù)防療效，但當(dāng)與第二或另外的本發(fā)明藥物聯(lián)用時則為治療或預(yù)防療效；或(c)兩種(或更多種)藥物的給藥量，如果單獨給藥為亞治療或亞預(yù)防療效，但當(dāng)聯(lián)用時則為治療或預(yù)防療效。
抗糖尿病藥物包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰島素增敏劑，該藥通過增強胰島素在靶器官和組織中的效果從而降低了外周胰島素抵抗。
下述一些藥物已知可結(jié)合和活化核受體過氧物酶體增殖物激活的受體-γ(PPARγ)，其可增加特定胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。PPARγ激動劑的實例為噻唑烷二酮，例如(1)羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烷二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為AVANDIA；又稱為BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，單鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為ACTOS、ZACTOS、或GLUSTIN；又稱為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、鹽酸吡格列酮(USAN))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；又稱為CI 991、CS 045、GR 92132、GR92132X)；(4)伊格列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，又稱為MCC-555或新格列酮(neoglitazone))；和(5)5-BTZD。
此外，用作胰島素增敏劑的非-噻唑烷二酮包括但不限于(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716異唑-3，5-二酮、4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-唑)乙基苯基-4)甲基-)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格利他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它藥物也表現(xiàn)出具有PPAR調(diào)節(jié)活性如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激動劑活性。舉例如下(1)AD 5075；(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基)噻唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽或CI 1037或CS 011)；(3)CLX-0940(過氧物酶體增殖物激活的受體α激動劑/過氧物酶體增殖物激活的受體γ激動劑)；(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二氧六環(huán)-2-甲酸，PPARδ/γ激動劑)；(5)Tularik( γ激動劑)；(6)CLX-0921( γ激動劑)；
(7)CGP-52608( 激動劑)；(8)GW-409890( 激動劑)；(9)GW-7845( 激動劑)；(10)L-764406( 激動劑)；(11)LG-101280( 激動劑)；(12)LM-4156( 激動劑)；(13)利沙司他(CT-112)；(14)YM 440( 激動劑)；(15)AR-H049020( 激動劑)；(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(雙(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(纖維酸)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱為GW 2331、 α/γ激動劑)；(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-、(αS)-、 α/γ激動劑)；(24)L-796449(PPARα/γ激動劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙酯，稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激動劑)；(26)GW-9578( α激動劑)；(27)GW-2433( α/γ激動劑)；
(28)GW-0207( γ激動劑)；(29)LG-100641( γ激動劑)；(30)LY-300512( γ激動劑)；(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG 100754(過氧物酶體增殖物激活受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧物酶體增殖物激活受體激動劑)；(35)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；又稱為LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和(36)GW-1536(PPARα/γ激動劑)。
(B)其它胰島素增敏劑，包括但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)β3腎上腺受體激動劑如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，又稱為ICI D 2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑；(7)吡啶甲酸鉻，硫酸氧釩(vanadium oxysulfate)；(8)KP 102(有機-釩化合物)；(9)聚煙酸鉻(chromic polynicotinate)；(10)鉀通道激動劑NN 414；(11)YM 268(5，5′-亞甲基-雙(1，4-亞苯基)雙亞甲基雙(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并唑)；(14)SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基)戊酸，又稱為(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(對-氯苯基)十二碳酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；(37)IκB激酶(IKK B)抑制劑(38)促細胞分裂劑-激活蛋白質(zhì)激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激劑(39)磷脂?；?肌苷三磷酸(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4調(diào)節(jié)劑(42)TNF-α拮抗劑(43)血漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂肪細胞脂質(zhì)-結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)磷酸聚糖(46)Galparan；(47)凱布宗；(48)島細胞突變因子；(49)胰島素增強因子(IPF或胰島素加強因子-1)；(50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的促生長因子C(又稱為IGF-BP3、IGF-BP3、胰島素樣生長因子)；(51)diab II(稱為V-411)或Glucanin、生產(chǎn)商Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白；(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酯酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。
(C)雙胍類，其減少肝糖產(chǎn)生并增加葡萄糖攝取。實例包括甲福明，例如(1)1，1-二甲基雙胍(例如，甲福明-DepoMed、Metformin-BiovailCorporation或METFORMIN GR(二甲雙胍胃的保持聚合物))；和(2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基亞氨基二氨基甲酸二酰胺二鹽酸鹽，又稱為LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。
