專利名稱：藥物·物質(zhì)依賴治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明旨在提供一種藥物·物質(zhì)依賴治療藥。所謂藥物·物質(zhì)是例如具有中樞興奮作用的依賴性藥物·物質(zhì)，尤其是苯丙胺型藥物(興奮劑)、可卡因型藥物、致幻劑(LSD)型藥物、尼古丁等，以及具有中樞抑制作用的依賴性藥物·物質(zhì)，尤其是醇/巴比妥酸鹽型藥物、嗎啡型藥物、大麻型藥物、有機(jī)溶劑型藥物、苯并二氮類等促精神藥物，尤其是兩種或兩種以上上述藥物·物質(zhì)的組合。在本發(fā)明中，旨在提供一種具有優(yōu)異的腦透過性的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，在由上述藥物·物質(zhì)產(chǎn)生的藥物·物質(zhì)依賴性的治療中，其不是按照以前對癥療法進(jìn)行治療，而是抑制由這些藥物·物質(zhì)引起的依賴性的表達(dá)本身。
背景技術(shù)：
一旦經(jīng)常使用阿片、可卡因、大麻等天然物質(zhì)或海洛因、巴比妥類、興奮劑等特定藥物或稀釋劑、甲苯這樣的有機(jī)溶劑，就無法停止使用，為了得到這些物質(zhì)需要很大的花費(fèi)。經(jīng)常使用飲酒(酒精)或吸煙(尼古丁)這種與生活緊密聯(lián)系的嗜好品時，也存在著共同的問題這些物質(zhì)中含有的藥物·物質(zhì)產(chǎn)生精神的或身體的依賴性。
世界衛(wèi)生組織(WHO)對藥物依賴性的定義是“一種精神上的、有時也是身體上所產(chǎn)生的狀態(tài)，是由生物體與藥物的相互作用產(chǎn)生的。無論經(jīng)歷這種藥物在精神上的效果，還是作為避免停藥時的不適，總是伴隨著有持續(xù)地或周期地想要攝取藥物的沖動的狀態(tài)”。同時，WHO把形成依賴性的藥物分為8類1.醇/巴比妥酸鹽型，2.苯丙胺(amphetamine)型，3.大麻型，4.可卡因型，5.致幻劑(LSD)型，6.CART型，7.嗎啡型，8.有機(jī)溶劑型。此外，如果按照美國的National Institute on Drug Abuse(NIDA)，作為一般濫用的藥物，除上述之外，可舉例包含氟硝安定的苯并二氮類，γ-羥基丁酸酯，氯胺酮，苯環(huán)己哌啶及其衍生物、促蛋白合成類固醇等。在日本濫用的許多脫氧麻黃堿是苯丙胺、哌甲酯，甲撐二氧苯丙胺等苯丙胺型藥物(興奮劑)中的一種，其和可卡因型藥物、尼古丁一樣分為具有同樣中樞興奮作用的依賴性藥物·物質(zhì)。現(xiàn)如今，還沒有顯示顯著效果的作為治療這些藥物·物質(zhì)依賴性的方法、藥物，因此希望開發(fā)出新的治療藥物。
可是，類鴉片作用的類鴉片受體分為μ、δ、κ三種受體類型，已經(jīng)報道了與各自受體結(jié)合的內(nèi)源性配體或多種合成的配體。此外，已知相對于各自類型受體的激動劑、拮抗劑，顯示各種不同的藥理學(xué)特性。在使用類鴉片拮抗劑的藥物·物質(zhì)依賴治療中，已知通過環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(μ拮抗劑)對酒精依賴性的治療，或者通過環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、丁丙諾啡(μ部分激動劑-κ激動劑)對嗎啡、海洛因這樣的嗎啡型藥物依賴性的治療的臨床效果。并且，現(xiàn)已公開了一種采用類鴉片δ型拮抗劑納屈吲哚(Naltrindole)(NTI)以阻止可卡因的濫用或使用可卡因的方法(美國專利5,411,965號)。但是，另一方面有NTI對于可卡因單獨(dú)給藥強(qiáng)化效果和施加條件的獎賞效果沒有任何的影響的報告(deVries，T.J.等.，Psychopharmac01.，120，442，199)，因此對于類鴉片δ拮抗劑對可卡因依賴性的效果，無法認(rèn)為能顯示出固定的看法。此外，在公開了阻止可卡因的使用的美國專利5,411,965號中，只不過顯示出在施予可卡因的同時，或在施予可卡因前，給藥NTI時對可卡因強(qiáng)化效果有抑制作用，對于作為常規(guī)治療對象的已經(jīng)形成藥物·物質(zhì)依賴性狀態(tài)的患者事后給藥的效果，即對于藥物·物質(zhì)依賴性沒有顯示出任何治療效果。進(jìn)而，美國專利5,352,680號公開了NTI對于由嗎啡型依賴性藥物形成的身體依賴性的抑制作用。但是，該專利只不過顯示出NTI及其非可逆結(jié)合衍生物5’-NTII對于由嗎啡形成的身體依賴的預(yù)防效果，其也完全沒有記載關(guān)于其治療效果的內(nèi)容。
此外，作為對于類鴉片拮抗劑的依賴性藥物·物質(zhì)的效果，已知有烯丙羥嗎啡酮減少慢性吸煙者的吸煙量的實(shí)例(karras，A.等.，Life Sci.，27，1541，1980)，而另一方面，還有如下報道(Malin，D.H.等，Psychopharmacology，112，339，1933)，其結(jié)果是否定了如烯丙羥嗎啡酮之類的拮抗劑作為治療藥的有用性，其中該治療藥的有用性是烯丙羥嗎啡酮相反地促進(jìn)尼古丁依賴性大鼠的停藥癥狀，激動劑嗎啡抑制尼古丁給藥后產(chǎn)生的停藥癥狀，因此也不能認(rèn)為對類鴉片拮抗劑對于尼古丁依賴性的治療效果的看法總是一定的。
