專利名稱：阿昔洛韋眼用凝膠制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗皰疹病毒的藥物，具體涉及阿昔洛韋眼用凝膠制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
病毒性疾病是嚴重危害人體健康的傳染病，是目前世界上發(fā)病率最高的傳染性疾病之一，而單純皰疹病毒I型(HSV-1)引起的單純皰疹性角膜炎(HSK)是眼部最常見的病毒感染，可累及鞏膜、結(jié)膜和葡萄膜，同時又具有潛伏性，以反復(fù)發(fā)作為特點，從而造成視力損害。HSV是發(fā)展中國家眼部感染的主要原因，當眼部或全身其它部位受到反復(fù)感染后，病毒遷移上行到三叉神經(jīng)節(jié)，潛伏在感覺神經(jīng)元上或直接潛伏在角膜內(nèi)。在機體的免疫狀態(tài)發(fā)生改變，或受精神創(chuàng)傷、內(nèi)分泌失調(diào)等原因刺激下經(jīng)常復(fù)發(fā)，嚴重時可因反復(fù)發(fā)作和免疫學(xué)應(yīng)答使角膜形成瘢痕而致盲，是角膜炎中的主要致盲原因。阿昔洛韋滴眼液和眼膏在我國已上市多年，大量臨床應(yīng)用證實阿昔洛韋對皰疹性角膜炎有確切療效。阿昔洛韋滴眼液很受患者歡迎，但滴眼液容易流失，不能維持有效藥物濃度，需不斷地多次滴藥。阿昔洛韋眼膏雖然療效好，但由于用凡士林作為基質(zhì)，油膩感強且使用后感覺視力模糊，因而患者不太樂意使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿昔洛韋眼用凝膠制劑及制備方法，該眼用凝膠制劑具有優(yōu)良的生物相容性和良好的粘滯性，可延長藥物在角膜的滯留時間而達到緩釋長效。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其基本組成為0.01～1.0wt％阿昔洛韋、0.01～10wt％高分子水凝膠基質(zhì)、0～10wt％滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.001～0.1wt％防腐劑，余量為蒸餾水。
上述阿昔洛韋眼用凝膠制劑，還含有0～10wt％的調(diào)pH值的堿溶液，其堿溶液濃度為0.1～10wt％。
所述高分子水凝膠基質(zhì)為卡波姆、羥丙基纖維素、黃原膠中的一種或一種以上的混合物；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是選擇甘露醇、氯化鈉中的一種或兩者的混合物；所述調(diào)pH值的堿溶液選擇氫氧化鈉水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸鈉溶液、堿性緩沖液中的一種或一種以上混合溶液。防腐劑可選擇苯扎溴銨溶液、苯扎氯銨溶液、三氯叔丁醇、尼泊金中的一種或一種以上混合溶液。
本發(fā)明還提供了上述阿昔洛韋眼用凝膠制劑的制備方法，取高分子水凝膠基質(zhì)，加入蒸餾水，攪拌，使其充分溶脹，制成空白凝膠；將阿昔洛韋、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到空白凝膠中，用堿性水溶液將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，100～120℃滅菌20～40分鐘，即得阿昔洛韋眼用凝膠制劑。
本發(fā)明眼用凝膠，有著良好的生物相容性，具有眼膏劑的一些優(yōu)點如本發(fā)明制得的阿昔洛韋眼用凝膠制劑采用水性基質(zhì)外觀晶瑩，眼部給藥具有優(yōu)良的生物相容性，刺激性小，同時由于良好的粘滯性，可以增加藥物在角膜的滯留時間，延長藥物的作用時限而達到緩釋長效的目的，而且能減輕藥物對眼球的磨擦和克服視力模糊的缺陷。由于不會象滴眼液那樣造成流失，因而可以減少用藥次數(shù)。為臨床上治療病毒性角膜炎提供一個安全、有效的藥物新制劑。


兔眼用本發(fā)明阿昔洛韋眼用凝膠制劑后房水中阿昔洛韋濃度時間曲線圖。
具體實施例方式
實施例11000.0g阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其組成為，1.0g阿昔洛韋、3.0g卡波姆、15.0g甘露醇、10.0g～100.0g 10wt％氫氧化鈉水溶液、0.075g苯扎溴銨、其余為蒸餾水。