(D)α-葡萄糖甙酶抑制劑，其抑制α-葡萄糖甙酶。α-葡萄糖甙酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸道降解，降低了餐后葡萄糖峰。其實例包括但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-，又稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3，4，5-哌啶三醇，又稱為BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CKD-711(O-4-脫氧-4-((2，3-橋氧-3-羥基甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，又稱為BAY o 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羥基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，又稱為N-甲基脫氧野尻霉素(nojirimycin)或N-甲基moranoline)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，又稱為A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰島素包括定時或短時作用、中間時間作用和長時間作用胰島素、非注射或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、glucophosphokinin(D-chiroinositol)、胰島素類似物如與胰島素天然氨基酸序列有微小差異的胰島素分子和小分子胰島素模擬物(擬胰島素)和內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實例包括但不限于(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP-5-21)-氧代雙(1-吡咯烷二硫代羧酸-S，S′)釩，(4)天冬氨酸胰島素(人胰島素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp胰島素，又稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；(5)胰島素detemir(Human 29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰島素或NN 304)；(6)賴脯胰島素(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素或Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素類似物，又稱為lys-pro胰島素、LY275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX50/50)；(7)精氨酸胰島素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE 901，又稱為LANTUS、OPTISULIN)；(8)胰島素鋅長效混懸劑(Ultralente)，又稱為HUMULIN U或ULTRALENTE；(9)胰島素鋅混懸劑(Lente)，70％晶型，30％無定型胰島素混懸劑，又稱為LENTE ILETIN II、HUMULIN L或NOVOLIN L；
(10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白鋅胰島素和50％胰島素注射劑)；(11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白鋅胰島素NPH和30％胰島素注射劑)，又稱為NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilled；(12)低精蛋白鋅胰島素混懸劑如NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；(13)定時胰島素注射劑如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R或Regular U-500(濃)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L-783281；和(17)TE-17411。
(F)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑如(1)胰高血糖素-樣肽-1(GLP-1)及其模擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)毒蜥外泌肽及其模擬物；(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)延胡索酸鹽)；(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸)；(4d)纈氨酸吡咯烷(valpyr)；(4e)1-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物；(4f)SDZ 272-070(1-(L-纈氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基吡咯烷)；(4i)CD26抑制劑；和(4j)SDZ 274-444；(5)胰高血糖素拮抗劑如AY-279955；和(6)糊精激動劑可包括但不限于普蘭林肽(AC-137、Symlin、tripro-糊精或乙酸普蘭林肽)。
與現(xiàn)有PPARδ激動劑相比，本發(fā)明化合物可增加胰島素敏感性，而不或很少增加體重?？诜固悄虿∷幙砂ㄒ葝u素、磺酰脲、雙胍類、美格列奈、AGI’s、PPARα激動劑PPARγ激動劑，以及雙效PPARα/γ激動劑。
本發(fā)明化合物還可增加脂肪和/或脂質(zhì)代謝，以提供減重、減肥、減體重指數(shù)、降脂(例如降低甘油三酯)或治療肥胖癥或超重疾病的方法。降脂藥所實例包括膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、尼克酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包括他汀類如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL和MEVACOR，以及匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及其緩釋劑型如ADX-159(緩釋洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和tricor。
降壓藥實例包括抗高血壓藥如如血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、腎上腺素能阻滯劑(如Cardura、dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)α/β腎上腺素能阻滯劑(如Coreg、Normodyne和Trandate)、鈣通道阻滯劑(如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(如Atacand、Avapro、Cozaar和diovan)、β腎上腺素能阻滯劑(如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)、血管舒張藥(如Deponit、dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat和Sorbitrate)及其組合(如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
F.生物學(xué)的實施例PPAR受體的轉(zhuǎn)染分析法HEK293細胞在添加有10％FBS和谷氨酰胺(Invitrogen)的DMEM/F12培養(yǎng)基中生長，并在5％CO2培養(yǎng)箱中于37℃孵育。將該細胞用DMRIE-C試劑(Invitrogen)在無血清培養(yǎng)基(Opti-MEM，Invitrogen)中與兩個哺乳動物表達質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，其中一個含有編碼與酵母GAL4 DNA結(jié)合域融合的PPARα、γ或δ的配體結(jié)合域的DNA序列，另一個含有與螢火蟲熒光酶cDNA受體融合的酵母GAL4(UAS)啟動子序列。第二天，將培養(yǎng)基換成添加有5％碳處理過的血清(Hyclone)和谷氨酰胺的DMEM/F12培養(yǎng)基。6小時后，將細胞用胰蛋白酶作用并以50,000細胞/孔的密度接種于96孔板中，并如上述孵育過夜。然后將細胞用試驗化合物或藥用載體處理，并如上述孵育18-24小時。用Promega的Steady-Glo熒光素分析酶試劑盒檢測熒光素酶受體活性。DMRIE-C試劑購自GIBCO，批號No.10459-014。OPTI-MEM IReduced Serum Medium購自GIBCO(Cat.No.31985)。Steady-Glo熒光素酶分析試劑盒購自Promega(Part#E254B)。