并且，本發(fā)明的化合物作為類鴉片δ配體是公知的(PCTWO97/11948號)，但該公報中未公開任何作為藥物·物質(zhì)依賴治療藥的效果，通過本發(fā)明提供了其新的藥物用途。
一般而言，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦內(nèi))中具有作用點(diǎn)的藥物，盡管在細(xì)胞水平的體外評價中顯示出高活性，而實(shí)際上在對動物給藥的體內(nèi)評價中往往幾乎不顯示作用。產(chǎn)生這種現(xiàn)象是有幾種原因，其中一種是藥物的腦內(nèi)遷移性低，故化合物的腦內(nèi)遷移性是作為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起作用的藥物的重要的因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物·物質(zhì)依賴治療藥，具體地，提供一種具有優(yōu)異的腦內(nèi)遷移性的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，該藥物在具有中樞興奮作用的依賴性藥物·物質(zhì)，尤其是苯丙胺型藥物(興奮劑)、可卡因型藥物、致幻劑型(LSD)藥物、尼古丁等，以及具有中樞抑制作用的依賴性藥物·物質(zhì)，尤其是醇·巴比妥酸鹽型藥物、嗎啡型藥物、大麻型藥物、有機(jī)溶劑型藥物、苯并二氮類等促精神藥物，或者兩種或兩種以上上述藥物·物質(zhì)并用導(dǎo)致的藥物·物質(zhì)依賴的治療中，不是按照以往的對癥療法進(jìn)行治療，而是抑制由這些藥物·物質(zhì)引起的依賴性的表達(dá)本身，為了解決上述問題，本發(fā)明人反復(fù)進(jìn)行深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通式(I)所示的化合物是一種容易透過血腦屏障的高脂溶性化合物，其對于藥物·物質(zhì)依賴治療尤為有效，從而完成本發(fā)明。換言之，本發(fā)明涉及通式(I) [式中R1表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基、碳原子數(shù)為4至7的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為5至7的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6至12的芳基、碳原子數(shù)為7至13的芳烷基(aralkyl)(其中，芳烷基是指芳基烷基、芳基鏈烯基)、碳原子數(shù)為3至7的鏈烯基、呋喃基烷基(其中，烷基部分的碳原子數(shù)為1至5)、苯硫基烷基(其中，烷基部分的碳原子數(shù)為1至5)；
R2表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、或碳原子數(shù)為1至5的烷酰氧基；R3表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、碳原子數(shù)為1至5的烷酰氧基、或碳原子數(shù)為7至13的芳烷氧基；-X-表示由2至5個碳原子構(gòu)成的橋(架橘)(其中1個或1個以上的碳原子也可以用氮原子、氧原子或硫原子替代)；m表示0至3的整數(shù)；n表示0至10的整數(shù)；m個R4、n個R5分別獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子數(shù)為1至5的烷基、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合(isothiocyanato)、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)POR6、(CH2)PCO2R6、SO2NR7R8、CON7R8、(CH2)PNR7R8、或(CH2)PN(R7)COR8(其中，p表示0至5的整數(shù)，R6表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基，R7、R8分別獨(dú)立地表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基或碳原子數(shù)為4至7的環(huán)烷基烷基)(其中，上述m個R4、n個R5中，兩個相鄰的R4、兩個相鄰的R5或相鄰的R4、R5也可以鍵合形成苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