專利名稱：米格列奈新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病藥物的結(jié)晶形態(tài)，特別是米格列奈的新晶型、含有它的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
米格列奈(mitiglinide)的化學(xué)名是(-)-2(S)-芐基-4-氧-4-(順式全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣鹽二水合物。米格列奈是治療II型糖尿病的新型藥物，與傳統(tǒng)磺酰脲類藥物相比，給藥后起效迅速而作用時(shí)間短，可抑制II型糖尿病特征性的餐后高血糖，安全性高，耐受性好；與同屬美格列脲類藥物的瑞格列奈、那格列奈相比，療效更強(qiáng)。相關(guān)信息披露有美國專利US 6133454、US5202335；歐洲專利EP 0967204；Chem.Pharm.Bull.1997，45(9)1518～1520和1998，46(2)337～340；Drugs of the Future 2000，25(10)1034～1042?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中無有關(guān)米格列奈晶型的公開報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種結(jié)晶形態(tài)的米格列奈化合物，該結(jié)晶形態(tài)的米格列奈與非結(jié)晶形態(tài)和其他形態(tài)的米格列奈相比，具有穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于制劑過程中的操作，產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的具有良好穩(wěn)定性的米格列奈晶型是將米格列奈溶于合適的溶劑中，然后加入一定比例的水，放置析晶，過濾，真空干燥后形成的一種新形態(tài)的米格列奈結(jié)晶。該晶型的米格列奈使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約5.0(17.6)、5.9(15.0)、14.6(6.1)、15.1(5.9)和17.2(5.1)有特征峰，如圖1所示。
本發(fā)明的米格列奈晶型是在制備米格列奈產(chǎn)品過程中形成的，米格列奈晶型在產(chǎn)物中的比例為50％以上可達(dá)到本發(fā)明的目的，優(yōu)選的是70％以上，更優(yōu)選的是85％以上。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明米格列奈晶型的方法。該方法包括以下步驟
(1)將米格列奈溶解于1～100倍的溶劑中；(2)加入溶劑量1～10％的水，放置析晶；(3)過濾，5～50％水與溶劑的混合液洗滌；(4)35～55℃真空干燥在步驟(1)所用的溶劑選自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺。
使用本方法制得的米格列奈晶型的純度可達(dá)到85％以上。
本發(fā)明還提供用本發(fā)明的米格列奈晶型制成的藥物組合物。
本發(fā)明米格列奈晶型組合物含有生理有效量的本發(fā)明的米格列奈晶型和適宜的藥用賦形劑，所述組合物是米格列奈晶型與藥用賦形劑配制成的醫(yī)學(xué)上可接受的藥物制劑。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時(shí)可對片劑進(jìn)行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
以上制劑中所用賦形劑選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的制劑可以通過藥劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。
以下通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的優(yōu)良效果。
實(shí)驗(yàn)一 米格列奈新晶型穩(wěn)定性考察取同一個(gè)批號的米格列奈新晶型樣品，取適量裝于三個(gè)平皿中，分別置于下述條件(4500lx±500lx光照、45℃高溫、相對濕度92.5％高濕度)下考察其晶型穩(wěn)定性，晶型含量測定結(jié)果如表一所示。
表一米格列奈新晶型穩(wěn)定性考察結(jié)果
本發(fā)明制備的米格列奈新晶型及米格列奈新晶型組合物具有良好的晶型穩(wěn)定性，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲存。經(jīng)試驗(yàn)表明，新晶型的米格列奈可在常溫條件下保持2年以上晶型基本不改變，藥物含量不降低，完全符合藥物的要求。


圖1是米格列奈新晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2是米格列奈新晶型的紅外吸收光譜。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋，但是本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1在250ml燒瓶中加入5克米格列奈，室溫下加入50ml乙醇使之溶解，加入2.5ml水，搖勻后放置過夜析晶，過濾，10％水-乙醇洗滌，40℃真空干燥8小時(shí)，即得純度90％的米格列奈新晶型。
實(shí)施例2在250ml燒瓶中加入5克米格列奈，室溫下加入25ml甲醇使之溶解，加入2.5ml水，搖勻后放置過夜析晶，過濾，20％水-甲醇洗滌，40℃真空干燥8小時(shí)，即得純度88％的米格列奈新晶型。
實(shí)施例3在250ml燒瓶中加入5克米格列奈，室溫下加入200ml異丙醇使之溶解，加入5ml水，搖勻后放置過夜析晶，過濾，5％水-異丙醇洗滌，45℃真空干燥8小時(shí)，即得純度85％的米格列奈新晶型。
實(shí)施例4 制備米格列奈新晶型的片劑按下述方法制備每片含5mg米格列奈新晶型的片劑配方米格列奈5g，微晶纖維素27.5g，乳糖28.7g，玉米淀粉10g，羥丙基纖維素3g，硬脂酸鎂0.8g，制成1000片。
方法將上述主、輔料分別過100目篩，按處方量分別稱取之；按等量遞增法將主藥與輔料混合均勻；半成品檢驗(yàn)，測定顆粒含量，確定平均片重；用φ7mm小凹沖模壓片，即可。
實(shí)施例5 米格列奈新晶型物理特性的測定通過X-射線衍射方法將新晶型的米格列奈粉末置于粉末衍射儀上，以4度/分的掃描速率在2.6～40度2θ角之間進(jìn)行掃描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射線輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的新晶型的米格列奈的X-射線粉末衍射應(yīng)在約5.0(17.6)、5.9(15.0)、14.6(6.1)、15.1(5.9)和17.2(5.1)有特征峰，如圖1所示。
用FT-IR分光光度儀檢查米格列奈新晶型的紅外光譜顯示，新晶型的米格列奈在約3424、2854～2926、1618、1495～1562、1449、1335(cm-1)處有特征譜帶，如圖2所示。
權(quán)利要求
1.一種米格列奈晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約5.0(17.6)、5.9(15.0)、14.6(6.1)、15.1(5.9)和17.2(5.1)有特征峰。
2.一種制備米格列奈藥物制劑的藥物活性物質(zhì)，由米格列奈組成，其中含有權(quán)利要求1的米格列奈晶型在50％以上。
3.權(quán)利要求2的藥物活性物質(zhì)，其中含有權(quán)利要求1的米格列奈晶型在85％以上。
4.含有權(quán)利要求1的米格列奈晶型的藥物組合物，其特征在于，它含有生理有效量的權(quán)利要求1所述的米格列奈晶型和適宜的藥物賦形劑。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，是適合藥用的任何劑型。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，所述劑型選自片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，是片劑或膠囊劑。
8.權(quán)利要求1的米格列奈晶型的制備方法，包括下述步驟(1)將米格列奈溶解于1～100倍的溶劑中；(2)加入溶劑量1～10％的水，放置析晶；(3)過濾，5～50％水與溶劑的混合液洗滌；(4)35～55℃真空干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的溶劑選自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的溶劑選自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病藥物米格列奈的新晶型、含有它的組合物及其制備方法，米格列奈是治療II型糖尿病的藥物，化學(xué)名是(－)－2(S)－芐基－4－氧－4－(順式全氫化異吲哚－2－基)丁酸鈣鹽二水合物，本發(fā)明的新晶型具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)。
文檔編號A61K31/4035GK1634885SQ200410088900
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者姚勇敢 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司