制備并測試了多種實例化合物，得到了一系列體外試驗結(jié)果。以下是代表性的化合物和數(shù)據(jù)，其中顯示了多個EC50，采集了多個檢測結(jié)果。自然地，不同的式(I)化合物的活性可不同于以下任何化合物的活性。
表2.體外數(shù)據(jù)
G.其它實施方案本發(fā)明的特點和原理已在討論、實施例和權(quán)利要求中做了詳細說明。對本發(fā)明的各種改動和變化在本領(lǐng)域技術(shù)人員看來是顯而易見的，并且這些改動的實施方案也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文引用的公開文獻以其整體并入本文中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物 其中X選自共價鍵、S或O；Y為S或O；-----W-----表示選自下列的基團＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O(shè)、CH和CH2，條件是當(dāng)Y為O時，Z為O；R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和NRaRb，其中Ra和Rb獨立為H或C1-3烷基；R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、乙?；?、C1-5烷基、C1-4烷氧基和其中Rc和Rd獨立為H或C1-3烷基的NRcRd，條件是R3和R4不都為H；R5和R6獨立選自H、C1-8烷基和取代C1-8烷基，條件是R5和R6不都為H；R7選自鹵素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳基氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；當(dāng)-----W-----表示選自下列的基團-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-時，R8為H，或當(dāng)-----W-----表示選自下列的基團＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝時，R8不存在；且n為1或2；或其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S或O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為共價鍵。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X為O。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CH或CH2。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中-----W-----表示-CH2-或-CH2-CH2-。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中-----W-----表示-CH2-。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中-----W-----表示＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、C2-4?；?、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
17.權(quán)利要求12的化合物，其中R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C2-7炔基、C2-7炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳基氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基和C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為H。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中X為共價鍵。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中X為共價鍵，Y為S，Z為O。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，Y為O。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，Y為S。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O，Z為O。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S，Z為O。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為H，R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R7選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
33.權(quán)利要求30的化合物，其中R7選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨立為C1-4烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R5和R6為甲基。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中X為共價鍵；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O；Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S；Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；R7選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；且R8為H。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且R8為H。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R7選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且R8為H。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；且n為1。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
47.權(quán)利要求44的化合物，其中n＝1。
48.權(quán)利要求45的化合物，其中R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且R8為H。
49.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
50.一種治療或抑制PPAR-δ介導(dǎo)的病癥的發(fā)展的方法，所述病癥選自糖尿病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、應(yīng)激性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管疾病、代謝X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性高脂血癥、低-HDL-膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥，所述方法包括給予需要治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明特征為4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及類似物、包含它們的藥用組合物和使用它們作為治療或抑制如血脂障礙發(fā)展的PPAR調(diào)節(jié)劑的方法。
文檔編號A61K31/185GK101056851SQ200580038897
公開日2007年10月17日 申請日期2005年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月15日
發(fā)明者A·德安格利斯, K·T·德馬雷斯特, G·-H·郭, P·帕爾頓, A·王, R·張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司