、或環(huán)庚烷稠環(huán))；R9表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基、碳原子數(shù)為2至5的鏈烯基、碳原子數(shù)為7至13的芳烷基、(CH2)POR6或(CH2)PCO2R6(p、R6與上述定義相同)；R10與R11結(jié)合并表示-O-、-S-、-CH2-，或各自獨(dú)立地，R10表示氫，R11表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、或碳原子數(shù)為1至5的烷酰氧基]所示的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽作為有效成分的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，采用上述通式(I)所示的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽的藥物·物質(zhì)依賴治療方法以及上述通式(I)所示的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽在藥物·物質(zhì)依賴治療中的用途。


圖1表示在脫氧麻黃堿的條件附加場所嗜好性試驗(條件付け埸所嗜好性試驗)中以獎賞效果作為指標(biāo)，化合物1對依賴狀態(tài)的恢復(fù)效果(興奮劑依賴治療效果)。
化合物1圖1中*表示在5％以下的顯著水平下具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。
具體實(shí)施例方式
如上述所述，本發(fā)明是一種以通式(I)所示的化合物作為有效成分的藥物、物質(zhì)依賴治療藥。
通式(I)所示的化合物中，作為R1優(yōu)選是氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基、碳原子數(shù)為4至7的環(huán)烷基甲基、碳原子數(shù)為5至7的環(huán)烯基甲基、苯基、萘基、碳原子數(shù)為7至13的苯基烷基、碳原子數(shù)為7至13的苯基鏈烯基、碳原子數(shù)為3至7的鏈烯基、呋喃-2-基-(碳原子數(shù)為1至5)烷基、噻吩-2-基{碳原子數(shù)為1至5)烷基，尤其優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯甲基、芐基、苯乙基、肉桂基、3-丁烯基、反式-2-丁烯基、異戊烯基(prenyl)、烯丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-2-基乙基、噻吩-2-基甲基、噻吩-2-基乙基，特別優(yōu)選環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、3-丁烯基、反式-2-丁烯基、異戊烯基、烯丙基。
R2優(yōu)選氫、羥基、乙酸基、丙酸基(propionoxy)、甲氧基、乙氧基，特別優(yōu)選的是氫、羥基、乙酸基、甲氧基。
R3優(yōu)選氫、羥基、乙酸基、丙酸基、甲氧基、乙氧基、芐氧基，特別優(yōu)選的是氫、羥基、乙酸基、甲氧基、芐氧基。
-X-優(yōu)選為碳原子數(shù)為2至5的亞烷基，其中1個碳原子也可以被氮原子、氧原子或硫原子替代)，更為優(yōu)選的是碳原子數(shù)為2至5的亞烷基、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-S-。
R4、R5優(yōu)選氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子數(shù)為1至5的烷基、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)POR6、(CH2)PCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)PNR7R8、(CH2)PN(R7)COR8(其中，p表示0至5的整數(shù)，R6表示氫或碳原子數(shù)為1至5的烷基，R7、R8分別獨(dú)立地表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基或碳原子數(shù)為4至7的環(huán)烷基烷基)，尤其優(yōu)選的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；?、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲?；?、二甲基氨基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、氨基。當(dāng)然，m、n均為0的未取代的物質(zhì)也是優(yōu)選的物質(zhì)之一。此外，優(yōu)選兩個相鄰的R4、兩個相鄰的R5或相鄰的R4、R5結(jié)合形成至少一個苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、環(huán)庚烷稠環(huán)，尤為優(yōu)選形成苯稠環(huán)。