取處方量卡波姆，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥阿昔洛韋、甘露醇、苯扎溴銨溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到卡波姆基質(zhì)中，用10wt％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及主藥含量，合格后，無菌灌裝，即得阿昔洛韋眼用凝膠制劑。
實施例21000.0g阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其組成為，1.0g阿昔洛韋、10.0g卡波姆、10.0g甘露醇、10.0g～100.0g 10wt％氫氧化鈉水溶液、0.075g苯扎溴銨、其余為蒸餾水。
取處方量卡波姆，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥阿昔洛韋、甘露醇、苯扎溴銨等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到卡波姆基質(zhì)中，用10wt％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例31000.0g阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其組成為，1.0g阿昔洛韋、10.0g羥丙基纖維素、9.0g氯化鈉、30.0g～100.0g三乙醇胺、0.1g苯扎氯銨、其余為蒸餾水。
取處方量羥丙基纖維素，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥阿昔洛韋、氯化鈉、苯扎氯銨等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到羥丙基纖維素基質(zhì)中，用三乙醇胺將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例41000.0g阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其組成為，1.0g阿昔洛韋、5.0g黃原膠、10.0g甘露醇、30.0g～100.0g三乙醇胺、5g三氯叔丁醇、其余為蒸餾水。
取處方量黃原膠，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥阿昔洛韋、甘露醇、三氯叔丁醇等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到黃原膠基質(zhì)中，用三乙醇胺將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例51000.0g阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其組成為，1.0g阿昔洛韋、3.0g卡波姆、3.0g黃原膠、10.0g～100.0g 10wt％氫氧化鈉水溶液、0.1g苯扎溴銨、其余為蒸餾水。
取處方量卡波姆及黃原膠，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥阿昔洛韋、苯扎溴銨等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)030μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到空白凝膠基質(zhì)中，用10wt％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例61000.0g阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其組成為，1.0g阿昔洛韋、5.0g卡波姆、5.0g羥丙基纖維素、10.0g～100.0g 10wt％氫氧化鈉水溶液、10g甘露醇、4.5g氯化鈉、0.1g苯扎溴銨、其余為蒸餾水。
取處方量卡波姆及羥丙基纖維素，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥阿昔洛韋、甘露醇、氯化鈉、苯扎溴銨等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到空白凝膠基質(zhì)中，用10wt％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
以下是本發(fā)明的動物試驗一.本發(fā)明阿昔洛韋眼用凝膠治療家兔皰疹病毒性角膜炎的療效觀察(一).材料1、病毒單純皰疹病毒I型(HSV-1)SM44株，湖北醫(yī)科大學(xué)病毒研究所保存。Hep-2細胞上增殖活化，實驗用病毒滴度104TCID50/0.1ml。
2、家兔體重2.5-3.0kg/只，購自武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心，合格證號為鄂醫(yī)動字第19-016號。
3、藥物阿昔洛韋(ACV)眼用凝膠(含主藥阿昔洛韋濃度分別為0.05％、0.1％、0.15％)，自制；3％阿昔洛韋(ACV)眼膏由上海第九制藥廠生產(chǎn)，批號為990801。
4、試劑MEM培養(yǎng)基、熒光素、胎牛血清均系Sigma公司產(chǎn)品。
5、細胞Hep-2細胞由武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒研究所保存，培養(yǎng)用2％-10％胎牛血清MEM培養(yǎng)基。
(二)、方法1、家兔皰疹性角膜炎模型建立將家兔雙眼角膜用針刺劃痕，然后以104TCID50/0.1mlHSV50ul滴入家兔雙眼下穹隆處，并輕揉眼瞼。
2、抗病毒治療動物分為6組，包括三種濃度(0.05％、0.1％、0.15％)的ACV眼用凝膠，3％ACV眼膏，空白藥用基質(zhì)對照和未經(jīng)治療的病毒對照組，每組5只家兔，左、右眼均感染病毒。家兔感染病毒后72小時，將不同濃度ACV眼用凝膠，3％ACV眼膏(陽性對照)及空白基質(zhì)(陰性對照)均勻涂入眼內(nèi)，每日4次，用藥5天。
3、療效檢測指標①治療當天及治療后隔日用0.01M pH7.4磷酸緩沖液(PBS)浸濕棉簽，輕擦角膜及上下穹隆，然后將棉簽置1mlMEM培養(yǎng)基中，接種細胞，分離病毒，顯微鏡下觀察結(jié)果，有CPE為病毒分離陽性，無CPE為病毒分離陰性；病毒分離陽性標本，再進行對數(shù)稀釋，測定病毒效價；②從開始治療當天，隔日用2％熒光素染眼，然后用0.9％氯化鈉洗去染液，在裂隙燈下觀察角膜病變程度，病變程度分為0-3級0級無角膜病變；1級角膜病變占全角膜的1/3以下；2級角膜病變占全角膜的1/3-2/3；3級角膜病變占全角膜的2/3以上。依角膜病變級別將療效積分訂為4級，即0級4分；1級3分；2級2分；3級1分。
4、結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)處理按組間t檢驗方法進行。
(三)、結(jié)果1、家兔皰疹性角膜炎的發(fā)病特點家兔角膜感染病毒后48小時，即出現(xiàn)發(fā)病癥狀，患眼畏光，眼裂縮小，分泌物增加，球結(jié)膜充血，未經(jīng)治療的家兔及空白基質(zhì)處理的動物，隨病程延長，癥狀加重。在未經(jīng)治療組有兩只家兔分別于感染后第9、11天死亡。ACV眼用凝膠和ACV眼膏治療家兔，在治療后24小時癥狀開始改善，48小時改善較為明顯，眼裂增大，分泌物少，結(jié)膜充血減輕。
2、病毒檢出結(jié)果各用藥組病毒檢出結(jié)果見表1。從表1可知，0.15％ACV組第5天病毒效價明顯低于陰性對照組(P＜0.05)，在治療第七天后，ACV眼用凝膠各組及ACV眼膏與陰性對照比較，差異均非常顯著(P＜0.001)。劑量相關(guān)系數(shù)顯著性檢驗，ACV眼用凝膠組間，P＜0.05，差異有顯著性，且0.1％、0.15％ACV組病毒效價顯著低于3％ACV眼膏組(P＜0.01及P＜0.001)。