R9優(yōu)選氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基、烯丙基、芐基，尤為優(yōu)選的是氫、甲基。
作為R10、R11，優(yōu)選二者結(jié)合并且為-O-，或R10表示氫，R11表示氫、羥基、甲氧基，尤為優(yōu)選的是二者結(jié)合并且為-O-，當(dāng)然其不限于此。
通式(I)所示的這些化合物可以按照例如PCT WO97/11948所示方法制備。
作為藥理學(xué)上優(yōu)選的酸加成鹽，優(yōu)選例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽等有機(jī)羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽，其中優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽等，其也不限于這些物質(zhì)。
這些通式(I)所示的化合物可以在必要的穩(wěn)定性試驗合格后，直接或以與公知的可藥用酸、載體、賦形劑等相混合的藥物組合物的形式口服或非口服給藥。給藥的劑型可例舉注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、栓劑等。根據(jù)癥狀、年齡、體重、給藥方法等對它們的用量進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，對于成人，當(dāng)為注射劑時，有效成分量為1天0.0001mg-1g，當(dāng)為口服制劑時，為0.005mg-10g，可一次或分成多次給藥。
同時，制劑中可含有各種旨在提高藥物·物質(zhì)依賴治療效果的助劑，或者其也可與各種其它制劑合用。合用的藥物沒有特別的限定，具體的實(shí)例可列舉為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、擬交感神經(jīng)藥、NMDA受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、5-羥色胺受體拮抗劑、抗組胺藥、類鴉片作用藥、GABA受體功能促進(jìn)藥、抗炎藥等。更具體地，可列舉為氯氮平、喹迪平、瑞司哌酮、氟哌啶醇、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、氟西汀、卡馬西平、地西泮、加巴噴丁、丙戊酸、卡馬西平、可樂定、酚妥拉明、哌唑嗪、氯胺酮、艾芬地爾、mexitilene、酮舍林、鹽酸沙格雷酯、苯并二氮、巴比妥、氟西汀、奧丹西隆、苯海拉明、納曲酮、雙氯酚酸鈉等。并且，在酒精依賴治療中可以將雙硫醒與阿坎酸(アカンプロセ一ト)合用進(jìn)行治療，在尼古丁依賴治療中可將尼古丁替代療法(尼古丁口香糖或尼古丁貼片、尼古丁疫苗)與丁氨苯丙酮等合用進(jìn)行治療。也可與在其它藥物·物質(zhì)依賴治療中所采用的電體克療法等相組合來治療。
作為治療對象的藥物·物質(zhì)依賴性可舉例為，具有中樞興奮作用的依賴性藥物·物質(zhì)，尤其是脫氧麻黃堿、苯丙胺、哌甲酯、甲撐二氧苯丙胺等苯丙胺型藥物(興奮劑)，可卡因等可卡因型藥物，LSD等致幻劑型藥物，尼古丁等、以及具有中樞抑制作用的依賴性藥物·物質(zhì)，尤其是醇/巴比妥酸鹽型藥物、嗎啡、海洛因、可待因、雙氫可待因等嗎啡型藥物，THC等大麻型藥物，稀釋劑(thinner)(甲苯/乙酸乙酯)等有機(jī)溶劑型藥物，苯并二氮(三唑侖(triazolam)、氟硝西泮等)類，三唑侖(Halcion)等促精神藥物產(chǎn)生的藥物·物質(zhì)依賴性。并且，本發(fā)明中所用化合物對于由依賴性藥物·物質(zhì)中兩種以上的藥物所產(chǎn)生的藥物·物質(zhì)依賴也顯現(xiàn)效果。
實(shí)施例下面，基于實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的說明。但是，下述實(shí)施例僅是用于舉例的記載，本發(fā)明在任何情況下均不受其限定。
實(shí)施例1以分配系數(shù)作為指標(biāo)的化合物的脂溶性評價由血液向腦透過時存在著稱之為血腦屏障的屏障，向腦中透過時高脂溶性是重要的因素。評估化合物的脂溶性的參數(shù)之一是分配系數(shù)P，分配系數(shù)P的定義為正辛醇中的化合物濃度與水中的化合物濃度之比，所示值越大時，表示該化合物的脂溶性越高。分配系數(shù)P除了在實(shí)驗中求出之外，還可以通過計算求得。對于化合物1-4，采用CS Chem DrawR(CambridgSofi)it算Crippen等人報道的分配系數(shù)P的對數(shù)logP值(Crippen，G.M.等，J.Chem.Inf.Comput.Sci.，27，21，1987)，所得計算結(jié)果見表1。并且，化合物1、3為本發(fā)明的化合物，化合物2、4為用于比較的對照化合物。