表1 ACV眼用凝膠治療家兔皰疹性角膜炎病毒檢出情況藥物 檢測標 治療后時間(天)/病毒效價(TCID50/0.1ml)分組 本數(shù)1 3 5 7 9ACV眼用凝膠0.05％ 10 5.4±0.4 5.3±0.3 4.9±0.3 3.1±0.3***○2.5±0.1***△△△0.1％ 10 5.3±0.2 5.2±0.4 5.1±0.3 2.7±0.3***△△△1.7±0.1***0.15％ 10 5.3±0.3 5.1±0.2 4.9±0.2*2.1±0.2***△△△1.7±0.1***3％ACV眼膏 10 5.3±0.3 5.1±0.3 4.9±0.3 3.1±0.2***1.7±0.3***陰性對照 10 5.4±0.3 5.3±0.4 5.2±0.4 4.9±0.3 3.9±0.2注與陰性對照比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與陽性對照比較△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001；○ACV眼用凝膠劑量組間比P＜0.05。
3、角膜病變程度檢查治療后不同時間角膜病變程度見表2，從表2可知，經(jīng)均數(shù)組間t檢驗，在治療后第3天0.1％、0.15％ACV組病灶明顯好轉(zhuǎn)，與陰性對照組比差異顯著(P＜0.05、P＜0.001)，第5天，各ACV眼用凝膠組均出現(xiàn)顯著療效，與陰性組比P＜0.001，且0.15％組比3％ACV眼膏陰性組比療效更明顯(P＜0.05)，第7天及第9天ACV眼用凝膠(0.1％、0.15％)3％ACV眼膏與陰性對照比，差異仍有顯著性，0.15％組更明顯(P＜0.05、P＜0.001)。
表2 阿昔洛韋眼用凝膠對家兔皰疹性角膜炎療效觀察藥物病灶 治療后時間(天)/療效積分分組數(shù)1 35 7 9ACV眼用凝膠0.05％ 101.5±0.71.9±0.6 2.3±0.6△***2.7±0.7△△2.7±0.6△0.1％ 101.4±0.62.0±0.6*3.1±0.6***3.7±0.6***3.9±0.6**0.15％ 101.8±0.42.4±0.7***3.7±0.7△***3.9±0.7***4.0±0.0***3％ACV眼膏 101.8±0.71.9±0.6 2.9±0.6***3.7±0.5***3.7±0.0**陰性對照101.5±0.71.3±0.7 1.1±0.6 2.7±0.53.1±0.6注同表1。
(四)、討論我們利用HSV感染的家兔致病模型，觀察了阿昔洛韋眼用凝膠對家兔皰疹病毒性角膜炎的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥有明顯的抗HSV作用，這表現(xiàn)在阿昔洛韋眼用凝膠能減輕HSV的病變程度，加速角膜病變愈合，緩解癥狀，降低病毒效價。在治療后第3天，當濃度在0.1％和0.15％時，就顯示出治療效果。在治療后第5天，低濃度組(0.05％)與陰性對照組比亦顯示出效果。在治療后第7天，ACV眼用凝膠各劑量組與陰性對照組比較，均顯示出治療效果和量效關(guān)系，且0.15％ACV眼用凝膠優(yōu)于3％ACV眼膏，可能與ACV凝膠容易吸收有關(guān)，這說明ACV眼用凝膠對皰疹性角膜炎有治療作用，并有量效和時效關(guān)系，是一種有希望過渡到臨床的抗皰疹性角膜炎的新劑型。
二、阿昔洛韋眼凝膠局部吸收試驗1.試驗材料1.1受試品阿昔洛韋眼用凝膠5g∶5mg，自制。
1.2動物日本大耳兔，雌雄兼有，體重2.0～2.5kg，由武漢市全輝實驗動物經(jīng)營部提供。
1.3試劑1.3.1戊巴比妥鈉中國醫(yī)藥(集團)上?；瘜W(xué)試劑公司，進口分裝，批號F20020405。以市售0.9％氯化鈉注射液配制成2％溶液，2ml/40mg/kg，ip。
1.3.2阿昔洛韋對照品由湖北科益藥業(yè)股份有限公司提供，。甲醇、醋酸鈉、庚烷磺酸鈉、冰醋酸等均為分析純。
1.4儀器島津LC-10A液相色譜儀；島津SPD-10A紫外檢測器，7161手動進樣器(定量管20μl)，N2000色譜工作站。
2.方法學(xué)2.1房水樣品的獲取，動物全麻下行前房穿刺術(shù)，分別于給藥后0.5、1.5、3.0、5.0、7.0小時，每次取房水約0.08～0.1ml，冷凍儲存。檢測時直接進樣。
2.2血漿樣品的制取在上述同一時間點經(jīng)兔耳緣靜脈取全血抗凝，常規(guī)離心分離血漿。取0.5ml血漿加入0.1ml 5％硫酸鈉，充分振搖后加入0.2ml 0.15M氫氧化鋇，振搖后0℃下過夜。次日取出離心(6000rpm×15min×2次)。取上清液測定。
2.3藥濃測定2..3.1房水中阿昔洛韋的HPLC法測定2.3.1.1色譜條件色譜條件定為色譜柱INERTSIL ODS-3(C185μ 250mm×4.6mm ID)；檢測波長254nm；流動相為含0.025mol/L庚烷磺酸鈉和0.005mol/L醋酸鈉的2％甲醇水溶液；流速為1.0ml/min。