化合物1 化合物2logP＝3.48logP＝2.85 化合物3 化合物4logP＝3.33 logP＝2.69實(shí)施例2化合物1對獲得由興奮劑產(chǎn)牛的精神依賴性后的恢復(fù)過程的促進(jìn)效果(興奮劑依賴治療效果)對于獲得由興奮劑產(chǎn)生的精神依賴性后的恢復(fù)期中化合物1的促進(jìn)效果，通過Conditioned Palace Preference法-(Suzuki，T，等，Psychopharmacology，102，438，1990；Spyraki，C.，The psychopharmacology of addiction，p96，Oxford MedicalPublication，New York，1988下面簡稱為CPP法)進(jìn)行分析。采用脫氧麻黃堿鹽酸鹽作為形成精神依賴性的興奮劑。并且采用化合物1作為藥物依賴治療藥。
實(shí)驗中使用SD系雄性大鼠。實(shí)驗裝置使用由白/黑的雙隔室構(gòu)成的CPP裝置。實(shí)驗首先對動物進(jìn)行6天藥物的感覺效果和裝置內(nèi)環(huán)境(白/黑)的施加條件的訓(xùn)練，通過對施加條件的動物不給藥而放入裝置來進(jìn)行測試。以測試期間動物在白/黑箱中的停留時間作為藥物依賴性的指標(biāo)，根據(jù)動物喜歡與否檢測藥物誘導(dǎo)的感覺效果。其結(jié)果是，由興奮劑(2.0mg/kg、皮下)給藥產(chǎn)生的施加條件的箱內(nèi)側(cè)逗留時間變長，從而確認(rèn)興奮劑依賴的形成(圖2、治療開始于第0天)。對由此得到的興奮劑依賴性獲得大鼠分組，溶劑或化合物1(0.3mg/kg)每天2次皮下給藥。溶劑或化合物1給藥開始的第2、4、6、7天后再嘗試測試，觀察興奮劑依賴狀態(tài)的變化。
其結(jié)果如圖1所示，與以溶劑給藥組中興奮劑依賴狀態(tài)一直維持至給藥開始7天后相反，通過每日給藥化合物1(0.3mg/kg、皮下)，發(fā)現(xiàn)在給藥開始4天后明顯地從興奮劑依賴狀態(tài)的恢復(fù)，確認(rèn)在給藥開始7天后呈現(xiàn)顯著的恢復(fù)。該結(jié)果表明，化合物1在依賴獲得后給藥也起作用，就是說，顯示具有興奮劑依賴治療效果。
并且，圖1中*表示在5％以下的顯著性水平具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的藥物·物質(zhì)依賴治療藥以通式(I)所示的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽作為有效成分，其對于藥物·物質(zhì)依賴治療的藥物療法方法是有用的。
權(quán)利要求
1.一種以通式(I)所示的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽作為有效成分的藥物·物質(zhì)依賴治療藥， [式中R1表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基、碳原子數(shù)為4至7的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為5至7的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6至12的芳基、碳原子數(shù)為7至13的芳烷基(其中，芳烷基是指芳基烷基、芳基鏈烯基)、碳原子數(shù)為3至7的鏈烯基、呋喃基烷基(其中，烷基部分的碳原子數(shù)為1至5)、苯硫基烷基(其中，烷基部分的碳原子數(shù)為1至5)；R2表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、或碳原子數(shù)為1至5的烷酰氧基；R3表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、碳原子數(shù)為1至5的烷酰氧基、或碳原子數(shù)為7至13的芳烷氧基；-X-表示由2至5個碳原子構(gòu)成的橋(其中1個或1個以上的碳原子可以用氮原子、氧原子或硫原子替代)；m表示0至3的整數(shù)；n表示0至10的整數(shù)；m個R4、n個R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子數(shù)為1至5的烷基、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)POR6、(CH2)PCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)PNR7R8、或(CH2)PN(R7)COR8(其中，p表示0至5的整數(shù)，R6表示氫或碳原子數(shù)為1至5的烷基，R7、R8分別獨(dú)立地表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基或碳原子數(shù)為4至7的環(huán)烷基烷基)(其中，上述m個R4、n個R5中，兩個相鄰的R4、兩個相鄰的R5或相鄰的R4、R5也可以鍵合形成苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、或環(huán)庚烷稠環(huán))；R9表示氫、碳原子數(shù)為1至5的烷基、碳原子數(shù)為2至5的烯基、碳原子數(shù)為7至13的芳烷基、(CH2)POR6或(CH2)PCO2R6(p、R6與上述定義相同)；R10與R11結(jié)合并表示-O-、-S-、-CH2-；或者各自獨(dú)立地，R10表示氫，R11表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、或碳原子數(shù)為1至5的烷酰氧基]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其以通式(I)中R10與R11結(jié)合并表示-O-的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽作為有效成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其以通式(I)中R1是碳原子數(shù)為4～7的環(huán)烷基烷基或碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽作為有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其中，該治療藥以吲哚衍生物或其可藥用的酸加成鹽作為有效成分，其中，該吲哚衍生物是通式(I)中R1為環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)已基甲基、3-丁烯基、反式-2-丁烯基、異戊烯基或烯丙基，R2為氫、羥基、乙酸基、甲氧基，R3為氫、羥基、乙酸基、甲氧基或芐氧基，-X-是碳原子數(shù)為2至5的亞烷基、-(CH2)2-O-或-(CH2)2-S-，m、n獨(dú)立地為0或1，R4、R5為氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；⒘u基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基或氨基，R9為氫、甲基的吲哚衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其特征在于，藥物·物質(zhì)依賴是由具有中樞興奮作用的藥物·物質(zhì)導(dǎo)致產(chǎn)生的依賴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其特征在于，藥物·物質(zhì)依賴是由尼古丁或苯丙胺型藥物(興奮劑)導(dǎo)致產(chǎn)生的依賴。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其特征在于，藥物·物質(zhì)依賴是由可卡因型藥物導(dǎo)致產(chǎn)生的依賴。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4記載的藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其特征在于，藥物·物質(zhì)依賴是由具有中樞抑制作用的依賴性藥物·物質(zhì)導(dǎo)致產(chǎn)生的依賴。
9.一種治療藥物·物質(zhì)依賴的方法，其采用權(quán)利要求1-4中任一項記載的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1-4中任一項記載的吲哚衍生物或者其可藥用的酸加成鹽在藥物·物質(zhì)的依賴治療中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物·物質(zhì)依賴治療藥，其以下述化合物為代表的化合物作為有效成分，其具有優(yōu)異的腦透過性，促進(jìn)從由依賴性藥物·物質(zhì)產(chǎn)生的精神/身體依賴的藥物· 物質(zhì)依賴狀態(tài)恢復(fù)，抑制戒斷癥狀、復(fù)發(fā)，其用于藥物·物質(zhì)依賴以及藥物·物質(zhì)依賴癥患者的藥物療法。
文檔編號A61P25/30GK1758912SQ20048000619
公開日2006年4月12日 申請日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者長谷部光, 鈴木知比古, 藤井秀明, 鈴木勉 申請人:東麗株式會社