3.結(jié)果與討論3.1房水藥濃給藥后各時間點均值±標準差列于表3，所繪c-t曲線見附圖。
表3阿昔洛韋眼用凝膠在家兔房水中的含量(X±SD)

由表3及

給藥后0.5小時，房水藥濃最高，以后逐漸降低，7h時全部在0.171μg/ml以下，其中1例接近檢測低限，難以準確定量，按檢測低限值處理。文獻報道，阿昔洛韋對單皰I型病毒有很強的抑制作用，體外試驗在HL及Vero細胞培養(yǎng)中，阿昔洛韋對單皰I型病毒的ID50分別為0.07(3)及0.11～0.25μg/ml。上述房水中阿昔洛韋濃度均在所有ID50之上，提示藥物吸收迅速而且其有效抑制病毒濃度持續(xù)時間較長。
3.2血漿藥濃家兔一眼下瞼結(jié)合膜囊涂用100mg 0.1％阿昔洛韋眼用凝膠后于取房水樣品同時取血漿測其藥濃，結(jié)果表明，在本試驗條件下，血漿中藥濃均低于HPLC檢測下限，提示本品經(jīng)眼局部吸收入血數(shù)量很少，藥物使用的安全性較好。
文獻報道，阿昔洛韋眼用制劑局部用藥后吸收進入血中的藥物是非常有限的，即使采用結(jié)膜下注射給藥25mg(此時吸收是完全的)，2h后血中的阿昔洛韋也僅為0.12μg/ml，7h后降至0.05μg/ml(5)。而此注射用量為0.1％阿昔洛韋眼用凝膠的250倍。此數(shù)據(jù)從另一側(cè)面也提示了本品使用的安全性。
結(jié)論家兔眼部應(yīng)用0.1％阿昔洛韋眼用凝膠后的吸收試驗結(jié)果表明，本品應(yīng)用是有效、安全的。
三.阿昔洛韋眼用凝膠局部用藥毒性試驗(一)單次給藥眼刺激試驗1、試驗材料動物日本大耳家兔，♀3只，♂3只，體重2.1±0.3kg，中國醫(yī)科院病毒研究所提供，喂顆粒飼料(湖北省動物學(xué)會，湖北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院監(jiān)制，湖北省動物飼料廠生產(chǎn))，自由飲常水，單籠觀察性飼養(yǎng)一周。健康家兔供試。
受試物阿昔洛韋眼用凝膠，對照物基質(zhì)，均由本公司制劑室提供。
2、試驗方法劑量兔每只眼涂敷0.1％阿昔洛韋眼用凝膠或基質(zhì)約0.1g。
給藥方法及觀察將阿昔洛韋眼用凝膠涂敷于家兔右眼結(jié)膜囊內(nèi)，左眼涂敷基質(zhì)作為賦形劑對照。給藥后使眼睛閉合約10秒。記錄給藥后6、24、48h至10天眼的局部反應(yīng)情況。
眼刺激反應(yīng)評分參照“新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編”眼刺激試驗項下進行。(下同)3、結(jié)果見表4表4 單次給藥眼刺激評分分值角膜 虹膜 結(jié)膜充血結(jié)膜水腫結(jié)膜分泌物總積分動物號左 右左 右 左 右 左 右 左 右 左 右1000011 00 0011♂2000022 00 00223000001 00 11121000000 00 0000♀2000001 03 00043000003 00 1316n＝6 515
眼刺激性評價標準刺激程度積分(最后分值)無刺激性0-3輕度刺激性 4-8中度刺激性 9-12強度刺激性 13-16從表1結(jié)果計算，右眼最后分值，即單次給與0.1％阿昔洛韋眼用凝膠后對眼刺激性的最后分值為2.50分，按上評價標準判定為無刺激性。左眼，單次給與基質(zhì)后的最后分值為0.83分，為無刺激性。
(二)多次給藥眼刺激試驗1、試驗材料動物日本大耳家兔，♀3，♂3，體重2.3±0.2kg。飼養(yǎng)與來源同前。
受試物與對照物同前。
2、試驗方法劑量兔每只眼涂敷0.1％阿昔洛韋眼用凝膠或基質(zhì)約0.1g。
給藥方法與觀察取0.1％阿昔洛韋眼用凝膠涂敷于家兔右眼結(jié)膜囊內(nèi)，左眼涂敷基質(zhì)作為賦形劑對照，使兩眼閉合約10秒。連續(xù)給藥12日。記錄給藥后6、24、48h至21日眼局部反應(yīng)情況。
3、結(jié)果見表5。
表5、多次給藥眼刺激評分分值動物角膜 虹膜 結(jié)膜充血結(jié)膜水腫結(jié)膜分泌物總積分序號左 右左 右左 右 左 右 左 右左 右1 0 0 0 0 12 02 223 6♂ 2 0 0 0 0 00 00 000 03 0 0 0 0 33 02 003 51 0 0 0 0 00 01 020 3♀ 2 0 0 0 0 02 01 000 33 0 0 0 0 10 00 001 0n＝6 7 17右眼最后分值＝17/6＝2.83左眼最后分值＝7/6＝1.17由表2計算結(jié)果，多次給與0.1％阿昔洛韋眼用凝膠后，對家兔右眼刺激反應(yīng)的最后分值為2.83，按前述標準評判為無刺激性。多次給與基質(zhì)后，對家兔左眼的刺激反應(yīng)的最后分值為1.17分，即無刺激性。
結(jié)論單次和多次連續(xù)給與0.1％阿昔洛韋眼用凝膠，對家兔眼睛均無刺激性。
權(quán)利要求
1.阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其基本組成為0.01～1.0wt％阿昔洛韋、0.01～10wt％高分子水凝膠基質(zhì)、0～10wt％滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.001～0.1wt％防腐劑，余量為蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠制劑，其特征是含有0～10wt％的調(diào)pH值的堿溶液，其堿溶液濃度為0.1～10wt％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的眼用凝膠制劑，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是選擇甘露醇、氯化鈉中的一種或兩者的混合物；所述調(diào)pH值的堿溶液選擇氫氧化鈉水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸鈉溶液、堿性緩沖液中的一種或一種以上混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的眼用凝膠制劑，其特征是所述高分子水凝膠基質(zhì)為卡波姆、羥丙基纖維素、黃原膠中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的眼用凝膠制劑，其特征是防腐劑為苯扎溴銨溶液、苯扎氯銨溶液、三氯叔丁醇、尼泊金中的一種或一種以上混合溶液。
6.權(quán)利要求1所述阿昔洛韋眼用凝膠制劑的制備方法，其特征是取高分子水凝膠基質(zhì)，加入蒸餾水，攪拌，使其充分溶脹，制成空白凝膠；將阿昔洛韋、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到空白凝膠中，用堿性水溶液將pH調(diào)至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，100～120℃滅菌20～40分鐘，即得阿昔洛韋眼用凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿昔洛韋眼用凝膠制劑，其基本組成為0.01～1.0wt％阿昔洛韋、0.01～10wt％高分子水凝膠基質(zhì)、0～10wt％滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.001～0.1wt％防腐劑，余量為蒸餾水。其制法為，將高分子水凝膠基質(zhì)加入蒸餾水制成空白凝膠；將阿昔洛韋、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經(jīng)除菌過濾后，加到空白凝膠中，調(diào)pH至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，滅菌即得阿昔洛韋眼用凝膠制劑。本發(fā)明有著良好的生物相容性和粘滯性，可以增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限，而且能減輕藥物對眼球的磨擦和克服視力模糊的缺陷。由于不會象滴眼液那樣造成流失，因而可以減少用藥次數(shù)。
文檔編號A61K31/519GK1554345SQ20031011167
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者劉紅, 王登美, 陳歷勝, 黃漢明, 熊增慧, 余修祥, 劉 紅 申請人:湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司